Ej. Receptor beta Ej. PPAR Recep.Estrogénicos fde AMPc AMP

Presentación del tema: "Ej. Receptor beta Ej. PPAR Recep.Estrogénicos fde AMPc AMP"— Transcripción de la presentación:

1 Mecanismos a través de los cuales los fármacos modifican perfil lipídico
Ej. Receptor beta Ej. PPAR Recep.Estrogénicos fde AMPc AMP Adenilciclasa ATP Ej. LpL Ej. UCP

2 Fármacos y colesterolemia
Incremento Bendroflumetiazida Betabloqueantes Carbamacepina Ticlopidina Etcétera Reducción Estrógenos Antiestrógenos L-asparaginasa Etcétera

3 Ácidos Grasos Libres Incremento Reducción Agonistas beta 2 Etcétera
Betabloqueantes Etcétera

4 HDL Incremento Reducción Estrógenos Antiestrógenos (Variable) Etcétera
Betabloqueantes Etcétera

5 Aumento de los niveles de AMPc y perfil lipídico
Incremento de Actividad de Adenilciclasa Reducción de la Actividad de Fosfodiesterasa (Ej. cilostazol) Reducción de secreción de VLDL Potenciación del efecto de otras hormonas sobre VLDL (Ej. glucagon) Liberación de LpL desde adipocitos en ratas Aumento de eflujo de HDL-3 de fibroblastos humanos cargados de colesterol Elam et al, 1998

6 Salicilatos y lípidos Desacople de la fosforilación oxidativa respecto de la cadena respiratoria (efecto 2,4- DNF símil) Reducción de la lipogénesis por inhibición parcial de la incorporación de acetato a ácidos grasos Inhibición de la lipólisis inducida por epinefrina Desplazan ácidos grasos de cadena larga de su ligadura proteica Balance: incremento del ingreso de AG libres a músculo e hígado. Incremento de la oxidación de AG y cuerpos cetónicos Insel, P.A.1996

7 Receptores estrogénicos y lípidos
Dos variedades de receptores: alfa y beta El efecto antiaterógeno se debería a receptor alfa 1 E2 reduce la progresión ateromatosa en animales, incluyendo los defectuosos en APO E (Apo e -/-) E2 afecta permeabilidad endotelial a LDL, oxidación de LDL, expresión de citoquinas y moléculas de adhesión, homeostasis macrofágica del colesterol, proliferación y migración muscular, calcificación, agregación plaquetaria Hodgin, J.B., et al, 2001

8 Receptores estrogénicos y lípidos
E2 a través de RE alfa: Estimula la actividad de esterasa neutral de colesterol (inhibiendo acumulación en macrófagos) Regulan la ligadura y clearance hepático de colesterol Incrementa apo B e incrementa la expresión de Apo E Hodgin, et al, 2001

9 Estrógenos y lípidos TRH en menopausia presenta un efecto antioxidante respecto de LDL (transdérmica=oral???) Incrementan Apo B, Apo AI, HDL y TG En aquellos sujetos que incrementan mucho sus TG, se pueden observar: reducción marcada del tamaño de la partícula de LDL y mayor tendencia a la oxidación Wakatsuki A et al, 2001

10 Estrógenos y lípidos TRH Incrementa el ratio Ácido Araquidónico / linoleico Lewis-Barned, NJ., 2000 Antiestrógenos Tamoxifeno inhibe la actividad de LpL in vivo e in vitro Hozumi,Y., et al, 2000 Levormeloxifeno: reducción de CT (13-20% vs 8% E+NETA) y LDL (22-30% vs 12% E+NETA) Alexandersen P. et al, 2001

11 Tamoxifeno y lípidos Reducción de colesterolemia de un 12%
Premenopáusicas: Reducción de LDL No cambio en: HDL, TG, Apo A IV, Apo B Postmenopáusicas: Reducción de Apo B, LDL y TG No cambio en: HDL. Apo A1

