Inhibidores de SLGT-2 (Glucosúricos) en el tratamiento de la Diabetes;

Presentación del tema: "Inhibidores de SLGT-2 (Glucosúricos) en el tratamiento de la Diabetes;"— Transcripción de la presentación:

1 Inhibidores de SLGT-2 (Glucosúricos) en el tratamiento de la Diabetes;
13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus Marzo 7, 2014 Morelia , Michoacán Dra Rosario Arechavaleta Granell Endocrinologa-internista Consultante Clinica 48 IMSS Guadalajara

2 Fisiopatología de DM Tipo 2
Disminución de la masa de células β y de la secreción de insulina. Disminución de la captación de glucosa y aumento en liberación de AGL. Disminución del efecto incretina Hiperglucemia Aumento de la secreción de glucagón (células α) Cambios en la reabsorción de glucosa Aumento de la Gluconeogénesis Disminución de la captación de glucosa Disfunción de neurotransmisores Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58:

3 Sitio de Acción de Antidiabéticos Orales
Agonistas receptor de GLP1 SU/Glinidas i DPP4 Insulina Metformina TZD hígado Músculo Tej. Adiposo Glucosa Sanguínea intestino Riñón iAG Inhibidores de SGLT2 Bailey Cl. Trends in Pharmacological Sciences February 2011, Vol. 32, No. 2

4 El papel del riñón en el balance de la glucosa

5 Participación del Riñón en el Balance de la Glucosa
Producción Vía Gluconeogénesis 20% de glucosa en estado posabsortivo Captación De glucosa de la circulación para energía Reabsorción De glucosa a circulación a partir del Filtrado Glomerular, conservación de glucosa Gerich JE Diabetic Medicine :136-42

6 Manejo Renal de la Glucosa, en Sujetos Sanos
Glucosa entra a glomérulo y es filtrada Riñon con función normal:filtra 180 L/dia de plasma y gramos glucosa por dia, que se reabsorben en 100% Glucosa Túbulo proximal Segmento S1 SGLT2 ~90% reabsorción de glucosa In healthy individuals, the renal glomeruli filter approximately 180 g of glucose per day. Virtually all of the filtered glucose is reabsorbed in the proximal tubules through the sodium glucose cotransporters SGLT-2 and SGLT -1 SGLT2 inhibition — a novel strategy for diabetes treatment. Genetic mutations in the kidney-specific SGLT2 isoform that result in benign renal glycosuria, as well as preclinical and clinical studies with SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes, support the potential of this approach. These investigations indicate that elevating renal glucose excretion by suppressing SGLT2 can reduce plasma glucose levels, as well as decrease weight. Segmento S3 SGLT-1 ~10% reabsorción de glucosa Sin glucosuria

7 Reabsorción y excreción renal de glucosa
La cantidad de glucosa filtrada que es reabsorbida, se incrementa linealmente con el incremento en la concentración plasmática de glucosa Glucosa plasmática (mg/dl) Tasas de filtración de glucosa/ reabsorción / excreción (mg/min) Filtrada Excretada 100 200 300 400 500 600 Reabsorbida Transporte máximo (Tm) Tasa de filtración de glucosa es proporcional a la [glucosa plasmática] Silverman M et al. Handbook of Physiology. Windhager, EE (ed.) New York, NY; Oxford University Press, 1992:2017–38. Hasta alcanzar la capacidad de transporte máximo de reabsorción por los túbulos Tmax (375 mg/min) Sobre un cierto límite, la glucosa plasmática aparece en la orina Glucosuria aparece cuando la concentración de glucosa en plasma es  200 mg/dl Umbral renal Estos patrones del manejo de glucosa por el riñón reflejan las propiedades de los contrasportadores Sodio glucosa (SGLTs)en el túbulo proximal.

8 Reabsorción renal de la glucosa en individuos sanos1
Glucosa entra a glomérulo y es filtrada Riñon con función normal:filtra 180 L/dia de plasma y gramos glucosa /dia Glucosa Túbulo proximal Segmento S1 SGLT-2 ~90% Túbulos colectores SGLT-1 Segmento S3 ~10% No glucosuria 1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .

