FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS

Presentación del tema: "FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS"— Transcripción de la presentación:

1 FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS
Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón Farmacología Clínica Universidad de la Sabana.

2 TEMARIO MICOSIS SUPERFICIALES CANDIDIASIS DERMATOFITOSIS O TIÑAS
MICOSIS PROFUNDAS

3 Micosis superficiales: antimicóticos aplicación tópica
Hongos más resistentes la afectación del pelo y las uñas o las Situaciones de riesgo especial pueden exigir la administración prolongada de fármacos por vía sistémica e.g. candidiasis cutaneomucosa tratamiento por vía sistémica y tópica simultáneamente. Micosis profundas y sistémicas: Diferentes hongos, entre los que destacan: Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Mucor y Paracoccidioides Infección pulmonar, piel y mucosas Antifúngicos por vía sistémica.

4 HONGOS Los hongos, como células eucariotas que son, poseen núcleo, nucleolo, retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos lipídicos y otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y una pared celular. MEMBRANA Contienen fosfolípidos y esteroles como las células eucariotas superiores. Los esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde predomina el colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor zimosterol. Son esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo para el desarrollo de fármacos antifúngicos . PARED Su principal función es proteger al hongo del shock osmótico y darle rigidez. Está compuesta por polisacáridos como la quitina, quitosano, celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su composición bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifúngicos que interfieran con su síntesis.

5 Antimicóticos: Mecanismo de acción
Alteración de la función de membrana Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana Anfotericina B y polienos (ej. nistatina) Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14-metilesteroles Inhibición de la 14-esterol demetilasa Fluconazol, itraconazol, voriconazol Inhibición de la síntesis de lanosterol Inhibición de la esqualeno epoxidasa Terbinafina, naftilina Inhibición de la síntesis de la pared Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo Echinocandinas Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos Inhibición de la timidilato sintetasa Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)

6 Pirimidinas fluoradas
BLANCOS TERAPEUTICOS : NISTATINA triazoles Alilaminas Pirimidinas fluoradas Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, Estados Unidos.

7 MICOSIS SUPERFICIALES
Afecciones producidas por hongos que parasitan piel, mucosas, semimucosas, pelos y uñas. MICOSIS SUPERFICIALES

8 CANDIDIASIS-VULVOVAGINAL
Candida albicans 80% a 92% . Candida glabrata Candida albicans 80% a 92% . Candida glabrata Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey

9 CANDIDIASIS-OROFARINGEA Y ESOFÁGICA
Candida: habitante normal del tracto gastrointestinal en humanos, aisalada en cavidad oral en 65% sujetos sanos Candidiasis orofaringea infeccion oportunista en paciente VIH, primera manifestacion clinica de pacientes con VIH.

10 CANDIDIASIS-OROFARINGEA Y ESOFÁGICA
Candida: habitante normal del tracto gastrointestinal en humanos, aisalada en cavidad oral en 65% sujetos sanos Candidiasis orofaringea infeccion oportunista en paciente VIH, primera manifestacion clinica de pacientes con VIH. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey

11 DERMATOFITOSIS -TIÑAS
*Microsporum, Tricophitum, Epidermophitum

12 MICOSIS HONGO QUE LA PRODUCE TRATAMIENTO TÓPICO TRATAMIENTO DE ELECCION ORAL TIÑA CAPITIS Dermatofitos* ketoconazol Terbinafina 250 mg/day 4–8 wk TIÑA BARBAE Dermatofitos Ketoconazol 200 mg daily × 4 wk Itraconazole 100–200 mg/day × 4–6 wk TIÑA MANUM Imidazólicos Alilaminas Ketoconazol 200 mg daily × 4 wk TIÑA PEDIS Fluconazol 150 mg 1 × per wk 1–4 wk TIÑA CRURIS clotrimazol Itraconazole 200–400 mg/day × 1 wk TIÑA CORPORIS Ketoconazol-terbinafina Terbinafina 250 mg/day × 2 wk PITIRIASIS VERSICOLOR Malaseziz furfur Clotrimazol Ketoconazol-terbinafina Ketoconazol 400 mg × 1 Fluconazol 400 mg × 1 Itraconazol 200 mg daily × 3–7 days