12 Tiazidas y lípidos séricos
Colesterol Total LDL HDL Triglicéridos Tiazidas 14 10 2 Tiazidas bajas dosis Indapamida 0 (+9) Espironolac- tona 5 ?? 31 Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001; Plouin et al, 1991

13 Furosemida y lípidos séricos
Incrementos agudos de Colesterol total (10.1%, p=0.001), HDL (9.0%, p=0.006), Apo B (9.8%, p=0.003), Triglicéridos y Apo A-1 Campbell, et al. Archives of Internal Medicine, 1998

14 Betabloqueantes y lípidos séricos
Colesterol Total LDL HDL Triglicéridos BB “pool” -8 22 Propranolol -3 -11 16 Atenolol -2 -7 15 Metoprolol -1 -9 14 Acebutolol -4 6 Pindolol 7 Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Kasiske, et al, 1995

15 Alfa bloqueantes y lípidos séricos
Colesterol total LDL HDL Triglicéridos Pool -4 -13 5 -8 Doxazosin -5 2 TOHM Study, 1993 ; Opie, 2001

16 Doxazosin y Lípidos Séricos
Metabolitos 6 y 7. Hidroxiderivados del doxazosin inhiben la oxidación de LDL in vitro Chait et al, American Journal of Hypertension, 1994 Partículas de LDL incrementan su tamaño tras 12 semanas de tratamiento con doxazosin (1-4 mg/día) Tamasawa et al, Journal of Diabetes and its Complications, 2000

17 Antagonistas cálcicos y lípidos séricos
Colesterol total LDL HDL Triglicéridos Pool Amlodipina -1 1 -3 Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001

18 Inhibidores de la ECA y lípidos séricos
Colesterol Total LDL HDL Triglicéridos Pool Enalapril -1 3 -7 Opie, 2001

19 Captopril y composición lipoproteica
Incrementos pequeños en el índice esfingomielina / lecitina de HDL-2 en pacientes con hipertensión esencial Bagdade et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1996

20 Lípidos y antirretrovirales
Lipodistrofia Redistribución grasa (obesidad troncal y visceral; lipomatosis bilateral simétrica –axilar- y dorsocervical) Dislipidemia e insulinorresistencia Mecanismo: homología entre antiproteasas y proteínas involucradas en el metabolismo lipídico y adipocitario Ducobu, J et al., 2000

21 Lípidos y antirretrovirales
LIPOCO Study Depleción grasa: relacionada con stavudina (“lipoatrofia”) Redistribución (medicación antirretroviral) Adiposidad subcutánea: incremento de la ingesta calórica Saint-Marc, et al. 2000 Actividad de PAF-AH: incrementada (protección) (?), correlaciona con LDL y TG Khovidhunkit, et al, 1999

22 Interacciones farmacocinéticas
Absorción Disolución Grado de ionización Liposolubilidad Distribución Ligadura proteica Volumen aparente de distribución Vd= F * D / C0

23 Interacciones farmacocinéticas
Droga B Droga A PROTEINA Desplazamiento De la droga A Mayor fracción libre

24 Interacciones farmacocinéticas
Desplazan a las sulfonilureas AINES Sulfinpirazona Probenecid Fibratos Sulfonamidas Inhibidores de la MAO Anticoagulantes orales

25 Interacciones farmacocinéticas
Clearance CT = CR + CH + CP …. CH = FSH * IE FSH= Flujo sanguíneo hepático IE= índice de extracción

26 Interacciones farmacocinéticas
Biotransformación Reacciones de fase I Oxidación Reducción Hidrólisis Reacciones de fase II Conjugación Citocromo P450

27 Interacciones farmacocinéticas
Reducen el clearance de sulfonilureas AINES Sulfinpirazona Probenecid Sulfonamidas Inhibidores de la MAO Anticoagulantes orales Cloramfenicol Aumentan el clearance de sulfonilureas Alcohol Rifampicina Clorpromacina

