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Patrones de herencia Genética Médica – Tema 1 Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1 Curso 20008-09 Herencia Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings.

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1 Patrones de herencia Genética Médica – Tema 1 Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1 Curso Herencia Griffiths et al. (2000) Klug y Cummings (1999) Tamarin (1996) Solari AJ (1999)

2 Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: –Enfermedades monogénicas: Enf. Autosómica dominante Enf. Autosómica recesiva Herencia ligada al sexo Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica Interacción génica Fenocopias Genética Médica

3 Herencia Mendeliana Existen factores mendelianos que son hereditarios Cada adulto tiene dos alternativas Estos se separan en los gametos (segregación) En cada gameto existe sólo un factor La unión de gametos para formar un individuo se produce al azar X Alelo 1 Alelo 2 1ª Ley o Principio de la uniformidad 2ª Ley o Principio de segregación 3ª ley o Principio de transmisión independiente Base molecular

4 Herencia Mendeliana Segregación independiente Base celular

5 Tipos de Herencia en Medicina Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético 1.Enfermedades (o rasgos) monogénicas: Con herencia mendeliana más o menos regular Hemofilia, acondroplasia, etc. 2.Enfermedades de herencia multifactorial: 1.Poligénicas 2.Monogénicas con importante componente ambiental 3.Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) 1.Se detectan al microscopio 2.Se originan en la meiosis 3.No heredables o herencia irregular 4.Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales

6 Herencia Mendeliana Fenotipo Genotipo Estudio de pedigrí o análisis de genealogías

7 Enfermedades monogénicas Cada persona porta 7 alelos recesivos responsables del desarrollo de enfermedades en heterocigosis Más de 1000 enfermedades tienen esta base Muy infrecuentes (1/80 a 1/ ) 1% recién nacidos Herencia: autosómica dominante, recesiva, ligada a cromosomas sexuales

8 Herencia autosómica dominante - Ambos sexos afectados por igual -Los pacientes tienen un progenitor afectado - Nº afectados en genealogías grandes 50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo - Hijos sanos nietos sanos -Muchas enfermedades, pocos pacientes aa Aaaa Aa aaAaaa Aa - Generalmente individuos heterocigotos - La proteína alterada no es enzimática - Penetrancia y expresividad variable

9 Mecanismos de dominancia: –Ganancia de función: incrementa la actividad de una función existente El producto mutado tiene una función nueva – Haploinsuficiencia: con un único alelo normal no hay suficiente expresión del gen para mantener la normalidad –Pérdida de función del producto proteico (frecuente en enfermedades recesivas, raro en dominantes) Herencia autosómica dominante

10 Herencia autosómica recesiva - Ambos sexos afectados por igual -Generalmente los padres son clínicamente normales (portadores) - El enfermo es homocigoto para el alelo mutado - Padres portadores 25% de probabilidad de tener un hijo con la enfermedad - 2 Padres enfermos 100% hijos afectados - Frecuencia del alelo mutante baja resultado de uniones consanguíneas -Expresión temprana - La proteína alterada generalmente es enzimática - Penetrancia y expresividad completa Aa AA Aa AA Aa aa

11 Herencia ligada a cromosomas sexuales Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos La mayoría son recesivas Excepción, raquitismo hipofosfatémico: dominante, hombres y mujeres afectados Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas

12 Herencia ligada al sexo Enfermedades recesivas ligadas al X: Genes and disease: -Los hombres padecen la enfermedad, raramente las mujeres (formas más leves) - Las mujeres pueden ser portadoras - Los enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1 Curso Herencia

13 Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos B: 50% de individuos CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. Penetrancia P<100% Penetrancia Incompleta

14 A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión intermedia CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE Expresividad Grado de expresión del fenotipo: -Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado -Parcial: expresa alguno de los fenotipos

15 La polidactilia se manifiesta en grados distintos

16 Ejemplos de enfermedades con distintos patrones de herencia

17 Corea de Huntington: - Manifestación a los años - Perturbación emocional - Movimientos involuntarios de miembros, agitación - Demencia total - Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo

18 - Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) en la región 4p Tasa de mutación de novo extremadamente rara. - Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una copia exacta de la región poliQ. Corea de Huntington: Nº repetClasificaciónE.H. <27NormalNo 27-35IntermedioNo 36-39Penetrancia I+/- >39Penetrancia TSi

