Managua 2014 (Instituto de Investigación de la Influenza, San Petersburgo, Centro Nacional de Influenza de la OMS de RUSIA) La vacunación y el desarrollo.

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1 Managua 2014 (Instituto de Investigación de la Influenza, San Petersburgo, Centro Nacional de Influenza de la OMS de RUSIA) La vacunación y el desarrollo de vacunas de reacción cruzada en Rusia L.M. Tsybalova

2 Tipo de vacunaTítlos de las vacunas Empresas manufactureras Composición de las vacunas Vacuna contra la influenza en vivo UltravakMicrogen (Rusia) Contiene 15 mg de cada cepa del virus de la gripe Para ser utilizada desde los 3 años de edad Vacuna de virus completos inactivados Microphan Microgen (Rusia)Contiene 15 mg de cada cepa del virus de la gripe vacunas de virus fraccionados Ultrix Fluarix Vaxigrip Begrivac Fluvaxin Inflexal V Fort (Rusia) GSK-Biomed Sanofi Novartis China Berna Biotech (Suiza) Contiene 15 g de la cepa del virus de la influenza y la pared virus lipoproteínas reactogénicas vacunas subunitarias Grippol Grippol plus Sovigripp Microgen Empresa Farmacéutica «PETROVAX PHARMA Microgen Contiene 5 g de cada cepa del virus de la influenza y adyuvantes polioxidonio y sovidon Influvac Agrippal Abbott Products (anteriormente Solvay) Novartis Contiene 15 mg de cada cepa del virus de la gripe Vacunas usadas en Rusia para la profilaxis de la influenza

3 La producción de vacunas contra la gripe en Rusia (miles de dosis) Vacunas vivas - Azul Vacunas de virus completos - Rojo Vacuna de subunidad - Verde

4 La vacunación contra la influenza en cumplimiento con el Programa Nacional de Inmunización Orden № 125Н partir del 21/03/14 del Ministerio de Salud de Rusia Niños desde los 6 meses; escolares desde el 1-11 grado; Estudiantes de las escuelas técnicas y de educación sperior (Institutos, Universidades); Adultos con alto riesgo de infección profesional (personal de las instituciones médicas y educativas, el transporte y los servicios de la comunidad); Mujeres embarazadas; Adultos mayores de 60 años; Las personas obligadas al servicio militar; Personas con patologías crónicas (enfermedades pulmonar y cardiovasculares, trastornos metabólicos y obesidad).

5 LA COBERTURA DE VACUNACIÓN EN LA FEDERACIÓN RUSA (MILLONES DE HABITANTES)

6 Antecedentes pre-mórbidos de las personas que murieron de Influenza durante la temporada epidémica 2009-2010 Desórdenes del sistema endocrino Incluyendo obesidad Los estados con… Incluyendo embarazo Hepatitis, pancreatitis… Patología cardiovascular Enfermedad pulmonar crónica Encefalopatía, etc.

7 La eficacia de la vacuna Grippol-plus en pacientes con patología pulmonar crónica (n = 43) El asma bronquial (BA) Tasa de morbilidad: 7.5% de la población adulta exacerbaciones relacionadas con la gripe en el 70% de los casos Recomendaciones de la OMS: la vacunación anual contra la gripe es obligatoria para todos los pacientes BA Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Número de registro de pacientes: 2,4 mln exacerbación de la enfermedad causada por la influenza: 30% de los casos resultados letales causados por ARVI y neumonía: 20% de los casos índice investigado Antes de la vacunación 6 meses después de la vacunación disminución del doblez La frecuencia de las exacerbaciones de la enfermedad subyacente 1,47±0,120,70±0,11*2,1 Promedio del número de ciclos de tratamiento con antibióticos por habitante 0,7±0,10,4±0,1*1,8 Frecuencia de las visitas de pacientes externos 6,22±0,493,13±0,48*1,9 Valores medios para las tasas de hospitalización 1,23±0,110,42±0,09*2,9 Fuente: Chebykina A.V. et al. Nuevas oportunidades para la prevención de la influenza... / ruso Medical Journal, septiembre de 2010

