DOPAMINA.

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1 DOPAMINA

2 La dopamina forma parte del grupo de las catecolaminas, compuestos formados por un núcleo catecol (un anillo de benceno con dos hidroxilos) y una cadena de etil amina o alguno de sus derivados. Es el neurotransmisor catecolaminérgico más importante del Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamíferos y participa en una gran variedad de funciones que incluyen la actividad locomotora, la afectividad, la regulación neuroendócrina y la ingestión de agua y alimentos. En el Sistema Nervioso Periférico, la dopamina es un modulador de la función cardíaca y renal, del tono vascular y de la motilidad gastrointestinal.

3 La dopamina se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina y existen mecanismos que regulan de manera muy precisa su síntesis y liberación. Las técnicas de clonación molecular han permitido la identificación de 5 tipos de receptores dopaminérgicos, todos ellos acoplados a proteínas G y divididos en dos familias farmacológicas denominadas D1 y D2.

4 FAMILIA D1 Los receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5) están acoplados a proteínas Gs y estimulan la formación de AMPc como principal mecanismo de transducción de señales. FAMILIA D2 Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2, D3 y D4) inhiben la formación de AMPc, activan canales de K⁺ y reducen la entrada de iones de Ca²⁺ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados también por proteínas G (Gai y Gao).

5 HISTORIA La evolución de la investigación sobre la transmisión dopaminérgica puede remontarse a la década de los 50’s, cuando la dopamina fue reconocida como un neurotransmisor, siendo detectada por vez primera en el SNC en 1958. En la década de los 60’s se generaron las primeras evidencias del vínculo existente entre alteraciones en la transmisión dopaminérgica y la enfermedad de Parkinson y algunos desórdenes psiquiátricos, en particular la esquizofrenia.

6 En los años 70’s se estudió la distribución de los receptores para dopamina y se planteó la existencia de dos tipos de receptores dopaminérgicos, denominados D1 y D2 aunque no fue hasta 1988 cuando se clonó el primer receptor dopaminérgico, el subtipo D2. Los últimos años se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias experimentales para el estudio in situ e in vivo de los sistemas dopaminérgicos, así como de las características farmacológicas y moleculares de los diferentes receptores para el neurotransmisor.

7 SISTEMAS DOPAMINÉRGICOS.
EN LA RATA… Existe un número importante de células dopaminérgicas, de 15,000 a 20,000 para cada una de las mitades del mesencéfalo, región donde se encuentran los grupos más importantes de ellas.

8 Los sistemas dopaminérgicos han sido estudiados principalmente mediante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos neuronales han sido denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificación de Fuxe elaborada en 1965, basada en estudios de histofluorescencia .

9 CLASIFICACIÓN DE LOS SISTEMAS DOPAMINÉRGICOS
SISTEMAS ULTRACORTOS SISTEMAS DE LONGITUD INTERMEDIA SISTEMAS LARGOS

10 SISTEMA ULTRACORTO (A16 y A17)
CÉLULAS DOPAMINÉRGICAS DEL BULBO OLFATORIO (A16) FORMADO POR NEURONAS INTERFLEXIFORMES (SIMILARES A LAS AMÁCRINAS) PRESENTES ENTRE LAS CAPAS PLEXIFORMES INTERNA Y EXTERNA DE LA RETINA (GRUPO A17).

11 sistema de longitud intermedia (A 12, 13, 14, 15)
EL SISTEMA TUBEROHIPOFISIARIO, con origen en las células dopaminérgicas localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado y periventricular (grupo A12), cuyos axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia media FORMADO POR NEURONAS LOCALIZADAS EN EL HIPOTÁLAMO DORSAL Y POSTERIOR (A13 Y A14) que envían proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos septolaterales GRUPO PERIVENTRICULAR MEDULAR Incluye a las neuronas dopaminérgicas localizadas en la periferia de los núcleos del tracto solitario y motor dorsal del nervio vago, así como a las células dispersas en la prolongación tegmental de la materia gris periacueductal (A15).