13 ONICOMICOSIS Ciclopirox 8% : solución para uñas (terbinafina-bifonasol) Terbinafina 250 mg/day × 6 wk (manos) wk (pie) Itraconazol 200 mg twice daily × 1 wk per month; repeat for total of two pulses (mano), or three pulses (pie) Itraconazol 200 mg daily for 6 weeks (fmano), or for 12 weeks (pies) Fluconazole 50 mg daily or 300 mg once weekly for ≥6 months (manos), or for 12 months (pies) Terbinafina: considerada primera linea en manejo de onicomicosis, segunda eleccion itraconazol.

14 Pirimidinas fluoradas
BLANCOS TERAPEUTICOS : NISTATINA triazoles Alilaminas Pirimidinas fluoradas Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, Estados Unidos.

15 NISTATINA Es un antibiótico antimicótico de aplicación tópica exclusivamente, producido por Streptomyces noursei. Estructura poliénica- acción fungostática y fungicida. Se une al ergosterol de membrana y produce alteración de la permeabilidad. No se absorbe por vía oral, vaginal cutánea Durante la década del ´50 su uso endovenoso produjo toxicidad renal y su uso se restrin­gió al uso tópico RAMS: náuseas, vómitos y diarrea. Por vía tópica produce en ocasiones irritación.

16

17 AZOLES-MECANISMO DE ACCION
Anillo imidazólico libre unido mediante enlace C-N a otros anillos aromáticos. Actúan sobre las formas de citocromo P-450 características de los hongos.-inhiben enximas asociadas al citocromo. Inhibición de la 14-esterol demetilasa 14-desmetilación del lanosterol para convertirlo en ergosterol. Acumulación de esteroles 14a-metilados en el interior de la célula.

18 AZOLES-MECANISMO DE ACCION
Alteración de la permeabilidad de la membrana de las células fúngicas. Modificación del ambiente intracelular necesario para el desarrollo y la división celular Alteran los mecanismos enzimáticos intracelulares que intervienen en la síntesis y desoxificación del peróxido de hidrógeno acumulación de peróxido de hidrógeno. La acción fungicida requiere concentraciones muy elevadas.

19 SíNTESIS DEL ERGOSTEROL

20 AZOLES Imidazoles Clotrimazol Bifonasol Miconazol Ketoconazol Econazol
Butoconazol Oxiconazol Sulconazol Triazoles Fluconazol Itraconazol Voriconazol Terconazol

21 Las reacciones adversas consisten en eritema, escozor, formación de ampollas y desprendimiento de la piel, edema, prurito y urticaria. Por vía vaginal puede producir irritación local. Via oral varias veces al día, puede ocasionar molestias gastrointestinales y aumento temporal y reversible de transaminasas. Se administra en solución y crema. Tabletas de aplicación intravaginal. CLOTRIMAZOL

22 BIFONAZOL El bifonazol es de amplio espectro frente a las diversas especies de dermatofitos, incluidas las formas de levaduras (candidiasis) Micetos como Malassezia furfur. Se aplica localmente . Raras veces produce reacciones locales irritativas; puede haber hipersensibilidad a uno de los excipientes de la crema, el alcohol cetilesterílico. Se aplica en forma de crema, solución y polvo.

23 MICONAZOL Limitado uso tópico por reacciones adversas intravenosas.
Miconazol penetra el estrato córneo, donde persiste durante más de 4 días. absorción sistémica por vía cutánea o vaginal es mínima. Oral tiene una biodisponibilidad del 15 %, pero, dada su rápida eliminación, se prefiere administrarla por vía IV (segunda o tercera línea en coccidiomicosis-paracoccidiomicosis) Fija en el % a proteínas plasmáticas . Metaboliza con intensidad en el hígado.

