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Tema 1: Genética clínica I Nicholas F.W. Online Mendelian Inheritance in animals Canine inherited disorders.

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1 Tema 1: Genética clínica I Nicholas F.W. Online Mendelian Inheritance in animals Canine inherited disorders database

2 Tema 1: Genética Clínica I Objetivos: Integrar vuestros conocimientos previos en el diagnóstico de enfermedades genéticas en animales domésticos Conocer las enfermedades genéticas más comunes en especies ganaderas Comprender las implicaciones de la susceptibilidad genética

3 Tema 1: Genética Clínica I ¿Enfermedad genética? ¿Cómo cual? ¿En animales? ¿Cómo la identificaríais? ¿Susceptibilidad genética?

4 Tema 1: Genética Clínica I Contenidos Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética Enfermedades genéticas en especies domésticas

5 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedad genética Desviación del estado de salud debida total o parcialmente a la constitución genética del individuo, en el que factores ambientales pueden cumplir una función importante en la expresión y gravedad de los defectos o síntomas

6 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedad genética Enfermedad hereditaria... –Muchas enfermedades genéticas se presentan en individuos cuyos padres son sanos Malformaciones congénitas... –Todo defecto de la construcción de algún órgano o conjunto de órganos que determina una anomalía morfológicas (causada por factores genéticos, ambientales o mixtas) Alteraciones congénitas... –Cualquier anomalía funcional o estructural del desarrollo fetal debido a factores originados con anterioridad al nacimiento (genéticos, ambientales)

7 Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Historia familiar – análisis de pedigríes: Especies: Perros, Caballos, Vacuno lechero Reconocimiento del modo de herencia Control de filiación

8 Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Epidemiología de la enfermedad –Aparición de casos puntuales –Aparición en estirpes Análisis de pedigríes Determinación del tipo de herencia

9 Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Examen físico: –Buscar cambios estructurales, fenotipos característicos, alteraciones en las manos, pies, piel, pelo, etc.

10 Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Examen laboratorial: –Estudios bioquímicos, inmunológicos, citogenéticos y de genética molecular.

11 Tema 1: Genética Clínica I ¿Causa genética? Buscar la Homogeneidad genética Animales con igual sintomatología y lesiones bioquímicas e histopatológicas Animales emparentados (con un ancestro común)

12 Tema 1: Genética Clínica I Y además.... Conocimiento de las enfermedades genéticas más comunes Conocimiento de sus patrones de transmisión, fisiopatología Ojo clínico para sospechar o encontrar alteraciones genéticas...

13 Tema 1: Genética Clínica I Contenidos Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética Enfermedades genéticas en especies domésticas

14 Tema 1: Genética Clínica I Tipos de Herencia en Medicina Veterinaria Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético 1.Enfermedades (o rasgos) monogénicas: Con herencia mendeliana más o menos regular Citrulinemia, BLAD, DUMPS,etc. 2.Enfermedades de herencia multifactorial 1.Poligénicas 2.Monogénicas con importante componente ambiental 3.Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) 1.Se detectan al microscopio 2.Se originan en la meiosis 3.No heredables o herencia irregular 4.Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales

15 Tema 1: Genética Clínica I 1. Enfermedad monogénica Un único gen alterado Tipo de herencia (mendeliana): –Autosómica o ligada al sexo –Dominante o recesiva Más de 400 enfermedades conocidas en especies domésticas

16 Tema 1: Genética Clínica I Caracteres Mendelianos Online Mendelian Inheritance in Animals: PerroVacaGatoCerdoCaballoOvejaPolloCabraConejo Fenotipos totales Monogénicos Caracterizados a nivel molecular Modelos humana Modelo en animales

17 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades de herencia autosómica recesiva: - Los padres son clínicamente normales (portadores) - El animal enfermo es homocigoto para el alelo mutado - Frecuencia del alelo mutante baja resultado de uniones consanguíneas - Ambos sexos afectados por igual - Expresión temprana Aa AAAa aa - Ambos padres portadores 25% de probabilidad de tener un descendiente con la enfermedad - Padres enfermos 100% hijos afectados

18 Tema 1: Genética Clínica I Citrulinemia (Holstein-Friesian) Normal al nacer depresión deterioro progresivo muerte a los 3-5d Causa: envenenamiento por amoniaco Ruptura del ciclo de la urea Alteración de la enzima ASS (arginosuccinato sintetasa) AMONIACO + CO2 Carbamil fosfato Aspartato UREA Arginina Ornitina Citrulina Anginosuccinato ASS