19 Corea de Huntington: Anticipación Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) en generaciones por la elongación de la región poliQ. Elongación de tripletes: - Línea germinal masculina - Probablemente en meiosis paterna - Gran variación en la longitud en los espermatozoides

20 Mecanismo de dominancia Huntingtina: - Proteína citoplásmica - Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc. - Expresión importante en cerebro (neuronas) - Función (?): estructural, tráfico axonal, acción protectora Huntingtina* (región poliglutamínica): - Agregados citoplasmáticos -Dominancia: - Ganancia de función (tóxica) - Competición con huntingtina normal - ¿Pérdida de función protectora? Corea de Huntington:

21 Diagnóstico molecular Análisis del DNA

22 Otras enfermedades poliglutamínicas

23 Neurofibromatosis

24 - Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000 nacidos vivos - Se producen tumores del tejido nervioso - Función anormal de los melanocitos - Penetrancia casi total a los 5 años - ½ casos debidos a mutación de novo - Signos: - Nódulos de Lisch del iris - Manchas café au lait - Neurofibromas múltiples - Anomalías esqueléticas - Tumores del nervio óptico Expresividad variable Neurofibromatosis Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882

25 Neurofibromatosis

26 Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q kb: 79 exones Alta tasa de mutación Contiene 3 genes no relacionados Mutaciones: deleciones, inserciones, sustituciones, mutaciones de empalme Heterogeneidad alélica complejidad en el diagnóstico con técnicas moleculares Neurofibromatosis

27 Mecanismo de dominancia Neurofibromina: - Proteína con una región con actividad GTPasa (Guanosina trifosfatasa) que se une al proto- oncogen Ras inactivándolo. Neurofibromina mutada: -Productos génicos truncados no funcionales Dominancia: Insuficiencia funcional del producto haploide

28 Fibrosis quística

29 Herencia autosómica recesiva La enfermedad genética más común entre europeos: 1/32 portadores Afecta a glándulas exocrinas y sudoríparas de todo el cuerpo Causa: defecto del transporte del Cl - en las membranas de los epitelios glandulares (g. sudoríparas y exocrinas muerte años. Con nuevos tratamientos años. Fibrosis quística (mucoviscidosis)

30 Acción pleiotrópica: provoca manifestaciones en distintos órganos que aparentan estar desvinculadas entre si Signos clínicos heterogéneos: –enzimas pancreáticas disminuidas,malabsorción poco crecimiento, desnutrición y anemia –secreción del epitelio anormalmente viscosa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) –manifestaciones digestivas, –aplasia del conducto deferente y esterilidad. Fibrosis quística (mucoviscidosis)

31 Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones Heterogeneidad alélica Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis quística) 7q21 Proteína compleja que forma un canal de Cl Mutaciones: - Clase I: impiden la inserción del péptido a la membrana - Clase II: la proteína se inserta pero no es funcional - Clase III: Canal de cloro con algún grado de deficiencia funcional, alteraciones menores Recesividad: la proteína anormal no interfiere con la función normal Fibrosis quística (mucoviscidosis)

32 Acondroplasia Don Sebastián de Morra

33 Forma más típica de enanismo en humanos La acondroplasia homocigota es fatal en el primer o segundo año 97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3): G1138A y G1138C Penetrancia completa El alelo anormal puede surgir de novo: Padres >35 años Espermatogénesis Acondroplasia

34 Distrofia muscular Duchenne-Becker

35 - Herencia ligada al X recesiva - 1/3000 varones - Duchenne: 3-4 años de edad, - Cuadro clínico: Hipotonía debilidad en músculos pelvianos y glúteos debilidad músculos de hombros pseudohipertrofia de pantorrillas 10 años: silla de ruedas afección músculo cardiaco muerte (10-20 años) - Mujeres portadoras: síntomas más suaves. - Becker: años - Menos severa. Distrofia muscular Duchenne-Becker

36 -Mutaciones del gen de la distrofina: - Duchenne: falta de distrofina o disminuida y alterada - 2/3 herencia X - 1/3 mutaciones esporádicas - Becker: formas disfuncionales Distrofia muscular Duchenne-Becker