12 ENVÍAN PROYECCIONES A TRES REGIONES PRINCIPALES:
sistemas largos (A 8, 9, y 10) ENVÍAN PROYECCIONES A TRES REGIONES PRINCIPALES: Neuronas de la región retrorubral (A8) 1. EL NEOESTRIADO (núcleos caudado y putamen), FORMADO POR Neuronas de la sustancia negra compacta (A9) 2. LA CORTEZA LÍMBICA (entorrinal, prefrontal medial y cíngulo) 3. OTRAS ESTRUCTURAS LÍMBICAS (el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, la amígdala y la corteza piriforme). Neuronas del área tegmental ventral (A10)

13 RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS
RECEPTORES: moléculas o arreglos moleculares que pueden reconocer selectivamente a un ligando (agonista o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento celular LOS RECEPTORES PARA DOPAMINA : pertenece a la superfamilia de receptores (con más de 100 miembros) acoplados a proteínas G. En esta familia de receptores, el reconocimiento del neurotransmisor y la molécula efectora (típicamente una enzima que produce un segundo mensajero difusible) son entidades diferentes, acopladas entre sí por una proteína con capacidad para unir nucleótidos de guanina (proteína G).

14 implicancias DESCUBIERTA HACE APENAS MEDIO SIGLO POR LOS QUÍMICOS SUECOS ARVID CARLSSON Y NILS-ÅKE HILLARP, LA DOPAMINA NO SÓLO HA RESULTADO SER EL NEUROTRANSMISOR RESPONSABLE DE LAS SENSACIONES PLACENTERAS. TAMBIÉN ESTÁ INVOLUCRADA EN LA COORDINACIÓN DE LOS MOVIMIENTOS MUSCULARES, EN LA TOMA DE DECISIONES Y EN LA REGULACIÓN DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA. SIN ELLA NO SENTIRÍAMOS CURIOSIDAD NI MOTIVACIÓN.  ARVID CARLSSON NILS-ÅKE HILLARP

15 PERSONALIDAD ¿Te consideras tímido? ¿Extrovertido? ¿Inseguro? ¿Valiente? De acuerdo con un estudio realizado por investigadores de la Clínica Universitaria Charité de Berlín y publicado en Nature Neuroscience en 2008, la cantidad de dopamina que contiene la amígdala cerebral de una persona podría definir si es tranquila y confiada en sí misma (baja concentración) o si es miedosa y con tendencia a sufrir estrés (alta concentración).

16 MEMORIA La dopamina también controla la duración de la memoria, es decir, si una información se conserva durante sólo 10 o 12 horas en el cerebro y desaparece, o si perdura por más tiempo. “Si creemos que lo que aprendemos es importante, la dopamina activa al hipocampo para que se archive”, explica Jorge Medina, investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y coautor del descubrimiento. “Si por el contrario lo que aprendemos no nos satisface, el recuerdo se diluye”.

17 CUESTIÓN DE STATUS Usando técnicas de neuroimagen, los científicos han demostrado que cuanto más alto es el estatus social de una persona mayor es el número de receptores D2 de dopamina que hay en su cerebro y, por lo tanto, más motivada y satisfecha se siente.

18 PASIÓN POR EL RIESGO  Que en la adolescencia se corren más riesgos que en otras etapas de la vida es un hecho. Lo que no sabíamos hasta hace poco era que este comportamiento se puede atribuir a un aumento de la cantidad de dopamina en ciertas zonas del cerebro de los adolescentes que les hace equivocarse en sus expectativas y predecir resultados excesivamente “positivos” de sus acciones. 