24 MICONAZOL Es bastante tóxico por vía IV.
Produce con frecuencia: tromboflebitis, trombocitosis, prurito, náusea y anorexia; puede ocasionar taquicardia, taquipnea y arritmias si la inyección es rápida, alteraciones neurológicas (ansiedad, psicosis tóxicas agudas, confusión, alucinaciones e hiperestesias). Se han descrito algunas respuestas anafilácticas. Por vía tópica puede producir prurito, irritación y quemazón.

25 KETOCONAZOL Se absorbe por vía oral.
Absorción aumenta en ambiente ácido y disminuye cuando hay aclorhidria o está bloqueada la secreción gástrica mediante fármacos. En el plasma se une a proteínas el %. Atraviesa mal la BHE, pero se encuentra en la leche. Se metaboliza casi enteramente en el hígado por el sistema de oxidasas mixtas dependientes del citocromo P-450.

26 Suprime la síntesis gonadal de testosterona
REACCIONES ADVERSAS Náuseas: dosis dependiente vómito, anorexia, prurito, cefalea, mareos, hemorragia disfuncional uterina, dolor abdominal, alteraciones del ritmo intestinal, somnolencia, nerviosismo, fotofobia, parestesias y hemorragia gingival. En el 2-5 % de los pacientes puede elevar temporal y asintomáticamente las enzimas hepáticas; alguna vez (1 de pacientes) origina lesión hepática de carácteridiosincrásico. En varones y a dosis superiores a 600 mg/día puede ocasionar ginecomastia, infertilidad, oligospermia y reducción de la libido,. Suprime la síntesis gonadal de testosterona y la síntesis suprarrenal de andrógenos.

27 Se absorbe muy bien por vía oral incluso si hay alimentos, antiácidos o anti-H2.
Biodisponibilidad 85-90%. Alcanza concentraciones similares a las plasmáticas en LCR, saliva, esputo y vagina, hecho debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas (11 %). Se elimina por vía renal, recuperándose aproximadamente El 80 % del fármaco sin modificar en la orina. La semivida de eliminación es de 30 horas. Más prolongada en la insuficiencia renal, situación en la que se requiere modificar la dosis. Fármaco eliminado por hemodiálisis y dp. FLUCONAZOL

28 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
La incidencia de efectos adversos es escasa, más frecuentes náuseas, cefaleas, exantema cutáneo, dolor abdominal, vómitos y diarrea. Incidencia mucho más baja (1,5 %), aumento delas transaminasas. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Aumenta el efecto de los anticoagulantes orales . Aumentar las concentraciones de: Ciclosporina – fenitoína --hipoglucemiantes orales. La rifampicina disminuye la semivida de eliminación del fluconazol;. Las tiazidas aumentan la concentración plasmática de fluconazol,.

29 Fluconazol – Actividad antimicótica
Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus neoformans Las especies no albicans es más probable que tengan resistencia primaria Siempre resistente A veces resistente Fluconazole is principally active against Candida spp. and Cryptococcus spp. However, the spectrum of activity is very wide and includes: 1)Dermatophytes e.g Trichophyton species 2)Dimorphic fungi 3)Some yeasts e.g. C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis and Cryptococcus neoformans. A limitation of the azoles is the emergence of resistance in fungi , especially Candida species to fluconazole. Non-albicans isolates are often more resistant to fluconazole compared to C. albicans isolates. Candida krusei is intrinsically resistant to fluconazole. Also, isolates of Candida glabrata often generate considerably high fluconazole MICs, with as many as 15% of isolates being completely resistant. Acquired resistance to fluconazole among C. albicans strains has been reported particularly in HIV-infected patients. Most, but not all, C. albicans strains resistant to fluconazole are cross-resistant to other azoles. There are a few reports of fluconazole-resistant strains of C. neoformans recovered from AIDS patients with relapsed meningitis. Fluconazole has no meaningful activity against Aspergillus spp. or most other mould fungi. C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis C. tropicalis C. kefyr

30 ITRACONAZOL Cápsulas: Suspensión oral: Liposoluble
Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se administra inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la absorción con medicamentos que aumenta el pH gástrico. La absorción disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se puede administrar con gaseosas. En algunos casos se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas Suspensión oral: Absorción: 30% mayor que con cápsulas Se absorbe en forma adecuada independientemente de su relación con las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en ayunas.

