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Dra. María Boussard Rodríguez DESAYUNO DE TRABAJO S.P.B.U.

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1 Dra. María Boussard Rodríguez DESAYUNO DE TRABAJO S.P.B.U

2 DEPRESIÓN BIPOLAR Dra María Boussard ENCRUCIJADA CLÍNICA

3 Problemas de diagnóstico Variaciones históricas en la conceptualización: DIMENSIONAL DIMENSIONAL CATEGORIAL CATEGORIAL

4 Problemas de diagnóstico DIMENSIONAL DIMENSIONAL Manía-Hipomanía-Estados Mixtos- Depresión-Temperamentos del humor Según la polaridad en que se afecten los dominios * HUMOR * PENSAMIENTO * PENSAMIENTO * ACTIVIDAD * ACTIVIDAD

5 Problemas de diagnóstico CATEGORIAL: DSM ICD CATEGORIAL: DSM ICD T. Humor: Depresivo T. Humor: Depresivo Bipolar I Bipolar I Bipolar II Bipolar II National Institute of Mental Health Collaborative Depression Study reportó: -concordancia en historia familiar -distribución diferente según el género -tendencia a estabilidad diagnóstica en cada subtipo.

6 Problemas de diagnóstico En la práctica clínica encontramos limitaciones. los pacienten no calzan los pacienten no calzan los estados mixtos desdibujan las franjas los estados mixtos desdibujan las franjas Retoman el espectro Akiskal, Gahemi et al. - edad de inicio similar para TB I y TB II - core fenomenológico similar en M e H - frecuente ocurrencia de H en TB I - gradación sintomática con más severidad depresiva en TB II y maníaca en TB I. depresiva en TB II y maníaca en TB I.

7 Actualmente Postura que acepta ambas aproximaciones: Conceptualiza que sobre un continuo espectral existen categorías sobreimpresas de casos arquetípicos en puntos específicos a lo largo del espectro. Vieta- Gahemi- Baldessarini- Benazzi y otros

8 Continúan controversias - Tr. Bipolar Juvenil no hay consenso - Fenotipo confundible con TDM y F20 Los estudios de investigación incluyen distintos perfiles de pacientes.

9 Depresión Bipolar Típicamente la enfermedad B se inicia con sintomatología inespecífica seguida de depresión. Típicamente la enfermedad B se inicia con sintomatología inespecífica seguida de depresión. Promedio 2 años después aparece H o M. Promedio 2 años después aparece H o M. Inicio generalmente en adolescencia. Inicio generalmente en adolescencia. El diagnóstico se tarda 10 años. El diagnóstico se tarda 10 años. No es raro un retraso mucho mayor y la administración de AD convencionales No es raro un retraso mucho mayor y la administración de AD convencionales La esencia de la dificultad diagnóstica está en nuestra inhabilidad de separar TDM de TB únicamente por perfil sintomatológico. La esencia de la dificultad diagnóstica está en nuestra inhabilidad de separar TDM de TB únicamente por perfil sintomatológico.

10 Rasgos comparativos DB y DM Aspectos Rasgos de bipolaridad Fenomenología Síntomas atípicos Irritabilidad Irritabilidad Melancolía Melancolía Agitación o retardo psicomotor Agitación o retardo psicomotor Curso Episodios breves de depresión Comienzo en edades tempranas Comienzo en edades tempranas Patrón de recurrencia o ciclado Patrón de recurrencia o ciclado Respuesta a AD Tolerancia Mayor tendencia a: Inducción de viraje ciclado rápido o E. mixto ciclado rápido o E. mixto

11 Identificadores tempranos y marcadores biológicos. Goodwin- Hirschfeld- Mitchell- Malhi-Vieta-Bloomberg Afectación cognitiva temprana en adultos Afectación cognitiva temprana en adultos Identificación del déficit cognitivo bipolar en niños y adolescentes. Identificación del déficit cognitivo bipolar en niños y adolescentes. Marcadores por neuroimagen funcional: aumento del volumen de amígdala, disfunción cortical prefrontal ventral y anormalidades frontoestriatales. Marcadores por neuroimagen funcional: aumento del volumen de amígdala, disfunción cortical prefrontal ventral y anormalidades frontoestriatales.