19 Tema 1: Genética Clínica I Causa genética: –Ausencia de la enzima arginosuccinato sintetasa (ASS) Citrulinemia (Holstein-Friesian) CGA 86 cDNA Prot Arg TGA Stop cDNA Prot

20 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedad autosómica recesiva Los heterocigotos son fenotípicamente normales (sin síntomas clínicos) ¿Seguro? ¿Qué pasa con la actividad bioquímica? –Individuos normales: 100% actividad ASS –Individuos enfermos: 0% actividad –Individuos heterocigotos: 50% actividad Citrulinemia (Holstein-Friesian)

21 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades de herencia autosómica dominante: - Los individuos enfermos tienen un progenitor afectado - Nº afectados en genealogías grandes 50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo - Hijos sanos nietos sanos - Ambos sexos afectados por igual - Muchas enfermedades, pocos animales: - Hyperelastosis (Síndrome de Ehlers-Danlos) aa Aaaa Aa aaAaaa Aa - Generalmente individuos heterocigotos - La proteína alterada no es enzimática - Penetrancia y expresividad variable

22 Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia =Astenia cutánea, síndrome de Ehlers- Danlos Piel muy frágil y fácilmente extensible Ligeros arañazos graves laceraciones

23 Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia Causa genética: 2 Cadenas -1 Cadena -2 PCP-C-1 PCP-N-1 PCP-C-I: Carboxiproteinasa del procolágeno I PCP-N-I: Aminoproteinasa del procolágeno I Colágeno I ¿Cuántos genes se pueden alterar?

24 Tema 1: Genética Clínica I Herencia autosómica dominante: –En caballos, gatos, perros, visones y conejos –Mutación en los genes del colágeno en el sitio de rotura de PCP-N-I: Heterocigotos: ½ moléculas anómalas El colágeno anómalo sólo se corta por PCP-C-I Muestran los síntomas de la enfermedad Dermatoparaxia

25 Tema 1: Genética Clínica I Herencia autosómica recesiva: –En ovejas y vacas –Mutación en uno de los genes que codifican la enzima PCP-N-I: Homocigotos: No tienen la enzima El colágeno sólo se corta por PCP-C-I Muestran los síntomas de la enfermedad Heterocigotos: ½ [enzima] Normales Dermatoparaxia

26 Tema 1: Genética Clínica I Mutaciones en distintos genes producen el mismo conjunto de síntomas clínicos –En este caso heterogeneidad entre especies y dentro de una especie (humano) Mutaciones en el mismo gen pueden dar cuadros de gravedad distinta: –Sin sentido y deleciones > cambio de sentido Heterogeneidad genética Heterogeneidad alélica

27 Tema 1: Genética Clínica I Mutaciones en genes distintos Igual sintomatología clínica Distintas mutaciones en mismo gen Sintomatología clínica distinta Difícil establecer Forma de herencia

28 Tema 1: Genética Clínica I Recesivo vs Dominante Deficiencias enzimáticas: –50% de actividad es suficiente Penetrancia y expresividad completa Defectos en polipéptidos no enzimáticos: –Función estructural heterocigoto con estructuras defectivas Penetrancia y expresividad variable

29 Tema 1: Genética Clínica I Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos B: 50% de individuos CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. Penetrancia P<100% Penetrancia Incompleta

30 Tema 1: Genética Clínica I A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión del 50% CAUSAS: ambiente. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE Expresividad Grado de expresión del fenotipo: -Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado -Parcial: expresa alguno de los fenotipos

31 Tema 1: Genética Clínica I Recordatorio: herencia ligada al sexo Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas Atención con las enfermedades ligadas al X ¡INACTIVACION!