19 CREATIVIDAD Según un artículo publicado recientemente en PLoS ONE, las personas muy creativas tienen menos densidad de receptores D2 de dopamina en el tálamo, una zona del cerebro encargada de filtrar los estímulos que llegan a la corteza cerebral. Esto impide que se filtren algunas señales y aumenta el flujo de información hacia el cerebro, lo que permitiría establecer conexiones entre conceptos que a otros se les escapan. 

20 SOBREPESO No a todos nos produce el mismo placer saborear un pastel de chocolate. Las personas obesas tienen menos receptores de dopamina en su cerebro y, por lo tanto, necesitan comer más cantidad para compensar ese déficit y sentir la misma satisfacción que el común de los mortales, según se desprende de un estudio publicado hace poco en la revista Science. 

21 Enfermedad de Parkinson Dopaminérgicos y adicción
relevancia clínica Existen diversas funciones cerebrales en las que la dopamina tiene una importante función reguladora. Enfermedad de Parkinson Esta función se ve ejemplificada de manera significativa por algunos procesos patológicos relacionados con alteraciones en la transmisión dopaminérgica. Esquizofrenia Dopaminérgicos y adicción

22 1960 EHRINGER Y HORNYKIEWICZ
ENFERMEDAD DE PARKINSON. Demostraron una disminución importante en el contenido de dopamina en pacientes portadores de la enfermedad de Parkinson 1960 EHRINGER Y HORNYKIEWICZ Estrecha relación entre la pérdida del neurotransmisor y los trastornos de la postura y el movimiento característicos de esta enfermedad.

23 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL MAL DE PARKINSON
DISMINUCIÓN PROGRESIVA DE LA EFICACIA DEL FÁRMACO (“WEARING-OFF”) USO DE UN PRECURSOR DE LA DOPAMINA (L-DOPA) O DE AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS. SEGUIDA POR UNA FASE EN LA QUE SE OBSERVAN PERIODOS ALTERNANTES DE RESPUESTA ADECUADA Y DE FALTA DE RESPUESTA A LA L-DOPA (PERIODOS “ON-OFF”). tratamiento crónico con L-DOPA ENTRE LOS EFECTOS ADVERSOS MÁS IMPORTANTES SE ENCUENTRA LA DISCINESIA TARDÍA, QUE SE OBSERVA EN EL 60-80% DE LOS PACIENTES BAJO TRATAMIENTO CRÓNICO CON L-DOPA, Y QUE CARACTERIZA POR MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS E INCONTROLABLES DE LOS MÚSCULOS DE LA CARA Y DE LOS MIEMBROS SUPERIORES E INFERIORES PÉRDIDA DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO ASÍ COMO A LA APARICIÓN DE EFECTOS ADVERSOS SEVEROS DESPUÉS DE UN PERIODO DE 3 A 10 AÑOS. Se requiere la activación conjunta de receptores D1 y D2 para el adecuado efecto farmacológico en la enfermedad de Parkinson.

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25 esquizofrenia LOS PROCESOS BIOLÓGICOS RESPONSABLES DE QUE SE PRODUZCA ESTA ENFERMEDAD SON DESCONOCIDOS. No obstante HAY DIVERSAS HIPÓTESIS QUE GUARDAN UNA ESTRECHA RELACIÓN CON LA HIPERACTIVIDAD DE LAS NEURONAS QUE UTILIZAN EL NEUROTRANSMISOR DOPAMINA. Y ESTAS NEURONAS SE HALLAN EN VARIAS VÍAS ENTRE LAS QUE SE ENCUENTRA LA DENOMINADA MESOLÍMBICA.

26 PROCESO Los neurotransmisores son liberados de los vasos de almacenamiento en el extremo del axón, atraviesan la hendidura y son recogidos por los receptores en la dendrita del siguiente axón. De esta manera se transmiten los mensajes químicos de una neurona a otra a lo largo del cerebro.