28 Interacciones farmacocinéticas
Clearance renal de metformina Reducido por cimetidina Cuidado con AINES Clearance hepático de pioglitazona (CYP3A4) Potenciales interacciones con: Eritromicina, bloqueantes cálcicos, estatinas, Ciclosporina, cisapride, astemizol, corticosteroides, Triazolam, trimetoprima, etc. El ketoconazol inhibe el metabolismo de pioglitazona Glitazonas podrían reducir las concentraciones de anticonceptivos orales Clearance hepático de rosiglitazona (CYP2C8, 2C9)

29 Excreción Excreción Renal de Fármacos Filtración glomerular
Secreción tubular Reabsorción Interacciones a nivel de la secreción: Ejemplo: sistema de transporte de ácidos orgánicos Interacciones a nivel de la reabsorción: Ionización Liposolubilidad

30 Sistema simpático y regulación de la glucemia
123 2=  Liberación Insulina Aumenta GNG GGL LL 2=  Liberación Insulina Páncreas Hígado

31 Sistema simpático y regulación de la glucemia Efectos de los betabloqueantes
123 2=  Liberación Insulina Disminuye GNG GGL LL 2=  Liberación Insulina Páncreas + “bloqueo” de la respuesta a la hipoglucemia + Desplazamiento lig.proteica Hígado

32 Drogas cardiovasculares que causan o exacerban la hiperglucemia
Bloqueantes beta Inhibición de la secreción insulínica Empeoran la tolerancia Diuréticos que inducen pérdida de potasio Depleción de potasio: -Secreción? -Resistencia? Inducen empeoramiento de la tolerancia en tipo2 y en no diabéticos. Combinación con betabloqueantes: sinérgica Diazóxido Inhibe la secreción de insulina Hiperglucemia tras pocas inyecciones Encainida Mecanismo desconocido Hiperglucemia tras pocas semanas de tratamiento

33 Agonistas beta 2 e hiperglucemia
Salbutamol Fenoterol Terbutalina Ritodrina Etcétera Incrementan el output hepático de glucosa Hiperglucemia aguda a dosis elevadas vía i.v. (pueden precipitar cetoacidosis) Efectos exacerbados por corticosteroides

34 Antimicrobianos e hiperglucemia
Pentamidina Destrucción betacelular Hipoglucemia inicial Hiperglucemia irreversible luego Rifampicina Incremento de la absorción de glucosa a nivel intestinal Hiperglucemia postprandial clínicamente irrelevante

35 Fármacos endocrinológicos e hiperglucemia
Glucocorticoides Inhibición PostR Incremento de GGL y GNG Hiperglucemia dosis relacionada Ocurre con dosis >7.5 mg/d de prednisolona Contraceptivos Preparados de bajas dosis: irrelevantes Esteroides anabólicos y compuestos relacionados Clínicamente relevante GH Análogos de somatostatina: ocreotide Inhibición de la secreción de insulina; también inhibe glucagon y GH y absorción de glucosa Empeoramiento de la tolerancia en normales: poco cambio en tipo 2; mejoría en pacientes tratados con insulina

36 Drogas cardiovasculares e hipoglucemias
Betabloqueantes Bloqueo de la Acción de catecolaminas Reducen síntomas Retardan la recuperación Quinidina Estimula la secreción de insulina Puede causar hipoglucemia es sobredosis Fibratos Incrementan la utilización periférica de glucosa Clínicamente poco relevantes, excepto Desplazamiento de SU

37 Antiinflamatorios e hipoglucemias
Salicilatos Deprimen el output hepático de glucosa En sobredosis Paracetamol Necrosis hepáticas En sobredosis agudas; a menudo fatales

38 Antimicrobianos e hipoglucemias
Quinina Estimula la secreción de insulina Alto riesgo en malaria infantil y en embarazo Sulfametoxazol En ancianos que reciben altas dosis; I.Renal Pentamidina Destrucción betacelular Hiperglucemia inicial; luego hipoglucemia

39 Etanol e hipoglucemias
Alcohol etílico Inhibición de la GNG Efecto exagerado en sujetos con reservas de glucógeno deplecionadas Especialmente en malnutridos Profunda hipoglucemia al ingerir alcohol con una comida rica en glucosa (2-3 hs postingesta)