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38 Hemofilia - Ligada al X recesiva -Cuadro clínico: -Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, -Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq28) - 1/ varones - 1/ mujeres - Gen 186kb, 26 exones - Mutaciones puntuales CpG - Inserciones de L1 (algunos casos) - 30% mutación espontánea - Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq26) -1/ varones - 20% mutación espontánea

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40 Daltonismo Enfermedad ligadas al X - Pigmento de Conos sensibles al Rojo (PCR) y al verde (PCV): - Xq % homología - 15 aa de diferencia - Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa) - Hombres con visión normal (1 a 4 PCR, 1 a 7 PCV) - Daltonismo: - Protanopes (rojo) 1% varones - Deuteranopes (verde) 5% - Alteraciones moleculares: -Mal apareamiento en la meiosis pérdida de un gen Más frecuente: Menos frecuente: - Mujeres heterocigotas: retina en parches. Por la multiplicidad de genes y cruzamientos intragénicos Fenotipo heterocigoto menor del esperado

41 Sordera

42 Enfermedades poligénicas Heterogeneidad genética Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas diferentes El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo Dificultad en estudios poblacionales de identificación de portadores Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una familia, con transmisión mendeliana

43 Caracteres heterogéneos Sordera: - 50 genes involucrados Dominante Recesiva Ligada al X

44 Heterogeneidad genética Retinitis pigmentaria: - Causada por varios genes diferentes - Disminución progresiva de la visión nocturna con degeneración de bastones y conos con aparición de pigmento Tipo de herencia Autosómica dominante: más benigna (60-70 años) relacionada con mutaciones en el gen de la Rodopsina (4 genes +?) Autosómico recesivo: más común. Dos loci relacionados (gen de la fosfodiesterasa) Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados

45 Heterogeneidad genética y alélica Xeroderma pigmentoso: - Mutaciones en los siete genes con función complementaria en el mecanismo de reparación del ADN por excisión-resíntesis (principal mecanismo de reparación de aductos del ADN y lesiones causadas por rayos UV - Anormalidades estructurales cromosómicas - Patrón hereditario autosómico recesivo - Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes neoplasias

46 Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: –Enfermedades monogénicas: Enf. Autosómica dominante Enf. Autosómica recesiva Herencia ligada al sexo Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica Interacción génica Fenocopias Genética Médica

47 Interacción Génica Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen –Dominancia –Recesividad –Dominancia parcial Inter-génica: entre alelos de genes diferentes –Epistasias: ocultamiento de la expresión de un gen por la actividad de otro gen perteneciente a la misma ruta metabólica, con actividad previa. El gen epistático enmascara la expresión de los alelos del gen hipostático sustituyéndolo por su propio fenotipo ABCDEABCDE

48 Interacción Génica gametosABAbaBab ABAABBAABbAaBBAaBb AbAABbAAbbAaBbAabb aBAaBBAaBbaaBBaaBb abAaBbAabbaaBbaabb Transmisión independiente: AaBb x AaBb A/B/ 9 A/bb 3 aaB/ 3 aabb 1 Proporciones esperadas resultado de un cruce de dihíbridos independientes

49 Interacción Génica gametosABAbaBab ABAABBAABbAaBBAaBb AbAABbAAbbAaBbAabb aBAaBBAaBbaaBBaaBb abAaBbAabbaaBbaabb Epistasia simple recesiva A/B/ 9 A/bb 3 aa// 4

50 Interacción Génica Epistasia simple recesiva Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay Genotipo hh

51 Introducción: herencia mendeliana, variaciones y tipos de herencia Herencia Mendeliana: –Enfermedades monogénicas: Enf. Autosómica dominante Enf. Autosómica recesiva –Enfermedades poligénicas: heterogeneidad génica Interacción génica Herencia ligada al sexo Fenocopias Genética Médica

52 Raquitismo hipofosfatémico: - Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22 - Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase chromosome X) - Insuficiencia de las células de túbulos renales de reabsorber el ion fosfato - Bajo nivel de fosfato defectos de calcificación Fenocopias

53 Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Fenocopias Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales, que remeda los efectos fenotípicos de una mutación Raquitismo nutricional: Precursor Vit D Intestino ProVit D + Prot sérica Hígado Riñón Calcitriol Ca++ Huesos Ca++ Plasma Ca++ Fosfato Ca++ Falta de Vit D


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