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CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS - CISTINURIA - HARTNUP - FANCONI.

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1 CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS - CISTINURIA - HARTNUP - FANCONI C- ACIDEMIAS ORGANICAS - ALCAPTONURIA - DE CADENA RAMIFICADA - LÁCTICO ACIDEMIAS

2 DESÓRDENES DEL METABOLISMO DE TIROSINA PRECURSOR DE: HORMONAS TIROIDEAS – CATECOLAMINAS – MELANINA CLASIFICACIÓN 1- TIROSINEMIA TIPO OREGON DEFIC. DE TIROSINA AMINOTRANSFERASA 2- TIROSINEMIA HEREDITARIA -NEONATAL -HEPATORENAL CONGÉNITA DEFIC. DE P-OH- FENILPIRÚVICO OXIDASA 3- TIROSINEMIA TRANSITORIA DEL RN

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4 1- TIROSINEMIA TIPO OREGON DEFIC. ENZIMÁTICA ABSOLUTA DE TAT CITOSÓLICA -COMPENSACIÓN POR AE MITOCONDRIAL -ORINA: P- OH FP, POR TRANSAMINACIÓN EN LA MITOCONDRIA -HIPERTIROSINURIA – HIPERTIROSINEMIA -RETARDO MENTAL - MICROCEFALIA 2- TIROSINEMIA HEPATORENAL DEFIC. ABS. DE P-OH FPOXIDASA -AGUDA O NEONATAL: - PRIMEROS 6 MESES – SIN TRATAMIENTO MUERE - VÓMITOS – DIARREA – HEMORRAGIAS – HEPATOMEGALIA - HIPOGLUCEMIA – RAQUITISMO -FORMA CRÓNICA: - SEVERA CIRROSIS Y NEFROPATÍA - HIPERPLASIA DE ISLOTES DE LANGERHANS HIPOGLUCEMIA

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6 ASPECTOS BIOQUÍMICOS -ORINA: TIROSINURIA, P-OH-FENILACÉTICO Y LÁCTICO -ALTERADA REABSORCIÓN TUBULAR PROTEINURIA - GLUCOSURIA – HIPERFOSFATURIA – AAC. GENERALIZADA -DAÑO HEPÁTICO: HIPERMETIONINEMIA -PLASMA DEL RN: ALFA-FETOPROTEÍNA (DAÑO HEPATOCELULAR) Y P-OH-FP DIAGNÓSTICO -ACTIV. DE P-OH-FP OXIDASA EN BIOPSIA HEPÁTICA -DETECCIÓN DE TIR Y SUS METAB. EN ORINA - LA EXCRECIÓN DE - ALA -PBG EN ORINA PARA DESCARTAR PAI (FUERTES DOLORES ABDOMINALES) -DIAGNÓSTICO PRENATAL: DETER. DE FAH EN CULTIVO DE CÉLULAS DE LÍQUIDO ANMIÓTICO

7 3- TIROSINEMIA TRANSITORIA -FRECUENTE – INMADUREZ GESTACIONAL -PREMATUROS: 30% TIR -RN A TÉRMINO: 10% TIR -LETARGIA Y MOVIMIENTOS ERRÁTICOS -TRATAMIENTO: REDUCIR LA INGESTA PROTEICA A 2-3 G/KG/DÍA CIRROSIS HEPÁTICA CON DISFUNCIÓN RENAL: TIROSINEMIA HEREDITARIA (P-OH FP OXIDASA) FRUCTOSURIA (F-1-P ALDOLASA) GALACTOSEMIA (GAL-1-P-URIDIL TRANSFERASA) RAQUITISMO POR DEFECTO TUBULAR

8 ALCAPTONURIA 1859: SE OBSERVA QUE LA ORINA DE LOS ENFERMOS SE PONIA OSCURA CUANDO SE DEJABA AL AIRE SE LLAMA A LA SUSTANCIA : ALCAPTÓN (AVIDEZ POR EL OXÍGENO EN MEDIO ALCALINO) Y FINALMENTE SE IDENTIFICA COMO 2,5-DI-OH FENILACÉTICO ÁC. HOMOGENTÍSICO LA ENZIMA DEFICIENTE ES : HOMOGENTÍSICO OXIDASA