9 Cotransportadores de Sodio/Glucosa

10 Cotransportadores Sodio-Glucosa (SGLT)
Sitio La mayoría en intestino, algo en riñón y tejido CV Casi exclusivamente en el riñón Especidad por Azúcar Glucosa o galactosa Glucosa Afinidad por glucosa Alto Km = 0.4 mM Baja Km = 2 mM Capacidad para transporte de glucosa Transporte Gl/Na Bajo 1G/2Na 1G/1Na Papel Absorción de azúcar en la dieta. Reabsorción renal de glucosa en segmento S2 y S3 Reabsorción Renal de glucosa en Segmento S1 10

11 SGLT2 y GLUT2 Mecanismo de Transporte
Membrana basolateral Lumen del Túbulo Proximal ATPasa Sangre K+ K+ Na+ Na+ Na+ Na+ SGLT2 Glucosa Glucosa GLUT2 This slide shows the basic mechanism of SGLT2. On the luminal side of the early proximal tubule S1 segment, absorption of sodium across the cell membrane creates an energy gradient that in turn allows glucose to be absorbed. On the other side of the cell, sodium is reabsorbed through an ATPase-mediated sodium-potassium pump into the bloodstream in order to maintain intravascular volume. This exchange alters the concentration gradient within the cell so that glucose is reabsorbed into the bloodstream via the GLUT2 transporter. The GLUT2 transporter is present in red blood cells, the brain, and other tissues and thus is not a candidate for pharmacologic intervention. In contrast, SGLT2 is specific to the proximal tubule, so that pharmacologic inhibition will affect glucose reabsorption in the kidney but not in other tissues. Hediger MA, Rhoads DB. Molecular physiology of sodium-glucose cotransporters. Physiol Rev. 1994;74: 10% de la reabsorción de glucosa (modelos animales) ocurre en la parte distal del lóbulo proximal (S3) en donde las células epiteliales contienen SGLT1 y GLUT11 SGLT1 (un cotransportador de alta afinidad, y baja capacidad) se expresa en una membrana del borde de cepillo del enterocito, en donde acopla el transporte de los dos iones de sodio y una molécula de glucosa por la membrana del borde de cepillo. A este cotransporte se le conoce como transporte activo secundario debido a que las fuerzas de impulsión – gradientes de Na – se mantienen mediante la bomba activa primaria Na/K [sodio/potasio]2 GLUT1 facilita la difusión de glucosa (reabsorbida por SGLT1) desde las células epiteliales hacia el torrente sanguíneo Referencias: Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8. Glucosa Espacio intracelular lateral

12 Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano.
¿Cómo se encuentra el transporte máximo de glucosa en un paciente con DM? 90 180 200 270 200 90 180 270 mg/dL mg/dL Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano. Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un paciente con Diabetes. DeFronzo; Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 5–14, 2012

13 Incremento en la expresión de la proteína SGLT2 en incremento de la actividad del transportador de glucosa en la DMT2 ARNm SGLT2 PROTEÍNA GLUT2 CAPTURA de AMG * Control DMT2 Veces de incremento 1 2 3 4 5 Control DMT2 Niveles normalizados del transportador de glucosa 4 6 2 *p < 0.05–0.01 500 1000 1500 2000 * CPM * 5Jul: New slide based on AH german slide and Rahmoune. Type 2 diabetes is associated with increases in renal glucose transporter expression and activity. Human exfoliated proximal tubular epithelial cells (HEPTECs), which can be isolated from urine, continue to express a variety of proximal tubular markers, including SGLT2 through several subsequent subcultures. In this study, HEPTECs isolated from individuals with NGT and type 2 diabetes were cultured in a hyperglycemic environment. As shown in the left graph, the cells from the type 2 diabetes patients expressed significantly more SGLT2 and GLUT2 proteins than cells from NGT individuals. In addition, renal glucose uptake, measured using the glucose analogue methyl-α-D-[U14C]-glucopyranoside (AMG), was significantly greater in the type 2 diabetes HEPTECs than the NGT cells. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005;54: Control DMT2 Los datos que se presentan son promedios (EE) Producto de hiperglucemia crónica y posiblemente regulado por Factor hepático nuclear alfa 13 Adaptado de Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427– Bayle C. TheLabcet/diabetes/endocrinology. Vol 1 ocubre 2013. 13

14 Modo de acción de los inhibidores del SGLT-21
Los inhibidores de SGLT-2 reducen en 30-50% la reabsorción de la glucosa en el túbulo proximal causando la excreción urinaria de glucosa. Glucosa Inhibidor SGLT-2 SGLT-2 SGLT-1 Excreción urinaria de glucosa, pérdida de calorías g/dia kc al x dia 1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 .