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14 Suicidalidad Kessler- Tondo- Goodwin- Baldessarini Los pacientes B se suicidan veces más que la pob gral. Los pacientes B se suicidan veces más que la pob gral. 20% de pacientes no tratados se suicidan 20% de pacientes no tratados se suicidan IAE/suicidio es 3:1 para TB y 35:1 pob gral IAE/suicidio es 3:1 para TB y 35:1 pob gral Mayor riesgo en fase depresiva y mixta. Mayor riesgo en fase depresiva y mixta.

15 Tratamiento Review BIPOLAR DISORDER junio 2009 Review BIPOLAR DISORDER junio 2009 Gin S Malhi, Danielle Adams y M. Berk. Gin S Malhi, Danielle Adams y M. Berk. Incluyeron RCT, metanálisis, reviews Cochrane, libros y reportes gubernamentales. Incluyeron RCT, metanálisis, reviews Cochrane, libros y reportes gubernamentales. La síntesis de la evidencia disponible fue resumida y graduada según los niveles de evidencia del National Health and Medical Research Council La síntesis de la evidencia disponible fue resumida y graduada según los niveles de evidencia del National Health and Medical Research Council

16 Criterios de niveles de evidencia NHMRC Nivel I Evidencia obtenida de la revisión de todos los estudios controlados randomizados. Nivel I Evidencia obtenida de la revisión de todos los estudios controlados randomizados. Nivel II E obtenida de por lo menos 1 estudio controlado randomizado apropiado. Nivel II E obtenida de por lo menos 1 estudio controlado randomizado apropiado. Nivel III Estudios prospectivos bien diseñados (controlado y no aleatorio), estudios comparativos con controles corrientes (no aleatorios), casos control o series de tiempo interrumpido con grupo control. Nivel III Estudios prospectivos bien diseñados (controlado y no aleatorio), estudios comparativos con controles corrientes (no aleatorios), casos control o series de tiempo interrumpido con grupo control. Nivel IV Serie de casos con post test o pre/post-test. Nivel IV Serie de casos con post test o pre/post-test. Nivel V Opinión de expertos. Nivel V Opinión de expertos.

17 Litio eficacia aguda Primeros estudios mostraron superior al Pbo para DB, críticas- muestras pequeñas y corto plazo; interrupción abrupta de Li Primeros estudios mostraron superior al Pbo para DB, críticas- muestras pequeñas y corto plazo; interrupción abrupta de Li Metanálisis recientes (Goodwin, Watanabe) muestran la eficacia de Li en DB y DU Metanálisis recientes (Goodwin, Watanabe) muestran la eficacia de Li en DB y DU Litemias = o > 0,8 meq/l Litemias = o > 0,8 meq/l Mejor respuestas cuando hay historia fliar de TB o directamente es un TB. Mejor respuestas cuando hay historia fliar de TB o directamente es un TB. Latencia de 6 a 8 semanas Latencia de 6 a 8 semanas Los EMBOLDEN no exigieron litemias de 0,8 Los EMBOLDEN no exigieron litemias de 0,8 EN SUMA: el Li ha demostrado suficiente eficacia para tratamiento agudo de DB

18 M h d D Litio eficacia en mantenimiento Reconocible Recurrencia Recuperación Los trabajos que muestran al Li más antimaníaco pueden tener inadecuada selección de pacientes.

19 Litio efectos adversos Mejorables con ajustes posológicos y/ dosis. Mejorables con ajustes posológicos y/ dosis. β bloqueantes – temblor β bloqueantes – temblor preparaciones tópicas – piel preparaciones tópicas – piel diuréticos – edema, polidipsia y poliuria diuréticos – edema, polidipsia y poliuria cambio del preparado, fibras- tr gastroint. cambio del preparado, fibras- tr gastroint. T4 – hipotiroidismo (1/3 de los pacientes) T4 – hipotiroidismo (1/3 de los pacientes) Más de 10 años 20% alteración renal ( una minoría irá a la IR) Más de 10 años 20% alteración renal ( una minoría irá a la IR)

20 ANTICONVULSIVANTES VALPROATO Eficacia en fase aguda pocos trabajos. Eficacia en fase aguda pocos trabajos. E. abierto 2001 Ketter en ptes vírgenes de tratamiento (TB II). E. abierto 2001 Ketter en ptes vírgenes de tratamiento (TB II). RCT Davis & Bertolucci 2005 y RCT Davis & Bertolucci 2005 y RCT 2007 Gahemi muestran superioridad frente al Pbo. RCT 2007 Gahemi muestran superioridad frente al Pbo.