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10 CUADRO CLÍNICO: -EN LA INFANCIA LOS PACIENTES SON ASINTOMÁTICOS -EL PIGMENTO OCRONÓTICO SE VA DEPOSITANDO EN FORMA INTRA Y EXTRACELULAR -APARECE ÁCIDO HOMOGENTÍSICO EN ORINA NO AUMENTA EN SANGRE PORQUE EL RIÑÓN LO EXCRETA - MECANISMO DE DEFENSA REQUIEREN AÑOS HASTA LA APARICIÓN DE OCRONOSIS PIGMENTACIÓN DE CARTÍLAGOS, ESCLERÓTICA, CONJUNTIVA, CÓRNEA

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12 -EL PIGMENTO ES UN POLÍMERO DEL ÁCIDO HOMGENTÍSICO -EN TEJIDO CONECTIVO PRODUCE ALTERACIONES ARTRITIS OCRONÓTICA -CARTÍLAGOS AFECTADOS: TRAQUEALES, LARÍNGEOS, COSTALES, TENDONES, LIGAMENTOS. -EL PIGMENTO APARECE EN LA ZONA GENITAL Y AXILAR, ES MARRÓN Y MANCHA LA ROPA. -NO SE ELIMINAN OTROS AAC POR ORINA

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14 DIAGNÓSTICO 1- APARICIÓN DE COLOR OSCURO EN ORINA EN PRESENCIA DE ÁLCALIS, SE OSCURECE PRIMERO LA SUPERFICIE 2- CON RVO. DE BENEDICT EN ½ OH, VIRA NARANJA MARRÓN 3- REDUCCIÓN DE MOLIBDATO 4- REACCIÓN CON Cl 3 Fe ROJO PÚRPURA 5- COLORACIÓN NEGRA DE LA ORINA AL ADICIONAR NITRATO DE PLATA 6- CONFIRMACIÓN: CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA

15 PRONÓSTICO: -LOS PACIENTES DESARROLLAN OCRONOSIS -SUFREN INVALIDEZ ENTRE LOS 50 – 70 AÑOS CAMBIOS DEGENERATIVOS EN LAS ARTICULACIONES TRATAMIENTO: - NO HAY UNA VEZ ESTABLECIDA LA OCRONISIS -LA TERAPIA SE INCLINA A CORREGIR LA ARTRITIS -SE RESTRINGE FEN Y TIR DE LA DIETA Y SE ADM VIT C -ÁCIDO HOMOGENTÍSICO INHIBE LA ENZIMA LISIL- HIDROXILASA, QUE PARTICIPA EN EL METABOLISMO DEL COLÁGENO EN PRESENCIA DE ASCORBATO NO HAY INHIBICIÓN

16 ALBINISMO -GRUPO DE ENFERMEDADES QUE AFECTAN AL SISTEMA PIGMENTARIO DE MELANINA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -FOTOFOBIA – NISTAGMUS – AGUDEZA VISUAL – AUSENCIA O MARCADA DE MELANINA EN PIEL, CABELLO Y OJOS -TRASTORNOS EN LA COAGULACIÓN Y SISTEMA DE MACRÓFAGOS PROCESOS INFECCIOSOS, ALTERADA FUNCIÓN DE LISOSOMAS Y FAGOLISOSOMAS SÍNTESIS DE MELANINA: - MELANINA MELANOSOMAS MELANOCITOS ASOCIADOS CON UN POOL DE 36 QUERATINOCITOS EPIDERMIS

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18 -LA SÍNTESIS DE MELANINA COMIENZA A PARTIR DE TIR Y TIROSINASA EN EL PREMELANOSOMA -MELANOSOMA SOLO CONTIENE MELANINA -EUMELANOSOMAS COLOR MARRÓN Y NEGRO -FEOMELANOSOMAS COLOR ROJO O AMARILLO -TIROSINASA GLICOPROTEÍNA Cu DEPENDIENTE – DOPA : COFACTOR DE LA REACCIÓN DE MELANOGÉNESIS -LAS ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE MELANINA PUEDEN SER: - A NIVEL DE TIROSINASA -POST- TIROSINASA

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20 EL PIGMENTO DE LA PIEL HUMANA TIENE 2 COMPONENTES: 1- COLOR CONSTITUTIVO CANTIDAD DE PIGMENTO GENERADO POR UN PROGRAMA GENÉTICO EN AUSENCIA DE LUZ UV INTERVIENEN 3 O 4 PARES DE GENES (BLANCO AL NEGRO) 2- COLOR FACULTATIVO INDUCIBLE POR LA LUZ UV, HORMONAS Y ALGUNAS ENFERMEDADES – ES REVERSIBLE, SIN INFLUENCIA GENÉTICA COLOR DE LA PIEL ORIGEN RACIAL DEL INDIVIDUO TIPOS DE ALBINISMO: A)OCULO- CUTÁNEO 10 FORMAS DESCRIPTAS PIEL- OJOS- CABELLOS B)OCULAR 4 FORMAS DESCRIPTAS – AFECTA SOLAMENTE OJOS