15 No glucosuria Glucosuria de 60 g/dia
(180L/dia) ( 1000 mg/L)= 180 g/dia (180L/dia) ( 1000 mg/L)= 180 g/dia 0 g/dia 20 g/dia 15% ocupación 160 g/dia 50% ocupación 120 g/dia 100% ocupación No glucosuria Glucosuria de 60 g/dia

16 ¿ Por qué los inhibidores de SGLT2 producen EUG que es < del 50% de la carga filtrada de glucosa ? Porque son inhibidores específicos de SGLT2 En condiciones fisiológicas, SGLT1 opera con una capacidad de transporte submáxima. La inhibición completa de SGLT2 fuerza a SGLT1 a reabsorber glucosa en su capacidad máxima y por esto, sólo la fracción de filtrado de glucosa que escapa a SGLT1 se excreta en la orina. Probablemente los inhibidores que además de a SGLT2 inhiban parcialmente a SGLT1 producirán un glucosuria mayor

17 Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia
Riñón Acción independiente de insulina Disminución de glucosa plasmática Músculo Excreción renal de glucosa Mayor captura de glucosa Aumento de la sensibilidad a la insulina Hígado Páncreas Mejora la sensibilidad a la insulina.  Secrecíón de glucagon  Paradójico en la producción hepática de glucosa Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192. Merovci A. Journal of Clinical Investigation 124(2) febrero

18 ¿Qué se sabe de la inhibición de SGLT2?
Glucosuria Renal primaria1, 2 Mutación rara dentro del gen SGLT2 Glucosuria hasta de 140 g/dia, pero con normoglucemia Sin evidencia de disfunción renal Sobrevida normal Floricina (Inhibidor de SGLT2 no selectivo, no útil como droga) Glucosuria en animales normales e hiperglucémicos Corrige hiperglucemia Mejora la función de célula  Mejora sensibilidad a insulina 1 Santer R et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: Scholl-Bürgi S et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: Rossetti L et al. JCI 1987; 79:

19 Inhibición de SGLT2 y nefropatía diabética
Al inhibir el transporte de sodio en el tubulo proximal y aumentar el aporte de sodio al aparato yuxtaglomerular, la secreción de renina y angiotensina se inhiben  la presión glomerular y la hiperfiltración Abdul-Gahni M. Curr Diab Rep 12:230-38, 2012

20 ¿Qué tan eficaces son? ¿Cuándo podemos usarlos?
Inhibidores de SGLT2 ¿Qué tan eficaces son? ¿Cuándo podemos usarlos?

21 Inhibidores de SGLT2

22 Inhibidores de SGLT2 Dapagliflozina: Aprobado por FDA, UE y en México
Canagliflozina: Aprobado por FDA y en México Empagliflozina: aún no aprobado

23 Los Inhibidores de SGLT2
Sin dependencia de insulina Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 Siempre y cuando exista buena función renal Sin ganancia de peso Con muy bajo riesgo de hipoglucemia Pueden combinarse con las terapias ya existentes

24 Dapaglifozina: Reducción de HbA1c estudios 24 semanas
HbA1c basal (%) Dosis bajas Mono- Terapia (013) Dosis bajas Aregado a MET (014) Agregado A SU (04) Agregado a PIO (030) Agregado a Insulina (06) 7.92 8.06 8.11 8.38 8.53  HbA1c (%) con 95% IC Source: ad com core slide 25 Ad com transcript: Across these individual studies, there were consistent reductions in A1C with Dapa treatment. Mean baseline A1C ranged from 7.9% in the low dose monotherapy study on left ……..to 8.5% in the add on to insulin study on right. The 10 mg dose represented by yellow bars was studied in every trial with the exception of the low dose monotherapy study. Three results are worth noting here. First: Dapagliflozin therapy led to a consistent reduction in A1C across these six studies…irrespective of the duration of diabetes and background therapy. Second: There was a dose dependent reduction in A1C...the higher dose had a numerically better A1C reduction than the lower dose in each study. 5 of the studies evaluated the top two doses represented by the 5 mg shown in green and 10 mg shown in yellow in a parallel fashion. In each of these 5 studies, the numerical A1C reduction was better at the 10 mg dose than at the 5 mg dose. The Third point is about the magnitude of A1C reduction. With the 10 mg dose there was a statistically significant placebo corrected reduction of 0.5 to 0.7% across the studies. Overall,…. dapagliflozin had a consistent and dose dependent effect…with clinically relevant A1C reductions at the 10 mg dose in a wide range of T2D patients. * Statistically significant vs. placebo using Dunnett’s correction Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF) SCE Tables 6, 12 and 18 ST App Table 9.1 (013, 030, 032) App Table 9.1 add. 01 (014) Urinary glucose:creatinine ratio results were also dose dependent across all Phase 3 studies Placebo-corrected adjusted mean change at Week 24 for urinary glucose creatinine ranges 11.16 to 17.0 in the 2.5 mg groups; to 35.6 in the 5 mg groups; to 41.5 in the 10 mg groups