21 VALPROATO Eficacia en mantenimiento Un solo RCT Bowden- Calabrese y Mc Elroy con datos controversiales según Goodwin. Un solo RCT Bowden- Calabrese y Mc Elroy con datos controversiales según Goodwin. En 2003 Tohen y 2005 Calabrese mostraron a DIV más efectivo que Li en 20 meses en cicladores rápidos. En 2003 Tohen y 2005 Calabrese mostraron a DIV más efectivo que Li en 20 meses en cicladores rápidos.

22 VALPROATO Efectos adversos Muchos relacionados a niveles plasmáticos altos. Muchos relacionados a niveles plasmáticos altos. Riesgo teratogénico en el 1er trimestre Riesgo teratogénico en el 1er trimestre Pancreatitis y disf hepática solo en menores de 2 años (1/49.000) Pancreatitis y disf hepática solo en menores de 2 años (1/49.000) Alopecía – suplementación de Se y Zn (inhibición de la histona acetilasa). Alopecía – suplementación de Se y Zn (inhibición de la histona acetilasa). Leucopenia y trombocitopenia con niveles > 105 µg/ml. Leucopenia y trombocitopenia con niveles > 105 µg/ml. Aumento de peso es mayor con niveles >125 µg/ml Aumento de peso es mayor con niveles >125 µg/ml Toxicidad aguda letal por depresión SNC Toxicidad aguda letal por depresión SNC

23 VALPROATO Efectos adversos No se justifica seguimiento con funcional hepático. No se justifica seguimiento con funcional hepático. Se vio que baja los niveles de colesterol en el mantenimiento. Se vio que baja los niveles de colesterol en el mantenimiento. No produce alteraciones cognitivas salvo en altos niveles plasmáticos. No produce alteraciones cognitivas salvo en altos niveles plasmáticos. Niveles óptimos µg/ml, una minoría tolera mal (niveles entre 45 – 75) y otra minoría responde mejor entre 100 – 125. Niveles óptimos µg/ml, una minoría tolera mal (niveles entre 45 – 75) y otra minoría responde mejor entre 100 – 125.

24 Lamotrigina en fase aguda 1999 Calabrese et al, LAM superior al Pbo en tratamiento agudo de la DB Calabrese et al, LAM superior al Pbo en tratamiento agudo de la DB Frye, Ketter et al confirman Frye, Ketter et al confirman metanálisis cuestiona esta eficacia metanálisis cuestiona esta eficacia Goodwin y Calabrese en forma independiente hacen metanálisis y metaregresión donde confirman la efecacia de LAM 2009 Goodwin y Calabrese en forma independiente hacen metanálisis y metaregresión donde confirman la efecacia de LAM

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27 LAM en fase aguda Obligatoriedad de titulación lenta muchas veces genera en el clínico la percepción de poca utilidad en agudo. Obligatoriedad de titulación lenta muchas veces genera en el clínico la percepción de poca utilidad en agudo. Estudios de asociación con Li (multicéntrico van der Loos) muestra seguridad y eficacia. Estudios de asociación con Li (multicéntrico van der Loos) muestra seguridad y eficacia.

28 LAM en mantenimiento La evidencia en la prevención de recaídas de DB es claramente contundente a favor de LAM en los trabajos del 2003 y 2004 (Goodwin, Bowden, Calabrese) La evidencia en la prevención de recaídas de DB es claramente contundente a favor de LAM en los trabajos del 2003 y 2004 (Goodwin, Bowden, Calabrese) 2008 Licht randomizado abierto muestra efectividad similar en profilaxis para Li y LAM pero mejor LAM en depresión y Li en manía Licht randomizado abierto muestra efectividad similar en profilaxis para Li y LAM pero mejor LAM en depresión y Li en manía.

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30 Lamotrigina es efectiva en prolongar el tiempo necesario para intervención por un nuevo episodio, en los pacientes que estuvieron recientemente hipomaníacos o maníacos. Prolongó la media de días para intervención un 65%. Estudio M de mantenimiento

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33 Estudio D de mantenimiento Calabrese et al, J Clin Psych Ptes. TB I recientemente deprimidos, realizado en 15 países - 71 centros. Fase abierta con LTG 100 a 200 mg con medicación concomitante de 8 a 16 semanas. Ptes. estables se randomizaron a Fase Doble Ciego 5 brazos: LTG 400 mg (n=47), LTG 200 mg (n=124), LTG 50 mg (n=50), Li mEq/L (n=121), Pbo. (n=121) durante 76 semanas.