31 Itraconazol Unión proteica: 99% Vida media: 15-42 hs
Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede tener concentración adecuada en meninges inflamadas). Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con espectro similar al p. activo. Se elimina lentamente de los tejidos. No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado por hemodiálisis ni diálisis peritoneal

32 VORICONAZOL Estructura similar al fluconazol.
Pobre solubilidad acuosa. Bd oral: 96%; unión proteica: 56%. Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19; CYP2C9 y CYP3A4 en menor medida. También es inhibidor enzimático. Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe también las enzimas CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19). El 80% se elimina como metabolitos en orina La dosis oral no requiere ser ajustada en insuficiencia renal o en hemodiálisis.

33 VORICONAZOL Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4
Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4 Interacción con inductores o inhibidores de estas enzimas Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el metabolismo del voriconazol. Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs. Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo administra con fenitoína La administración de voriconazol aumenta la concentración de: ciclosporina, tacrolimus, fenitoína, rifabutina, warfarina, sirolimus. La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%

34 VORICONAZOL Teratogénico en animales. FDA categoría D en el embarazo
Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el hepatograma) Prolongación del intervalo QTc. Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los pacientes). Rara vez: alucinaciones visuales o confusión Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV: nauseas, rash, febrícula Rash 5,8% de los pacientes.

35 Azólicos - Interacciones
Debido al metabolismo hepático de este grupo de fármacos se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas. Fármacos con potencial interacción: astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina, pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona, teofilina

36

37 RESISTENCIA A LOS AZOLES
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey

38 ALILAMINAS-TERBINAFINA
Actúan en la vía de síntesis del ergosterol. Inhibiendo la epoxidación del escualeno. La sensibilidad de la escualeno-epoxidasa de hongos a la terbinafina es muy superior a la del mamífero. Acción anterior a la de los imidazoles dentro de la misma cadena de síntesis del ergosterol. A diferencia de éstos, tiene escasa afinidad por el citocromo P-450, por lo que no interfiere en la síntesis de hormonas esteroideas.

39 Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los tejidos alcanzando grandes volúmenes de distribución en los compartimientos central y periférico; por su gran lipofilia se acumula en la grasa y se fija al estrato córneo de la piel, pelo y uñas. En administración tópica se absorbe menos del 5 %. No se recomienda en IR o IH ( Cl 50% comparado con sujetos normales) Metabolismo extenso; 70% de la dosis se elimina en orina.

40 SINTESIS DEL ERGOSTEROL

41 MICOSIS SUPERFICIALES

42 MICOSIS PROFUNDAS O SISTEMICAS

43 HISTOPLASMOSIS Inhalacion del histoplasma capsulatum
Se aísla de la naturaleza en las zonas templadas y tropicales húmedas, cuyos suelos son ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono. Los histoplasmas se relacionan especialmente con el guano de las aves y de las cuevas habitadas por murciélagos. Los microorganismos  son capturados por los macrofagos pulmonares, en los que germinan dando  blastospora. Generalmente son destruidas en mayor o menor plazo, y la infección es abortiva o asintomática, pero en casos de inmunidad celular deficiente, se liberan del fagolisosoma pasando al citoplasma, donde se multiplican libremente, y se reparten por todo el organismo.