25 Placebo-subtracted LS mean change in A1C (%) (95% CI)
Canagliflozina :Cambio en A1C desde el Principio Estudios fase 2 controlados con Placebo *P<0.001 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF); CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone Placebo-subtracted LS mean change in A1C (%) (95% CI) CANA 100 mg CANA 300 mg Base Promedios A1C (%) 8.0 7.9 8.4 8.1 8.3 7.7 Monoterapia (DIA3005) N =584 Metformina (DIA3006) N = 1284 SU (DIA3008) N = 127 MET/SU (DIA3002) N = 469 MET/PIO (DIA3012) N = 342 Insulina (DIA3008) N = 1718 Terapia actual En sujetos mayores (DIA3010) N = 714 Combinaciones añadidos a drogas Todos estudios a 26 semanas excpeto 18 semanas Insulina DIA3008 , SU sub-estudios Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC April 2013 25

26 Diabetes , edad, función Renal e iSGLT2
La diabetes se asocia con deterioro en función renal. Especialmente en viejos. La iSGLT2 no interfiere con la filtración glomerular de glucosa pero requiere que sea la suficiente como para que llegue glucosa suficiente al TCP. Por tanto la inhibición de SGLT2 no produce, ni afecta la progresión de la patología diabética glomerular. Pero…. No es una buena terapia en pacientes con tasa de filtración glomerular muy disminuída Bailey C J. Trends in Pharmalogical Sciences 32(2)

27 Impacto en la función renal en la eficiencia de Dapagliflozina
Disminución en HBA1c (%) TFG ml/min) Abdul-Gahni M. Curr Diab Rep 12:230-38, 2012

28 Ajuste de Dosis: Alteración en función Renal
Alteración Leve No ajustes en TFG ≥60 mL/min/1.73 m2 Alteración moderada Limitar dosis a 100 mg/dia en pacientes con TFG de 45 a <60 mL/min/1.73 m2. No iniciar CANA o descontinuarla si la TFG es permanentemente <45 mL/min/1.73 m2 Insuficiencia renal severa Contraindicada si la TFG es <30 mL/min/1.73 m2, IRCT, o en pacientes en diálisis

29 Los Inhibidores de SGLT2
Sin dependencia de insulina Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 Reducción de peso Excreción de g de glucosa por la orina Pérdida de kcal por dia Típica reducción de peso de 1,5 a 3 kg. Con muy bajo riesgo de hipoglucemia Pueden combinarse con las terapias ya existentes

30 período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo
Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 104 semanas -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 Cambio en HbA1c* (%) 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 Semana del estudio DAPA + MET GLIP + MET DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) de dosis mantenimto. período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo Semana 104 HbA1c -0.14% (-0.25, -0.03) -0.32% (-0.42, -0.21) HbA1c basal 7.69% 7.74% *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; HbA1c, hemoglobina glucosilada; MET, metformina Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