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36 Lamotrigina vs. Pbo. en ciclado rápido Ptes. cicladores rápidos se enrolaban a la Fase de estabilización abierta con medica- ción concomitante y LTG 100 a 300 mg durante 8 a 12 semanas. Ptes. estables pasaban a Fase randomiza- da con mg LTG o Pbo. durante 26 semanas. Calabrese, J Clin Psych 2000.

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38 LAM Efectos secundarios LTG PBO. Li LTG (n=1305) (n=190) (n=166) (n=227) Cefaleas 26% 19% 15% 19% Náuseas Infección Rash Mareos Somnol Diarrea Temblor Insomnio Manía

39 LAM efectos adversos El riesgo de Stevens Johnson (en niños 0,3 a 2 %) y de Sindrome de Lyell es menor a 1%. Debe advertirse al paciente que vigile aparición de rush y particularmente si es con fiebre y dolor de garganta suspender la medicación y consultar. El riesgo de Stevens Johnson (en niños 0,3 a 2 %) y de Sindrome de Lyell es menor a 1%. Debe advertirse al paciente que vigile aparición de rush y particularmente si es con fiebre y dolor de garganta suspender la medicación y consultar.

40 Carbamazepina No existen estudios en fase aguda. No existen estudios en fase aguda. En mantenimiento sólo un estudio comparado con Li y fue favorable a Li En mantenimiento sólo un estudio comparado con Li y fue favorable a Li

41 Antipsicóticos Fase aguda La Olz con Fluoxetina (OFC) mostró superioridad frente al Pbo. La Olz con Fluoxetina (OFC) mostró superioridad frente al Pbo. Quetiapina: BOLDER I Calabrese 2005 Quetiapina: BOLDER I Calabrese 2005 BOLDER II Thase 2006 BOLDER II Thase 2006 EMBOLDEN I Young 2008 EMBOLDEN I Young 2008 EMBOLDEN II Mc Elroy 2008 EMBOLDEN II Mc Elroy 2008 Fundamentan el uso de Q en monoterapia en fase aguda DB I y II Las guías CANMAT y ISBD 2009 colocan a Q en primera línea para DB

42 Antipsicóticos Fase aguda Risperidona algún dato como coadyuvante Risperidona algún dato como coadyuvante Aripiprazol un estudio abierto muestra beneficios cuando se agrega Ari a un AD y/o Val Li o Cbz Aripiprazol un estudio abierto muestra beneficios cuando se agrega Ari a un AD y/o Val Li o Cbz

43 Antipsicóticos en mantenimiento Olz y Quet vs Pbo cuando se agregan a Li o Val confieren beneficio adicional aumentando el tiempo de una recurrencia, independiente de la polaridad del episodio índice. Olz y Quet vs Pbo cuando se agregan a Li o Val confieren beneficio adicional aumentando el tiempo de una recurrencia, independiente de la polaridad del episodio índice. Hay datos sugestivos de que Q puede ser tan efectiva como Li en prevención de recaídas a 2 años. Hay datos sugestivos de que Q puede ser tan efectiva como Li en prevención de recaídas a 2 años. Risp y Zipra no tienen estudios de mantenimiento Risp y Zipra no tienen estudios de mantenimiento Arip mostró eficacia en prevención de manía pero no de depresión Arip mostró eficacia en prevención de manía pero no de depresión

44 Antipsicóticos efectos adversos A corto plazo la sedación y efectos anticolinérgicos. A corto plazo la sedación y efectos anticolinérgicos. El verdadero problema es el efecto a largo plazo el Sd. Metabólico. El verdadero problema es el efecto a largo plazo el Sd. Metabólico.

45 Antidepresivos eficacia aguda Resultados contradictorios: Resultados contradictorios: Un metanálisis muestra superioridad de todos los AD frente a Pbo Un metanálisis muestra superioridad de todos los AD frente a Pbo Otro los AD agregados a Li peores resultados que Pbo + Li. Otro los AD agregados a Li peores resultados que Pbo + Li. En STEP-BD Parox o Buprop + Li o AC tasa de respuesta 23,5% ; EH + Pbo 27,3% En STEP-BD Parox o Buprop + Li o AC tasa de respuesta 23,5% ; EH + Pbo 27,3% 2008 McElroy & Carlson: Quetiapina superioridad frente a Pbo no Paroxetina 2008 McElroy & Carlson: Quetiapina superioridad frente a Pbo no Paroxetina

46 Antidepresivos Mantenimiento Es cuestionable el uso a largo plazo. Es cuestionable el uso a largo plazo. Potencialmente pueden desestabilizar a la enfermedad. Potencialmente pueden desestabilizar a la enfermedad. En STEP-BD si se retiraba el AD a los ptes con buena respuesta aumentaba las tasas de recaída. En STEP-BD si se retiraba el AD a los ptes con buena respuesta aumentaba las tasas de recaída.