44 HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPETENTES
MANIFESTACION CLINICA TERAPEUTICA HISTOPLAMOSIS PULMONAR Asintomatica o moderada SINTOMAS MENOS DE 4 SEMANAS NO TRATAMIENTO SINTOMAS MAS DE 4 SEMANAS ITRACONAZOL: 200 MG VO DIA 6 A 12 SEMANAS ENFERMEDAD AUTO-LIMITADA ANFOTERICINA B 0.3 – 0.5 MG/KG/DIA 2 A 4 SEMANAS (DOSIS TOTAL DE 500 MG) O KETOCONAZOL 400 MG VO DIA POR 3 A 6 MESES. (NO SON UTILES EN ARTRITIS NI PERICARDITIS) GRABULOMAS MEDIASTINALES LESIONES RESULEVEN DE MANERA ESPONTANEA, CX. ANFOTERICINA B G/DUA POR 2 -3 SEMANAS O ITRACONAZOL 400 MG VO DIA POR 6 A 12 MESES. ENFERMEDAD PULMONAR DIFUSA SEVERA ANFOTERICINA B 0.7 MG/KG/DIA DOSIS TOTAL MENOR O IGUAL 35MG/KG +CORTICOIDE POR 2 SEMANAS SEGUIDO DE ITRACONAZOL 200 MG VO C 12 HORAS POR 6 A 12 HORAS. HISTOPLASMOSIS CRONICA MODERADA: ITRACONAZOL MG DIA POR 6 A 24 MESES – KETOCONAZOL MG/DIA ORAL POR 1 AÑO. FLUCONAZOL MENOS EFECTIVO. SEVERO: ANFOTERICINA B 0.7 MG/KG/DIA DOSIS 35 MG/KG.

45 HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPROMETIDOS
MANIFESTACION CLINICA TERAPEUTICA HISTOPLASMOSIS DISEMINADA ANFOTERICINA B MAYOR DE 35 MG/KG POR 3 MESES SEGUIDOS DE FLUCONAZOL O ITRACONAZOL 200 MG VO DIA POR 12 MESES AGUDA – SUBAGUDA ANFOTERICINA B MG/KG/DIADOSIS TOTAL 35 MG/KG 2 A 4 MESES SEGUIDO ITRACONAZOL 200 MG VO DIA 6 A 18 MESES. HISTOPLASMOSIS PROGRESIVA ANFOTERICINA B MG/KG 200 MGTRES VECES DIA POR 12 SEMANAS SIDA ANFOTERICINA B MG/KG. ITRACONAZOL MG ORAL DIA

46 BLASTOMICOSIS Blastomices dermatitides Infeccion primaria PULMON
Menos proporción –CUTANEA USA-CANADA

47 COCCIDIOIDIOMICOSIS Hongos dimórficos del género Coccidioides.
Lesiones granulomatosas en pulmón con posterior diseminación a tejido óseo, piel o sistema nervioso central, aunque se tienen reportes de identificación en prácticamente cualquier órgano del cuerpo humano. CENTROAMERIXCA-USA-SURAMERICA. TERAPIA: Anfotericina B: mg/kg/dia Ketoconazol- Fluconazo lIV mg/dia

48 OPORTUNISTA -- PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS
CRYPTOCOCOSIS La Criptococosis es una micosis sistémica, generalmente, oportunista. Es producida por Cryptococcus neoformans, la mayoría de la veces, aunque también puede ser producida por Cryptococcus gattii. OPORTUNISTA -- PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS NEOPLASIAS TRASPLANTADOS USO CORTICOIDES HIV

49 INMUNOCOMPETENTE INMUNOCOMPROMETIDOS PACIENTE VIH ENF. PULMONAR AISLADA: FLUCONAZOL MG DIA POR 3 A 6 MESES. ANFOTERICINA B MG/KG/DIA NO EN SNC: ANFOTERICINA B 0.7 – 1 MG/KG/DIA +FLUCITOSINA 100/MG/KG/DIA ORAL MAYOR A 2 SEMANAS CONTINUAR FLUCONAZOL 400 MG VO DIA POR 8 SEMANAS MANTENIMIENTO: FLUCONAZOL MG ORAL DIA TODA LA VIDA ITRACONAZOL 200 MG ORAL DOS VECES DIA SNC: ANFOTERICINA B 0.7 – 1 MG/KG/DIA +FLUCITOSINA 100/MG/KG/DIA ORAL MAYOR A 2 SEMANAS CONTINUAR FLUCONAZOL 400 MG VO DIA POR 8 SEMANAS FLUCONAZOL ORAL MG VO DIA POR SEMANAS ITRACONAZOL MG VO DIA POR SEMANAS SNC: ANFOTERICINA B MG/KG/DIA POR 2 SEMANAS SEGUIDO DE FLUCONAZOL MG DIA 8 A 10 SEMANAS, SEGUIDO DE 200 MG VO FLUCONAZOL POR 6 A 12 MESES (ITRACONAZOL MG VO DIA) RESISTENTE ANFOTERICINA INTRATECAL