27 AUMENTO DE LOS MENSAJES QUÍMICOS
Por mediación de los agentes agonistas (ayudan a la transferencia de mensajes químicos y pueden generar demasiada actividad del neurotransmisor ya que incrementan la producción o liberación del mismo y afectan a más receptores en las dendritas) PROCESO Hay un incremento en el comportamiento esquizofrénico Se ve influido por DISMINUCIÓN DE LOS MENSAJES QUÍMICOS Por mediación de los agentes antagonistas (hacen que disminuya o detienen la transmisión de los mensajes, evitan la liberación del neurotransmisor, bloqueando la absorción al nivel de la dendrita o generando fugas que reducen la cantidad del neurotransmisor que es liberado en ultima estancia). Suelen declinar los síntomas esquizofrénicos. LOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS (NEUROLÉPTICOS) SON ANTAGONISTAS DE DOPAMINA, BLOQUEAN LOS RECEPTORES D2 DE ESTA SUSTANCIA.

28 efectos agonistas

29 ESTOS FÁRMACOS PUEDEN GENERAR EFECTOS SECUNDARIOS NEGATIVOS SIMILARES A LOS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, POR LA INSUFICIENCIA DE DOPAMINA. EL FÁRMACO L-DOPA, AGONISTA DE DOPAMINA QUE SE EMPLEA PARA TRATAR A PERSONAS CON LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, PRODUCE SÍNTOMAS PARECIDOS A LOS DE LA ESQUIZOFRENIA.v LAS ANFETAMINAS QUE TAMBIÉN ACTIVAN LA DOPAMINA, PUEDEN EMPEORAR LOS SÍNTOMAS PSICÓTICOS EN ALGUNAS PERSONAS QUE PADECEN ESQUIZOFRENIA.

30 LOS INVESTIGADORES ESPECULARON QUE LA ESQUIZOFRENIA ERA ATRIBUIBLE EN ALGUNAS PERSONAS A UN EXCESO DE ACTIVIDAD DE DOPAMINA EN LOS RECEPTORES D2. PERO HAY PRUEBAS QUE CONTRADICEN LA TEORÍA DOPAMÍNICA: A un número significativo de personas con esquizofrenia no las ayuda el consumo de antagonistas de dopamina. Aun cuando los neurolépticos bloquean la recepción de la dopamina de forma muy rápida, los síntomas importantes solo disminuyen al cabo de varios días o semanas. Estos fármacos son solo parcialmente útiles para reducir los síntomas negativos Hay pruebas contradictorias sobre si la gente que padece el trastorno tiene más receptores D2 que otros individuos Los estudios de enlace genético no son concluyentes respecto a la conexión entre la esquizofrenia y la región del gen para los receptores.

31 Interactúan y ambas se ven afectadas por antagonistas mezclados
ENCONTRARON UNA SUSTANCIA LLAMADA: CLOZAPINA, ES EFICAZ PARA MUCHAS PERSONAS A LAS QUE NO AYUDARON LOS MEDICAMENTOS NEUROLÉPTICOS TRADICIONALES. ES UNO DE LOS ANTAGONISTAS DE DOPAMINA MÁS DÉBILES, MUCHO MENOS EFICAZ QUE OTROS FÁRMACOS PARA BLOQUEAR LOS SITIOS D2. En varios estudios recientes se propone que tal vez dos neurotransmisores, la SEROTONINA Y LA DOPAMINA y su relación mutua expliquen algunos de los síntomas de la esquizofrenia (síntomas positivos). Interactúan y ambas se ven afectadas por antagonistas mezclados

32 Receptores dopaminérgicos y adicción.
ADEMÁS DE LA FUNCIÓN MOTORA, LA DOPAMINA SE HA VINCULADO CON PROCESOS MOTIVACIONALES COMO EL DE REFORZAMIENTO Y DE RECOMPENSA. SE HA MOSTRADO QUE LA COCAÍNA, LA ANFETAMINA, LA MORFINA Y LA NICOTINA INCREMENTAN LA TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA EN ÁREAS CEREBRALES LÍMBICAS INVOLUCRADAS CON LA EMOTIVIDAD. LAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS, EN PARTICULAR LAS PROYECCIONES ASCENDENTES DEL ÁREA VENTRO-TEGMENTAL HACIA EL NÚCLEO ACCUMBENS, SON IMPORTANTES EN EL MECANISMO CEREBRAL DE AUTOESTIMULACIÓN.