31 Cambio en el peso Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las104 semanas
-5.0 -4.5 -4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Cambio en peso corporal total* (kg) 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 Semana del estudio Núm. pactes. por punto del tiempo DAPA + MET GLIP + MET 400 386 368 369 355 340 335 323 314 271 243 234 401 380 367 361 343 332 315 304 248 224 211 DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) de dosis mantenimto. período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo Peso en sem 104 1.36 kg (0.88, 1.84) -3.70 kg (-4.16, -3.24) Diferencia de –5.06 kg Cartel presentado por S. Del Prato en la 47a Reunión Anual de la EASD, Lisboa, Portugal, de sept. de 2011. La reducción del peso inicial con la dapagliflozina y el aumento de peso con la glipizida a las 52 semanas se mantenían estables a las 104 semanas (Figura 4). La diferencia de peso vs. glipizida a las 104 semanas fue −5.06 kg (IC 95%; −5.7, −4.4). Peso basal 88.4 kg 87.6 kg *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; MET, metformina Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

32 Canagliflozina % Cambio en el Peso Corporal a partir de la base ‡ Estudios controlados fase 3
*P<0.001; †P<0.05 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF). ‡Pre-specified secondary endpoint. CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone Placebo-subtracted LS mean % Change (95% CI) 86.8 Peso promedio Inicial (kg) 87.2 83.0 92.8 94.1 97.0 89.5 CANA 100 mg CANA 300 mg Monoterapia (DIA3005) N =584 Metformina (DIA3006) N = 1284 SU (DIA3008) N = 127 MET/SU (DIA3002) N = 469 MET/PIO (DIA3012) N = 342 Insulina (DIA3008) N = 1718 Terapia actual sujetos viejos (DIA3010) N = 714 Combinaciones añadidas a Invokana [prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC April 2013 32

33 Cambio del peso corporal en la semana 24
Monoterapia Agregado a MET Agregado a GLIM Agregado a PIO Agregado a insulina Estudio Valor basal (kg) n 88.77 75 94.13 69 87.74 136 86.28 133 80.94 145 80.56 151 86.40 139 94.21 188 94.63 192 2.5 1.64 2.0 1.5 1.0 0.02 0.5 0.0 -0.5 Cambio del peso corporal (kg) -1.0 -0.72 -1.5 -0.89 -2.0 -1.67* -2.5 -2.26* -3.0 -2.19 -3.5 -2.86* -4.0 -3.16 -4.5 Placebo Dapagliflozina 10 mg *Estadísticamente significativo vs. placebo tras un procedimiento secuencial de prueba con α=0.05. n es el número de pacientes con valores no faltantes basal y de LOCF en la semana 24.. Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado del ANCOVA utilizando el LOCF, y excluyen los datos posteriores al inicio del tratamiento de rescate. GLIM, glimepirida; MET, metformina; PIO, pioglitazona Parikh S, et al. EASD 2012; cartel 744

34 Los Inhibidores de SGLT2
Sin dependencia de insulina Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 Con muy bajo riesgo de hipoglucemia En monoterapia o en combinación con drogas que no ocasionan hipoglucemia Pero puede ocurrir si se combinan con SU o Insulina Pueden combinarse con las terapias ya existentes

35 Canagliflozina vs. Glimepirida + MET % de pacientes con Hipoglucemia documentada
Cefalu W Published online July 12,

36 La frecuencia de hipoglucemia depende del tratamiento de base utilizado
La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio Los estudios de dapagliflozina añadida a SU e insulina mostraron frecuencias más altas de hipoglucemia Frecuencia de episodios menores de hipoglucemia Todos los estudios Agregado a SU Dapagliflozina <4% 6.0% Placebo 2.1% La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio.1 Los estudios de adición a sulfonilureas y a insulinoterapia tuvieron mayor frecuencia de hipoglucemia1 En un estudio de adición a glimepirida, se reportaron episodios menores de hipoglucemia con mayor frecuencia con FORXIGA 10 mg que con glimepirida más placebo (6.0% vs. 2.1%) En un estudio de adición a insulina, los episodios menores se reportaron con mayor frecuencia con FORXIGA 10 mg que con placebo más insulina (40.3% vs. 34.0%) La frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (<4%) entre los grupos de tratamiento.1 Los eventos importantes de hipoglucemia fueron infrecuentes y similares entre los grupos tratados con FORXIGA 10 mg y con placebo.1 Referencia FORXIGA™. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. *En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

37 Los Inhibidores de SGLT2
Sin dependencia de insulina Pueden usarse en cualquier etapa de la historia natural de la diabetes tipo 2 Reducción de peso Excreción de g de glucosa por la orina Pérdida de kcal por dia Típica reducción de peso de 1,5 a 3 kg. Con muy bajo riesgo de hipoglucemia Pueden combinarse con todas las terapias ya existentes