50 Medicamento de elección: Aspergilosis invasiva
VORICONAZOL: ANFOTERICINA CASPOFUNGINA ASPERGILOSIS Aspergillus Los Aspergillus son hongos saprofitos y ubicuos, de distribución universal. Infecciones por Aspergillus son muy infrecuentes excepto en personas sujetas a inmunosupresión. La transmisión ocurre por inhalación de las esporas, aunque se han descrito casos de infección por autoinoculación. Patogénicamente, invaden los vasos sanguíneos, produciendo trombosis y consecuente isquemia, necrosis, edema y hemorragias.

51 CANDIDIASIS HEMATOGENA
ANFOTERICINA – VORICONAZOL – FLUCONAZOL

52

53 Epidemiología de Candidemia
Candidaemia is one of the most common presentations of invasive candidiasis, and also the one that gets the bulk of the attention in the literature. It is important to put candidaemia firmly in context. Candida is the 4th most common cause of nosocomial bloodstream infection in the US, and the third most common ICU nosocomial bloodstream infection in many studies. It represents around 10% of all nosocomial bloodstream infections and is a very dangerous entity. Crude mortality rates exceed those of staphylococcal bacteraemia at up to 50% in the ICU. The mortality attributable directly to the candida is currently thought to be between 15 and 25, and does seem to have declined in the last 10 years or so. Some studies, particularly those from the US where there is more widespread use of azole prophylaxis, have demonstrated a rise in infections with non-albicans species. This has probably not seen its full expression in our ICUs as yet. 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 cases From a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39:

54 Candida spp. Sensibilidad In-vitro
Especies Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Anfo B Equinocandinas C. albicans S C. tropicalis C. parapsilosis S (a I?) C. dubliniensis S a S-DD C. glabrata S-DD a R S a I C. krusei R C. lusitaniae S a R This issue of in vitro sensitivity is brought out in a little more detail here. You can see that the potential for issues with C. glabrata and C. krusei is a class effect for the azoles and underlines the importance of local knowledge of organism sensitivity. Testing for fungal sensitivity will become even more important as new agents come on board. Candida resistance to echinocandins is not yet a major problem. S = Sensible I = Intermedia R = Resistente S-DD = Sensible Dosis-Dependiente

55 Pirimidinas fluoradas
BLANCOS TERAPEUTICOS : NISTATINA triazoles Alilaminas Pirimidinas fluoradas Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, Estados Unidos.

56 ANFOTERICINA B ANFIPATICA
La anfotericina B es producida por el Streptomyces nodosus. ANFIPATICA

57 ANFOTERICINA B Formulaciones:
Es insoluble en agua, pero fue formulada para infusión EV combinándola con deoxicolato: 50 mg de anfotericina + 41 mg de deoxicolato. Debe ser reconstituida en DA5% (es incompatible con SSN). La AnB deoxicolato forma un coloide en agua con partículas con diámetro menor a 0,4 m. La naturaleza anfipática de la AnB permitió la formulaciones lipídicas: AnB complejo lipídico AnB dispersión coloidal AnB liposomal