47 Nuevos agentes en investigación Modafinilo mostró superioridad frente a Pbo asociado a Li o AC. Modafinilo mostró superioridad frente a Pbo asociado a Li o AC. Pramipexole: algunos estudios muestran eficacia en DB I y II resistente. Pramipexole: algunos estudios muestran eficacia en DB I y II resistente. Omega 3 : etileicosapentaenoato EPA resultados contradictorios, mejor respuesta 1 o 2 g/d Omega 3 : etileicosapentaenoato EPA resultados contradictorios, mejor respuesta 1 o 2 g/d Antiglucocorticoides: Antiglucocorticoides: Mifepristone (algún resultado significativo) Mifepristone (algún resultado significativo) Celicoxib parecería acelerar la mejoría Celicoxib parecería acelerar la mejoría NAC (N-acetilcisteína) precursor de glutatión. NAC (N-acetilcisteína) precursor de glutatión.

48 Psicoterapias A largo plazo disminuyen las recaídas A largo plazo disminuyen las recaídas Estudios de eficacia: CBT, Terapia Focal Familiar, T Interpersonal y de Ritmos Sociales, Psicoeducación. Estudios de eficacia: CBT, Terapia Focal Familiar, T Interpersonal y de Ritmos Sociales, Psicoeducación.

49 Físicos ECT eficacia en tratamiento agudo. ECT eficacia en tratamiento agudo. ECT eficacia en mantenimiento. ECT eficacia en mantenimiento. TMS en fase de investigación TMS en fase de investigación

50 Consideraciones clínicas suicidalidad Li potencial antisuicida (Goodwin, Baldessarini, Tondo, Cipriani). Li potencial antisuicida (Goodwin, Baldessarini, Tondo, Cipriani). Los AC alguna evidencia en protección contra el suicidio. Los AC alguna evidencia en protección contra el suicidio. Los AD como monoterapia aumentan el riesgo de suicidio. Los AD como monoterapia aumentan el riesgo de suicidio.

51 Consideraciones clínicas En la elección farmacológica debemos tener en mente eficacia aguda y prevención de recaídas y recurrencias. En la elección farmacológica debemos tener en mente eficacia aguda y prevención de recaídas y recurrencias. Tolerabilidad a largo plazo. Tolerabilidad a largo plazo. La combinación será la regla y no la excepción, variando en cada fase. La combinación será la regla y no la excepción, variando en cada fase. Existe una brecha inevitable entre las recomendaciones de las Guías y lo que realmente podemos implementar en práctica clínica. Existe una brecha inevitable entre las recomendaciones de las Guías y lo que realmente podemos implementar en práctica clínica.

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53 Recomendaciones RANZCP, CANMAT, NICE, BAP, APA Monoterapia: Li, LAM, VAL, Quetiapina Monoterapia: Li, LAM, VAL, Quetiapina Combinación: Cualquiera + AD, (OFC) Combinación: Cualquiera + AD, (OFC) Alternativa: combinaciones de los agentes de la monoterapia. Alternativa: combinaciones de los agentes de la monoterapia.

54 Eficacia Manía DB(aguda) Mantenimiento Manía DB(aguda) Mantenimiento Litio I II I Valproato I II II Lamotrigina - I I Carbamazepina II - - Quetiapina I I II Olanzapina I I II Risperidona I III III Aripiprazol I - II Ziprazidona I - III Clozapina - - IV OFC - II - AD - III -

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57 Conclusiones 1) Es poco probable que un único agente sea eficaz en todas las variantes. 2) Alcanzar la remisión sostenida requerirá muchos ajustes y cambios de estrategia. 3) En algunos pacientes la monoterapia es posible. 4) Integrar psicoterapia, hábitos saludables, tratamiento de las comorbilidades.

58 MUCHAS GRACIAS


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