21 ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MANIFESTACIONES CLÍNICAS: AGUDEZA VISUAL – FOTOFOBIA –NISTAGMUS 1- TIROSINASA (-) 2- TIROSINASA (+) 3- SÍNDROME DE HERMANSKY- PUDLAK 4- SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI 5- SÍNDROME DE CROSS 6- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO MARRÓN 7- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO BERMEJO 8- ALBINISMO OCULO-CUTÁNEO AD 9- ALBINISMO NEGRO SENSONEURAL 10- ALBINISMO MUTANTE AMARILLO

22 TIROSINASA (-) -FORMA CLÁSICA – AUSENCIA COMPLETA DE PIGMENTO -MELANOCITOS CON MELANOSOMAS NO PIGMENTADOS -NO HAY SÍNTESIS DE TIROSINASA -LOS NIVELES SÉRICOS DE TIR, CU, Y HME SON NORMALES -CABELLO BLANCO NIEVE, PIEL ROSADA, OJOS ROSADOS -LOS BULBOS DE LOS PELOS, COMO FUENTE DE ENZIMA, INCUBADOS CON L-TIR, NO FORMAN PIGMENTO

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24 TIROSINASA (+) -PIEL Y OJOS AFECTADOS -EXISTE ALGO DE PIGMENTO VISIBLE: PELO BLANCO O AMARILLO TOSTADO -BULBO PILOSO INCUBADO CON TIR DEPOSITA MELANINA -HAY SÍNTESIS DEL PIGMENTO PERO NO SE PUEDE LIBERAR -DEFECTO POST-TIROSINASA -DETERMINAR LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA SÍNDROME DE HERMANSKY-PUDLAK -TIR (+), CON MÍNIMA FORMACIÓN DE PIGMENTO -HEMORRAGIAS GINGIVALES -PLAQUETAS SIN TROMBOXANO A2 AGREGACIÓN PLAQUETARIA

25 SÍNDROME DE CHEDIAK- HIGASHI -TIR (+), DEFECTO 1° DESCONOCIDO – FATAL EN LA NIÑEZ -MACROMELANOSOMAS – MENOS PIGMENTO -CABELLO GRIS-METÁLICO -INFECCIONES Y NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS -LEUCOCITOS CON ENZIMAS LISOSOMALES LA CÉLULA NO PUEDE ELIMINAR LOS MATERIALES FAGOCITADOS ALBINISMO OCULAR -CLÁSICO – LIGADO A X - PIGMENTO DEL IRIS – NISTAGMUS – FOTOFOBIA - MACROMELANOSOMAS

26 AMINOACIDURIAS POR ALTERACIÓN DEL TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA AMINOACIDURIAS RENALES SE HAN ESTABLECIDO 5 TIPOS DE SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AMINOÁCIDOS ESPECÍFICOS DE GRUPO, A NIVEL DE RIÑÓN: 1- AAC. DICARBOXÍLICOS 2- AAC. DIBÁSICOS 3- AAC. ALIFÁTICOS Y AROMÁTICOS NEUTROS 4- IMINOÁCIDOS Y GLICINA 5- - AMINOÁCIDOS ALGUNOS DE ESTOS MECANISMOS TB OPERAN EN INTESTINO

27 CISTINURIA -AR -ALTERADO EL TRANSPORTE DE AAC. A NIVEL DEL EPITELIO INTESTINAL Y DEL TÚBULO RENAL -SE EXCRETAN POR ORINA CIS – ORN – LIS – ARG -COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE TRANSPORTE -LOS NIVELES EN PLASMA SON NORMALES O BAJOS -NO HAY DEPÓSITO DE CIS EN TEJIDOS -PÉRDIDA DE LA CAPACIDAD REABSORTIVA DEL TÚBULO RENAL

28 -EXPERIMENTOS IN VITRO DEMOSTRARON LA DIVERSIDAD DE PROTEÍNAS CARRIERS PARA C- O- L - A EN RIÑÓN -TRABAJANDO CON VESÍCULAS DE MEMBRANAS SE OBS EN EL BORDE EN CEPILLO SISTEMAS DE TRANSPORTE DE AAC Na+ DPTES -EN LA MEMBRANA BASOLATERAL EL TRANSPORTE ES POR DIFUSIÓN FACILITADA