58 ANFOTERICINA B Formulaciones:
AnB deoxicolato AnB complejo lipídico AnB dispersión coloidal AnB liposomal Composición fosfolipídica (relación molar) DMPC/DMPG (7:3) Colesteril sulfato HPC/Col/DSPG (2:1:0,8) Contenido de AnB (mol %) 33% 50% 10% Partícula Micela Tiras u hojas Discos lipídicos Liposomas, pequeñas vesículas unilamelares Tamaño (nm) <25 80-90 AnB: anfotericina B; DMPC: dimiristoilfosfatidilcolina; DMPG: dimiristoilfosfatidilglicerol; HPC: fosfatidilcolina hidrogenada; Col: colesterol; DSPG: distearoilfosfatidil glicerol

59 ANFOTERICINA B

60 ANFOTERICINA B Formulaciones lipídicas:
AnB complejo lipídico AnB dispersión coloidal AnB liposomal lipid vesicles. Its trade namDespite the broad spectrum activity of amphotericin B, the clinical utility of this polyene drug is limited by poor patient tolerance and serious toxic effects, such as nephrotoxocity. Consequently, over the past 15 or so years, efforts to improve the therapeutic index of amphotericin B have been ongoing and have focused primarily on the development of delivery systems which limit exposure of the polyene drug to host cells while achieving therapeutic levels of the drug at the site of the fungal infection. To date, three products have emerged from the various delivery systems under investigation. Lipid formulations of amphotericin B were developed to improve the amphipathic nature of amphotericin B and facilitate drug insertion within the fungal cytoplasmic membrane while reducing uptake in human cells, thereby limiting toxicity. ABLC is composed of amphotericin B complexed with dymyristoyl phosphatidylcholine and dimyristoyl phosphatidylglycerol. The configuration of this complex is ribbon-like. Its trade name is AbelcetT. ABCD is composed of amphotericin B complexed with cholesteryl sulfate. It is a disk-like structure. Its trade name is Amphotec™. Amphocil is an IV form. L-AMB is composed of amphotericin B complexed with hydrogenated soy phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylglycerol, and cholesterol. Unlike the other lipid formulations of amphotericin B, it is a true liposome composed of unilamellare is Ambisome™.

61 ANFOTERICINA B Se fija ávidamente a los esteroles de la membrana de las células eucariotas ; sin embargo, es mayor su afinidad por el ergosterol de los hongos que por el colesterol de las células de los mamíferos, lo que explica su relativa especificidad. Esta fijación se altera la permeabilidad de la membrana con salida de sodio, potasio e iones hidrógeno, y la consiguiente acción letal sobre la célula fúngica. Atravesar la rígida pared celular del hongo que está compuesta fundamentalmente por quitina y 1,3-b-glucanos.

62 ANFOTERICINA B Induce la estimulación de macrófagos oxidación dependiente. Esta inmunomodulación es aumentada por metabolitos oxidativos como el peróxido de hidrógeno y puede deberse a la autooxidación del fármaco junto con la formación de radicales libres, o puede ser atribuible a un aumento de la permeabilidad de membrana, especialmente a cationes monovalentes.

63 ANFOTERICINA B Farmacocinética
Administración EV. Absorción por vía oral es baja. Cmax: g/mL (dosis mg/kg). -La mayoría de los hongos susceptibles son destruidos con concentraciones menores a 1 g/mL-. Unión proteica: 90% Concentración en LCR: baja Metabolismo: hepático. El metabolismo y la excreción no son del todo comprendidos. t½: 24 hs. Aumenta en la insuficiencia renal. Se pueden detectar niveles de AnB 3-7 semanas luego de la última dosis.

64 ANFOTERICINA B Indicaciones. Vías de administración
Principal: Endovenosa Menos frecuentes (en situaciones particulares): oral, intraocular, LCR, aerosolizada, intravesical Dosis: dosis de prueba: 1 mg Dosis: se aumenta gradualmente desde 0.1 hasta 1.5 mg/kg o 3-5 mg/kg. Infusión Continua en DAD y CVC