33 COCAÍNA ANFETAMINA MORFINA
LOS EFECTOS SE DEBEN A UN AUMENTO DE LOS NIVELES DE DOPAMINA. ANFETAMINA BLOQUEA LA RECAPTURA DE LA DOPAMINA Y DE OTRAS AMINAS BIOGÉNICAS COMO LA NORADRENALINA Y LA SEOROTONINA LOS EFECTOS SE DEBEN A UN AUMENTO DE LOS NIVELES DE DOPAMINA. MORFINA TIENEN UN EFECTO SIMILAR EN LA RECAPTURA DE MONOAMINAS, E INCREMENTAN ADEMÁS LA SÍNTESIS Y LA LIBERACIÓN DE LA DOPAMINA. PUEDEN TAMBIÉN INHIBIR EL CATABOLISMO DE LA DOPAMINA POR BLOQUEO DE LA ENZIMA MONOAMINO OXIDASA ACTIVA UN SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO LOCALIZADO EN EL ÁREA VENTRO TEGMENTAL Y ESTIMULA ASÍ LA TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA

34 EPILEPSIA CON BASE EN DIVERSAS OBSERVACIONES CLÍNICAS SE HA POSTULADO QUE LA EPILEPSIA PODRÍA SER UN SÍNDROME DE HIPOACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA, CON DISMINUCIÓN DE LA TRANSMISIÓN MESOLÍMBICA EN PARTICULAR. Si bien los datos experimentales no han proporcionado sustento pleno para dicha teoría, se han documentado acciones anticonvulsivantes de los agonistas D2, mientras que los agonistas D1 disminuyen el umbral convulsivo, probablemente por efectos sobre las neuronas del cerebro medio .

35 CONCLUSIÓN LA DOPAMINA ES UN TRANSMISOR DE GRAN IMPORTANCIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. LOS EFECTOS FUNCIONALES DE LA DOPAMINA SE EJERCEN A TRAVÉS DE LA ACTIVACIÓN DE 5 SUBTIPOS DE RECEPTORES, TODOS ELLOS ACOPLADOS A PROTEÍNAS G Y AGRUPADOS EN DOS FAMILIAS FARMACOLÓGICAS, D1 (D1 Y D5) Y D2 (D2, D3, D4). ALTERACIONES DIVERSAS DEL SNC (ENFERMEDAD DE PARKINSON, ESQUIZOFRENIA Y ADICCIÓN A DROGAS, ENTRE OTRAS) SE HAN RELACIONADO CON TRANSTORNOS DE LA TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA. EN CONSECUENCIA, EL ESTUDIO DE LOS ASPECTOS AÚN NO ENTENDIDOS DE LA FUNCIÓN DE LA DOPAMINA, DE LOS DIFERENTES SUBTIPOS DE RECEPTORES Y DE LOS MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES, PERMITIRÁ NO SÓLO AVANZAR EN LA COMPRENSIÓN DE LA FUNCIÓN DE LOS SISTEMAS DOPAMINÉRGICOS, SINO TAMBIÉN DISEÑAR NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS QUE INCIDAN EN LA TERAPÉUTICA DE DICHOS PROCESOS PATOLÓGICOS.

36 WEBGRAFÍA “Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el Sistema Nervioso” CentralRev Biomed 2000; 11:39-60 Gómez Ayala, Adelia Emilia. “Enfermedad de Parkinson. Abordaje terapéutico y farmacológico”. Revista Offarm. Vol 26 Nº5. Mayo 2007