38 Dapagliflozina + Insulina más ADOsCambio en la media de HbA1c respecto del valor basal (%)
PLA + INS (n = 193) DAPA 10 mg + INS (n = 194) 0.2 Cambio medio ajus. Valor basal a sem 24 (IC 95%) media (SD) -0.30 (-0.40, -0.20) (0.76) -0.96 (-1.00, -0.80)* (0.82) *P < vs. placebo -0.2 Δ HbA1c (%) -0.4 -0.6 -0.8 Tabla 19 de CSR Completaron tx a las 24 sem Placebo (n= 168) Dapa 2.5 mg (n= 179) Dapa 5 mg (n= 186) Dapa 10 mg (n= 178) -1 -1.2 -4 4 8 12 16 20 24 Semana Las barras de error son IC 95% del cambio medio ajustado respecto del valor basal. Se excluyen datos post aum. insulina. Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:

39 Los Inhibidores de SGLT2
Producen un aumento en la diuresis de 200 a 400 ml por dia Que dividido entre el número de veces que los pacientes orinan, no suele ser relevante. Pero puede tener un efecto en la reducción de la TA sistólica hasta de 5 mm y de 2 mm en la diastólica. En general, con bajo riesgo de hipotensión

40 Cambio en la Presión Arterial Sistólica desde el inicio‡ Estudios controlados fase 3
127.7 Promedio TA( sistolica mmHg) 128.2 136.2 130.5 127.2 137.8 Placebo-subtracted LS mean change in SBP (mmHg) (95% CI) CANA 100 mg CANA 300 mg 131.1 Monoterapia (DIA3005) N =584 Metformina (DIA3006) N = 1284 SU (DIA3008) N = 127 MET/SU (DIA3002) N = 469 MET/PIO (DIA3012) N = 342 Insulina (DIA3008) N = 1718 Terapia actual En sujeots viejos (DIA3010) N = 714 Combinaciones añadidas a *P<0.001; †P<0.05 based on ANCOVA models, data prior to rescue (LOCF). ‡Pre-specified secondary endpoint. CANA: canagliflozin; SU: sulfonylurea; MET: metformin; PIO: pioglitazone Invokana [prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC April 2013 40

41 Resultados sobre Seguridad

42 Papel de la Inhibición del Contransportador 2 en Diabetes- Renoprotección ?
Inhibición de SGLT2 inhibitors previene el aumento de transporte de sodio y glucosa através de la célula tubular proximal, de aqui que teoricamente, podria prevenir la hipertrofia, hiperplasia con inflamación y fibrosis eventual Simultáneamente, reduce la absorción fraccional proximal tubular de sodio lo que disminuye el aporte distal de sodio y cloro a la mácula densa lo que resulta en activación de la retroalimentación tubuloglomerular con la consecuente reducción en SNGFR(single nephron glomerular) y prevención de la lesión por hiperfiltración Muralikrishna Gangadharan Komala, Usha Panchapakesan, Carol Pollock, and Amanda MatherSodium glucose cotransporter 2 and the diabetic kidney , 2012 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

43 Diagnóstico de Infecciones Genitales en estudios con Dapagliflozina ( hasta 24 semanas)
Placebo Dapagliflozina 5 mg Dapagliflozina 10 mg Número total de pacientes (N) 1393 1145 1193 % Ptes con dx de IG n (%) 12 (0.9 %) 65 (5.7%) 57 (4.8%) % Ptes con historia recurrente de IG n(%) 10 (0.7%) 13 (1.1%) 12 (1.0%) % Ptes con una historia de IG recurrente con dx clínico de IG n (%) 1/10 (10%) 3/13 (23.1%) 3/12 (25%) Mujeres N 677 581 598 Mujeres con dx de IG, n (%) 10 (1.5 %) 49/581 (9.5%) 41(6.9%) Hombres 716 564 595 Hombre con dx de IG, n (%) 2(0.3%) 16(2.8%) 16 (2.7%) Geerlings S