65 ANFOTERICINA B Reacciones adversas infusionales
Reacción adversa Forma de prevenirla Reacción aguda anafilactoide (hipotensión, disnea, hipoxemia, taquicardia) Dosis de prueba de 1 mg Suspender el tratamiento Fiebre, escalofríos, temblor, nauseas, vómitos, disena, hipoxemia, broncoespasmo Premedicar con: difenhidramina, acetaminofen, meperidina, hidrocortisona (solos o en combinación) Tratamiento: meperidina Flebitis Cuidado local, rotar los sitios de infusión, heparina 500U en la solución, colocar vía central Hipotensión, hipertensión, dolor precordial, cefalea, dolor articular

66 ANFOTERICINA B Efectos adversos renales y constitucionales
Forma de prevenirlo Renales Insuficiencia renal SSN antes y después de la infusión Intervalo menos frecuentes Alteración de los niveles plasmáticos de potasio y magnesio Reponer electrolitos Acidosis tubular renal Reacciones adversas constitucionales Nauseas, vómitos, anorexia Malestar, depresión Tratamiento sintomático Anemia

67 ANFOTERICINA B Anfotericina B deoxicolato. Indicaciones y dosis
Indicación Dosis Tratamiento empírico en neutropénicos febriles mg/kg Candidiasis moderada (ej. esofagitis, candidiasis hepatoesplénica) mg/kg Candidiasis severa (candidemia, endoftalmitis, osteomielitis) 0.5-1 mg/kg Aspergilosis mg/kg Criptococosis 0.3-1 mg/kg con o sin flucitosina Micosis endémicas 0.2-1 mg/kg La duración del tratamiento está relacionada con la dosis acumulada de AnB

68 Caspofungina Derivado sintético de pneumocandin BO, producto de la fermentación del hongo Zalerion arboricola Mecanismo de acción Inhibición de b1-3 glucan en la pared celular del hongo Metabolizado en hígado con vida media de 9 a 10 horas

69 Caspofungina Uso sólo parenteral 70 mg dosis de impregnación
50 mg diarios Activa contra Candida spp. y Aspergillus spp. Pneumocystis jiroveci Bien tolerado en general Hepatotoxicidad a dosis altas

70 FLUCITOSINA Es un derivado fluorado de la citosina
En las células fúngicas, se convierte en fluorouracilo por acción de la enzima citosín-desaminasa. Se incorporada en el ADN fúngico e impide la síntesis durante el proceso de replicación celular. La 5-FC queda, incorporada en el ADN del hongo, pero debido a la falta del termilal 3 ', no pueden agregarse otros otros nucleósidos, y la síntesis de ácidos nucleicos queda bloqueada. Asociación (anfotericina B) resulta indispensable para tratar las criptococosis y candidiasis con el fin de evitar la aparición de resistencias, hecho relativamente frecuente, y para reducir la dosis de anfotericina B.

71 Por vía oral se absorbe el 80 %.
FARMACOCINETICA: Por vía oral se absorbe el 80 %. Se une escasamente a proteínas y se distribuye por todo el organismo, atravesando en abundancia la BHE; la concentración en el LCR llega a ser hasta del 80 % de la plasmática. Se elimina sin metabolizar por la orina el 60-80 %, con un aclaramiento que corresponde al 75 % del de creatinina, de ahí que su administración deba modificarse cuando la función renal esté disminuida, lo cual tiene importancia porque con frecuencia se administra junto con anfotericina B, que es nefrotóxica.

72 RAMS: Molestias gastrointestinales, destacando la diarrea que en ocasiones aparece de forma diferida. La reacción adversa más grave consiste en leucopenia y trombocitopenia, de carácter reversible.

73 RECORDAR! AZOLES Utiles en infecciones sistémicas por Cándida y Criptococo Monitoreo de función hepática Precaución con interacciones ANFOTERICINA B: De elección en la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas graves Monitorear función renal y medio interno Las formulaciones lipídicas presentan mejor tolerancia y menor nefrotoxicidad CASPOFUNGINA Útil en infecciones resistentes a ttos convencionales Escasos efectos adversos (Poco tiempo de evaluación) Podría ser mas eficaz que Anfo para infecciones graves por Candida

74 GRACIAS…