29 SEGÚN EL SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO, SON LAS DISTINTAS ANORMALIDADES: TIPO I NO HAY TRANSPORTE DE O – L – A TIPO II NO SE ABSORBE NINGUNO DE LOS 4 AAC TIPO III NO SE ABSORBE CIS -EN INTESTINO LOS AAC QUE NO SE ABSORBEN SON UTILIZADOS POR LA FLORA INTESTINAL L- O- A SON DESCARBOXILADOS POR LAS BACTERIAS Y PRODUCEN: DIAMINAS CADAVERINA Y PUTRECINA -DE LA DEGRADACIÓN DE: -L PIPERIDINA A PIRROLIDINA -LA ABSORCIÓN DE L-CISTEÍNA ES NORMAL DISTINTO MECANISMO DE TRANSPORTE

30 -PEQUEÑOS OLIGOPÉPTIDOS Y DIPÉPTIDOS SE ABSORBEN Y TRANSPORTAN NORMALMENTE EN ENFERMOS CISTINÚRICOS USAN DISTINTOS SISTEMAS DE TRANSPORTE -ESTOS SUPLEN LA CARENCIA NUTRICIONAL OCASIONADA POR LA FALTA DE ABSORCIÓN DE AAC Y PROVEEN AAC ESENCIALES

31 -CUADRO CLÍNICO: -SI BIEN LOS 4 AAC SE EXCRETAN POR ORINA EN ELEVADA PROPORCIÓN EN PACIENTES HOMOCIGOTAS CISTINA ES RESPONSABLE DEL CUADRO CLÍNICO ES EL MENOS SOLUBLE PRECIPITA FORMANDO CÁLCULOS URETRALES Y RENALES OBSTRUCCIONES, INFECCIONES E INSUFICIENCIA RENAL ASOCIACIÓN CON HIPERTENSIÓN -CUADRO MAS SEVERO EN EL HOMBRE ANATOMÍA DEL TRACTO URINARIO -SI BIEN LA ENFERMEDAD SE MANIFIESTA EN EL 1° AÑO DE VIDA HACE PICO EN LA 2° O 3° DÉCADA -LOS CÁLCULOS SON RADIOOPACOS DEBIDO A LA DENSIDAD DE LOS GRUPOS SULFURO

32 SOLUBILIDAD DE CISTINA EN FUNCIÓN DEL PH DE LA ORINA -CISTINA ES INSOLUBLE A PH 3- 5 CON LA ALCALINIZACIÓN SE SOLUBILIZA Y APARECE EN GRANDES CANTIDADES EN ORINA DIAGNÓSTICO: PRIMERA ORINA DE LA MAÑANA MÁS CONCENTRADA 1- OBS DEL SEDIMENTO URINARIO CÁLCULOS, CRISTALES HEXAGONALES DE COLOR AMARILLO- MARRÓN 2- TEST DEL NITROPRUSIATO DE SODIO 3- CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA -LAS PIEDRAS SE FORMAN CON EXCRESIÓN DE CIS MAYOR DE 300MG/G DE CREATININA EN ORINA -NORMAL 75 A 125 MG/G DE CREATININA

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34 TRATAMIENTO 1- RESTRICCION DIETARIA PARA DISMINUIR LA PRODUCCIÓN Y EXCRESIÓN DE ESTOS AAC 2- AUMENTAR LA SOLUBILIDAD DE CIS POR ALCALINIZACIÓN DE LA ORINA, ADMINISTRANDO BICARBONATO O CITRATO 3- AUMENTAR EL VOLUMEN DE ORINA, BEBIENDO HASTA 4 LTS. AGUA/DÍA PARA AUMENTAR LA DIURESIS 4- AUMENTAR LA EXCRESIÓN DE CIS POR EL USO DE D- PENICIL-AMINA ( – DIMETILCISTEÍNA) QUE FORMA UN DI SULFURO MEZCLA CISTEÍNA- PENICILAMINA, MAS SOLUBLE SE EXCRETA POR ORINA - ESTE TRATAMIENTO SI BIEN ES EFECTIVO, AL SER PROLONGADO CON EL TIEMPO PROVOCA PROTEINURIA Y SÍNDROME NEFRÓTICO