8 PROPORTION OF VACCINATED PERSONS AMONG SARI CASES WITH INFLUENZA ETIOLOGY, SEASONS 2010-2013 Research Institute of Influenza

9 La vacunación de mujeres embarazadas Durante las epidemias, un total de 25,5% de mujeres embarazadas son diagnosticadas con influenza y ARI * Complicaciones de la gripe entre las mujeres embarazadas: 804 por 10 000 pacientes con influenza Las tasas de hospitalización entre las mujeres embarazadas infectadas durante el trimestre III de embarazo son coherente con el nivel de hospitalización entre las personas con enfermedades crónicas de 15-44 años (5,6 - 11,0 por 10 000) * Durante las epidemias, las tasas de hospitalización (III trimestre) mujeres embarazadas pacientes con influenza con trastornos de sistemas cardiovasculares y pulmonares se estiman como 21,76 por 10 000, con diabetes mellitus: 44,9 por 10 000 * Una serie de signos clínicos Grippol Plus (n = 32) valores absolutos Placebo (n=29) valores absolutos La hiperemia en el lugar de la inyección40 Aumento de la fatiga612 Mialgias03 p<0,05 Efecto sobre la homeostasis y el embarazo ciclo de vacunación contra la gripe durante el embarazo se correlaciona con los valores del grupo de los que recibieron placebo ** Fuentes: * L. Dodds et al., 2007, W. Swing et al., 2000, K. Neuzil et al., 1998 ** M.P.Kostinov, A.P.Cherdantsev et al., 2010

10 Dinámica del nivel de anticuerpos protectores después de la vacunación contra la influenza А (H1N1) pdm09 en mujeres embarazadas p > 0,05 differences between comparison groups M.P.Kostinov, A.P.Cherdantsev et al., 2010 -2014 nivel básico Después de 1 mes Después de 3-4 meses parto 3 meses después del parto 6 meses después del parto Grippol plus Agripal Non-pregnant females

11 Tecnología de la creación de la vacuna Ultrix proporciona una presentación de antígenos de superficie en una forma de viro somas y la de los antígenos internos en una forma de micelas, mientras que en la mayoría de los casos, preserva su actividad antigénica. Beneficios: Formación de respuesta sistémica inmune de células B y T Formación de protección cruzada contra variantes derivadas del virus de influenza. Ultrix - vacuna antigripal de virus fraccionados inactivados Aplicación de la vacuna ULTRIX® 45μg en todos los grupos de edad de 6 a 60 años no estuvo acompañada por un aumento de la producción general de IgE, también, se observó disminución de IgE en general, en las personas con sensibilización latente indicando de este modo que no tiene efecto alergóneno alguno de ULTRIX®. La actividad inmunogénica de la vacuna ULTRIX® 45μg debido al nivel de seroconversión al virus de la gripe A (H1N1) hasta 94,0% A (H3N2) hasta el 86,% de B hasta 90,0% debido al aumento de anticuerposA(H1N1) de 21,9 A(H3N2) до 12,6 B hasta 7,5 debido al nivel de sero-protección A(H1N1) hasta 95,0% A(H3N2) hasta 90,0% B hasta 78,0%

12 La longevidad de la inmunidad humoral (45 g de vacuna Ultrix)

13 Morbilidad de la Gripe y ARVI (por 1000 habitantes) en los grupos de estudio y control durante la temporada epidémica 2013-2014 Selkova E.P. et al. G.N. Instituto de Investigación Gabrichevsky de Epidemiología y Microbiología bajo Rospotrebnadzor "Estudios para evaluar la eficacia epidemiológica y la seguridad de la vacuna antigripal inactivada Ultrix® split", 2014 Comunidades cerradas Personal médico Población de la ciudad Timashevsk Vaccinated Non-vaccinated