44 Diagnóstico de Infecciones Urinarias en estudios con Dapagliflozina ( hasta 24 semanas)
Placebo Dapagliflozina 5 mg Dapagliflozina 10 mg Número total de pacientes (N) 1393 1145 1193 % Ptes con dx de ITU n (%) 52 (3.7%) 65 (5.7%) 51 (4.3%) % Ptes con historia recurrente de ITU n(%) 35 (2.5%) 23 (2%) 34 (2.8%) % Ptes con una historia de ITU recurrente con dx clínico de ITU n (%) 6/35 (17.1%) 4/23 (21.1%) 6/34 (17.6%) Mujeres N 677 581 598 Mujeres con dx de UTI, n (%) 45/677 (6.6%) 55/581 (9.5%) 46/598 (7.7%) Hombres 716 564 Hombre con dx de ITU, n (%) 3/716 (0.4%) 6/564(1.1%) 4/595 (0.7%) Geerlings S

45 Factores de Riesgo: Eventos relacionados con depleción de Volúmen
No-CANA % CANA 100 mg % CANA 300 mg % eTFG (mL/min/1.73m2) <60 2.5 4.7 8.1 60 to <90 1.5 2.4 2.9 ≥90 1.2 1.3 Edad anos (s) <75 1.4 2.2 3.1 ≥75 2.6 4.9 8.7 Uso de diuréticos de asa No Si 3.2 8.8 CANA: canagliflozina; eTFG. Tasa estimada de filtrado glomerular Invokana [prescribing information]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ: 2013; Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Prepared by Janssen Scientific Affairs, LLC April 2013

46 Eventos de depleción de volumen similares al placebo a las 24 semanas
Frecuencia de reacciones relacionadas con depleción de volumen* Todos los eventos Dapagliflozina 10 mg 0.8% Testigo 0.4% *Incluidas deshidratación, hipovolemia o hipotensión. Ocurrieron eventos graves en <0.2% de los pacientes y fueron similares entre los grupos Se notificaron reacciones relacionadas con depleción de volumen (incluidos informes de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en 0.8% y 0.4% de los sujetos que recibieron FORXIGA 10 mg y placebo, respectivamente.1 Ocurrieron reacciones graves en <0.2% de sujetos, con distribución similar entre los grupos de FORXIGA 10 mg y placebo.1 FORXIGA no se recomienda para iniciar tratamiento en pacientes con depleción de volumen.1 Se recomienda suspender Forxiga en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija.1 Referencia FORXIGA™. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. No se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con depleción de volumen. Se recomienda suspender la dapagliflozina en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto.

47 Perspectivas en la inhibición de SGLT2
Ventajas Potenciales Independiencia de accíón deInsulina Puede funcionar en etapas tempranas y tardías de la diabetes Pérdida de Peso (50-60, 80g/dia glucosa en orina kcal/dia) Bajo riesgo de hipoglucemia Reducción en la TA Consideraciones Vulvoginitis por hongos Limitación en su acción cuando la TFG ( no usarse en menos de 30 ml/min) Infecciones Urinarias No uso en sujetos mayores de 75 años No usarse en pacientes que utilizan diuréticos de ASA

48 Resumen: Inhibición de SGLT2 en Diabetes
El cotransportador de Sodio/Glucosa 2 es el más importante para la reabsorción renal de la glucosa. La hiperglucemia crónica en los pacientes con DMT2 puede sobre-regular la reabsorción de glucosa por los riñones por encima del valor normal. Los inhibidores de SGLT2 disminuyen el umbral para la glucosuria.

49 Resumen: Inhibición de SGLT2 en Diabetes
Pueden usarse en monoterapia, en combinación con agentes orales y con insulina. Son al menos tan eficaces como las terapias actuales. Quizá podrán usarse en DMT1 Los iSGLT2 causan una diuresis osmótica y eliminación de calorías por la orina (glucosa), por lo que los beneficios de estos agentes pueden incluir una modesta reducción en la presión sanguínea y en el peso Un hallazgo consistente en los estudios, es un incremento en las infecciones en el trato genital que son generalmente de origen micótico y de acuerdo a lo reportado , de tratamiento fácil La presencia de infecciones en el tracto urinario, no se han encontrado consistentemente incrementada en todos los reportes

50 Muchas Gracias

51 Principales Características Farmacocinéticas de Dapagliflozina, Canagliflozina y Emplagliflozina
Scheen A. Clin Pharmacokinet Jan 14. [Epub ahead of print

52 Endocrine Practice Vol 19 No. 2 March /April 2013

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