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36 DESÓRDEN DE HARTNUP -SISTEMA DE TRANSPORTE ALTERADO PARA AAC NEUTROS, MONOAMINAS, MONOCARBOXÍLICOS EN INTESTINO Y TÚBULO RENAL AMINOACIDURIA MASIVA -SE EXCRETAN 5 A 20 VECES MAS ALA, SER, TREO, LEU, VAL, ISOLEU, TRIP -COMPARTEN EL MISMO SISTEMA DE REABSORCIÓN RENAL. -A NIVEL INTESTINAL NO SON REABSORBIDOS ATAQUE BACTERIANO -LUEGO DE UNA DIETA RICA EN TRIP SE EXCRETAN GRANDES CANTIDADES DE INDOLACÉTICO E INDICÁN ORINA Y HECES COLOR AMARILLENTAS -TRIP ES PRECURSOR DE NIACINA SU PROVOCA ALTERACIONES DERMATOLÓGICAS Y SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS DEL TIPO PELAGRA

37 DEFICIENCIA DE TIAMINA BERIBERI DEFICIENCIA DE NIACINA PELAGRA DEFICIENCIA DE VIT C ESCORBUTO

38 SE SUGIERE QUE EL DEFECTO A NIVEL INTESTINAL Y RENAL CONDUCE A: -FORMACIÓN DE PRODUCTOS DE DESCOMPOSICIÓN TÓXICOS PARA EL SNC -MENOR CANTIDAD DE NICOTINAMIDA PELAGRA -MENOR DISPONIBILIDAD DE AAC ESENCIALES MALNUTRICIÓN -MENOR DISPONIBILIDAD DE TRIP SUSTRATO PARA LA SÍNTESIS DE SEROTONINA

39 SÍNDROME DE FANCONI -HIPERAMINOACIDURIA GENERALIZADA POR INHIBICIÓN DEL TRANSPORTE TUBULAR SE OBSERVA: - DISFUNCIÓN COMPLEJA DE LOS TÚBULOS PROXIMALES MAYOR CLEARENCE RENAL DE : FOSFATO, BICARBONATO, GLU, ÁCIDO ÚRICO - ALTERADA REABSORCIÓN DE Na +, Cl -, H 2 O Y CO 3 H ALTERACIÓN EQUILIBRIO ELECTROLÍTICO - DEFECTO METABÓLICO ÓSEO RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS - HIPOCALCEMIA - HIPERPARATIROIDISMO ASOCIADOS TERAPIA: -ADM DE VIT D MEJORA EL CUADRO RENAL CORRIGE LA HIPOCALCEMIA

40 RAQUITISMO EN NIÑOS Y OSTEOMALACIA EN ADULTOS

41 ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DE LOS AAC DE CADENA RAMIFICADA LOS AAC NEUTROS RAMIFICADOS: LEU, ISOLEU Y VAL (ESENCIALES, ALIFÁTICOS), SON CATABOLIZADOS POR MECANISMOS ANÁLOGOS: 1- TRASAMINACIÓN 2- DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA 3- DESHIDROGENACIÓN HAY DEFICIENCIA DE LA DESHIDROGENASA (COMPLEJO ENZIMÁTICO) LOS ALFA-CETOÁCIDOS SE ACUMULAN EN SANGRE Y PASAN A ORINA OLOR CARACTERÍSTICO ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE - EN SANGRE Y ORINA AUMENTA LA CONCENTRACIÓN DE LEU, ISOLEU Y VAL POR REVERSIBILIDAD DE LA TRASAMINASA, ENZIMA MUY ACTIVA EN TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS

42 ENFERMEDAD CON OLOR A JARABE DE ARCE

43 CUADRO CLÍNICO HETEROGENEIDAD CLÍNICA 5 FENOTIPOS POR ALELOS MUTANTES QUE OCUPAN EL MISMO LOCUS -LA FORMA CLÁSICA SEVERA CETOACIDOSIS EN LOS PRIMEROS DÍAS DE NACIDO, CON SIGNOS NEUROLÓGICOS CONVULSIONES – RIGIDEZ – VÓMITOS – RESPIRACIÓN IRREGULAR EL ENFERMO NO TRATADO COMA MUERTE INCIDENCIA 1: AR TRATAMIENTO: NO ES SENCILLO PORQUE INVOLUCRA 3 AAC ESENCIALES DIETAS RICAS EN ESTOS AAC + PROTEÍNAS NATURALES PARA PROMOVER EL DESARROLLO ADM TIAMINA QUE ESTABILIZA EL COMPLEJO ENZIMÁTICO


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