14 Duración media (días) de la influenza / casos ARVI y% de complicaciones en los pacientes inmunizados con la vacuna ULTRIX® y personas no inmunizados Vacunados No vacunados Duración días Selkova E.P. et al. G.N. Instituto de Investigación Gabrichevsky de Epidemiología y Microbiología bajo Rospotrebnadzor "Estudios para evaluar la eficacia epidemiológica y la seguridad de la vacuna antigripal inactivada Ultrix® split", 2014

15 Eficacia epidemiológica de la vacuna Ultrix ® Los voluntarios (hombres y mujeres) de 18 años de edad a través de 60 años - 5 611 3.107 personas fueron vacunados con una vacuna Ultrix®, 2.504 voluntarios no fueron vacunados Se estableció la buena tolerabilidad y no-reacto-genicidad de la vacuna Ultrix® Se estableció la inocuidad de la aplicación de la vacuna Ultrix® basada en los resultados clínicos y de laboratorio Se demostró la actividad de larga duración del anticuerpo específico (HI de datos de prueba) en personas inmunizadas en 6 meses después de la vacunación coeficiente de eficacia de la vacuna Ultrix® con relación al laboratorio: se estima 86,5% confirmado, y el índice de eficacia en 7,4

16 Desarrollo de vacunas de protección cruzada (Universal)

17 Diagrama esquemático resumiendo el camino del desarrollo de vacunas a partir de vacunología inversa (8) Luego se comercializa la vacuna aprobada y se usa a gran escala. En este punto, la fase IV de los estudios clínicos confirman la seguridad. (7) Los órganos normativos, como la ACIP y órganos equivalentes de otras naciones, hacen la recomendación sobre cómo debe utilizarse la vacuna. (6) Luego se analiza la información científica, clínica y técnica y las agencias reguladoras tales como el Departamento de Alimentos y Medicamentos (FDA por sus siglas en inglés) o la Agencia Medicinal Europea (EMA por sus siglas en inglés) la aprueban. (5) Por último, los antígenos seleccionados se fabrican en gran escala para los ensayos clínicos, y vacunas se prueban para la seguridad y la inmunidad protectora en seres humanos utilizando correlaciones establecidas en estudios de protección o eficacia. (4) antígenos protectores se prueban para determinar su presencia y conservación en una colección de cepas representativas de las especies (epidemiología molecular). (3) Los antígenos seleccionados se utilizan entonces para inmunizar animales y poner a prueba si la inmunización induce una respuesta protectora. (2) A continuación, los antígenos identificados se examinan para detectar la expresión del patógeno y para la inmunogenicidad durante la infección. (1) En primer lugar, el análisis informático de todo el genoma identifica los genes que codifican para determinar los antígenos predichos y elimina antígenos con homologías a proteínas humanas.

18 vacunas subunitarias vacunas recombinantes Proteínas de virus incluidos en la composición de las vacunas tradicionales y "universales" NP

19 Proteinas de superficie del virus de la influenza М2е y NA

20 SLLTEVETPI – HLA-A 2 (0201-0210) 48% * SSDLSSLL – HLA-A 1 19.1% * SSDLSSLLTEV – HLA-A 1 19.1% * DSSDLSSLLTEV – HLA-A 26 7.4% * GELSSLLTEV – HLA-B 44 н/д SLLTEVETPI – HLA-A 2 (0201-0210) 48% * SSDLSSLL – HLA-A 1 19.1% * SSDLSSLLTEV – HLA-A 1 19.1% * DSSDLSSLLTEV – HLA-A 26 7.4% * GELSSLLTEV – HLA-B 44 н/д Un cons humano SLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSDL SLLTEVETPIRNEWGCRCNDSSD * - frecuencia en la población Presentation of the M2e peptide by antigens HLA I class

21 Las vacunas recombinantes desarrolladas en el INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN de INFLUENZA (basados en proteína M2e) Sistemas de expresión Bacterial (E coli)Planta (Nicotiana benthamiana) M2e HBc M2e+HBc M2e flagelina M2e+ flagelina M2e HBc TMV М2е Variaciones: número de copias М2е tipo М2е sitio de inserción

22 Electronic photography of virus-like particles HBc (A) and recombinant protein 4M2hHBc (В) Research Institute of Influenza

23 Longevity of M2e specific antibody (IgG) in mice Research Institute of Influenza

24 Los títulos de anticuerpos IgG contra M2e en BAL después de la inmunización de ratones con vacunas candidatas (50μg de proteína + 100 g derinatx3 recombinante). BAL de ratones se recogieron el 14 días después de la tercera inmunización. * Las diferencias entre grupos inmunizados y de control fueron significativas (p ˂ 0.01) Research Institute of Influenza

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26 Dinámica de peso corporal y la muerte de los ratones inmunizados con la vacuna candidata 4M2e (h) HВc + derinat (50 g x 3 i / m) después de la estimulación con una dosis letal (5LD50) del virus de la gripe ABR / 8/34 o A / Aichi / 1/68 APR/8/34 A/Aichi/1/68 Research Institute of Influenza

27 Dinámica de peso corporal y la muerte de los ratones inmunizados con la vacuna candidata 4M2e (k) HBc derinat (50 g x 3 i / m) después de la estimulación con 5LD50 de virus de la gripe А / Kurgan / 05/05 (Н5N1) o A / California / 07.09 А/Kurgan/05/05 A/California/07/09 Research Institute of Influenza

28 Determinación de los títulos de virus de pulmón Research Institute of Influenza

29 PLAPROVA KBBE-2008-3-1-04 WP6. Desarrollo y expresión de inmunógenos de influenza en las plantas San Petersburgo Instituto de Investigación de la Influenza Centro Nacional de la Gripe de la OMS

30 Candidato de vacuna - virus quimérico TMV-M2e CP TMV М2E SLLTEVETPIRNEWECRCNDSSD SLLTEVETPIRNEWESRSNDSSD SLLTEVETPIRNEWEARANDSSD TMV-М2E = TMV-M2E-ser = 3‘NTR Replicase LB RB nos Act2 30K CP UAG amber TMV-M2E-ala = Ser156 Gly155 Moscow State University

31 Survival of BALB/c mice vaccinated with TMV-М2е-ser, after challenge with 5 LD50 and 1 LD50 A/PR/8/34 (A) and A/California/04/2009 (H1N1) 5LD/ 50 (B). Mice were immunized with 50 µg, i/p * 3 times La supervivencia de los ratones BALB / c vacunados con ТМV-М2е-ala, después del desafío con 5 LD50 A / PR / 8/34 (C) y A / California / 04/09 (D). Los ratones fueron inmunizados con 50 g, i / p * 3 veces A as diferencias entre la supervivencia de ratones en grupos de senderos y de control de la fig. A, C, D son p significativa <0,05 Research Institute of Influenza

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33 А В Estructura molecular del Virus Influenza A (А - molécula trimer, В - monómero)

34 АВ E. Vareckova 2013 Principales sitios HA2 antigénicos: Monómero HA2 antes (А) y después (В) cadena de conformación dependiente del pH

35 FlagHA2 35-102 Flag4M2eh, k, h, kHA2 76-130 H2 H3H3 Preparaciones de vacunas que contienen НА2 (Instituto de Investigación de la Influenza) Research Institute of Influenza

36 Títulos de IgG a la portadora (FLG), proteína recombinante (FlgHA2 (35-107) y péptidos sintéticos después de la inmunización intranasal de ratones Balb / c con FlgHA Research Institute of Influenza

37 La unión de los anticuerpos séricos НА2 con virus de la gripe A / Singapur (H2N2), A / PR / 8/34 (H1N1), A / Aichi (H3N2), A / Kurgan (H5N1) en рН7,2 y 5,0. La inmunización intranasal de ratones Balb / c con FlgHA2 (35-107) de proteínas Research Institute of Influenza

38 log 10 El aislamiento del virus a partir de los pulmones en el día 6 después de la exposición 1LD / 50 del virus de la influenza A / Aichi / 2/68 H3N2 Research Institute of Influenza

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40 *по материалам 8 workshop Частота некоторых антигенов HLA I класса у представителей разных рас*