32 Tema 1: Genética Clínica I Herencia ligada al sexo Enfermedades ligadas al X: Genes and disease: - Los machos padecen la enfermedad, raramente las hembras (formas más leves) - Las hembras pueden ser portadoras - Los animales enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) - La mayoría son recesivas Poco conocidas en Animales domésticos

33 Tema 1: Genética Clínica I HEMOFILIA canina -Cuadro clínico: -Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, -Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq25-26) -Mutación con cambio aa: - nt 1477 G A - aa 379 Gly Glu - Factor IX no funcional -Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq27-28)

34 Tema 1: Genética Clínica I HEMOFILIA

35 Tema 1: Genética Clínica I 2. Enfermedades multifactoriales Muchas enfermedades importantes son familiares: –tienden a presentarse en familias –La incidencia entre parientes de individuos afectados es superior a la incidencia en la población general Causas: ambiente compartido, genes compartidos, combinación de ambos Múltiples genes influyen en la susceptibilidad a padecer la enfermedad

36 Tema 1: Genética Clínica I Propensión y umbral Propensión: –Efecto combinado de todos los factores (genéticos y ambientales) que hacen que un individuo desarrolle un defecto o enfermedad con mayor o menor probabilidad –Variable continua Umbral: –Cierto nivel de propensión por encima del cual todos los individuos desarrollan la enfermedad y por debajo todos son normales

37 Tema 1: Genética Clínica I Penetrancia Proporción de individuos con un genotipo dado que muestran el fenotipo normalmente asociado con dicho genotipo –<100% Penetrancia incompleta Los individuos con el mismo genotipo (aa) pueden tener distinta propensión a padecer la enfermedad efecto del ambiente.

38 Tema 1: Genética Clínica I Displasia de cadera en perros NormalDisplasia severa -Debilidad de los cuartos traseros -Artritis dolorosa -Afecta a un gran número de razas de perro

39 Tema 1: Genética Clínica I Displasia de cadera en perros Pasado: gen autosómico recesivo con penetrancia incompleta Actualidad: enfermedad multifactorial Factores responsables de la diferencia en la propensión: –Errores humanos en la evaluación del perro –Nivel de nutrición –Cantidad de ejercicio en el desarrollo temprano –Acción de otros alelos

40 Tema 1: Genética Clínica I Displasia de cadera en perros - Animal sobrealimentado - Ejercicio físico excesivo - Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera que encajan mal Alta propensión Más común: tener alguno de estos factores Punto medio -Dieta favorable -Ejercicio adecuado -Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera adecuadas Baja propensión

41 Tema 1: Genética Clínica I Susceptibilidad genética Interacción huésped-patógeno Selección hacia los conejos resistentes Selección de cepas menos virulentas Virus Mixoma Mortalidad Próxima 100%

42 Tema 1: Genética Clínica I Conclusiones: –Existía variación genética en la propensión a la mixomatosis por el conejo –Los conejos con genes para baja propensión sobrevivieron y se reprodujeron transmisión de la resistencia a los descendientes –Existía o surgió variabilidad genética en el virus –Cepas menos virulentas conejo no muere y virus se reproduce más Susceptibilidad genética

43 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades priónicas Las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles: –Patologías fatales del SNC –Afectan a humanos y animales –Origen idiopático, infecciosos o genético PrPcPrPsc

44 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades priónicas Scrapie: EET que afecta a ovino y caprino –Se ha determinado una susceptibilidad genética al padecimiento de la enfermedad relacionada con ciertos polimorfismos del gen PRNP: 136: Ala/Val 154: Arg/His 171: Arg/Gln/His/Lys –Normativa europea y nacional para el genotipado de los reproductores y animales positivos No todos los animales con igual genotipo padecen la enfermedad La susceptibilidad del genotipo depende de la cepa priónica

45 Tema 1: Genética Clínica I Contenidos Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética Enfermedades genéticas en especies domésticas

46 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades en bovino CVM (malformación vertebral compleja) BLAD DUMPS HIPERTROFIA MUSCULAR hm MULEFOOT O SINDACTILISMO CITRULINEMIA

47 Tema 1: Genética Clínica I CVM (Malformación Vertebral Compleja) Malformaciones en la parte cervical y torácica de la columna y contracción bilateral simétrica de las articulaciones del carpo, además son comunes también malformaciones cardíacas. Muchos abortos de fetos CVM, mientras que otros nacen de forma prematura y normalmente muertos.

48 Tema 1: Genética Clínica I Aparición en Holstein-Friesian en 2000 Relacionado con el toro Carlin-M Ivanhoe Bell de USA, hijo de un padre portador de la mutación de CVM (Penstate Ivanhoe Star) Estudio genómico mediante el análisis de microsatélites región de BTA3 Gene candidato: gen de proteína transportadora de nucleósido (Thomsen et al., 2004) CVM (Malformación Vertebral Compleja)

49 Tema 1: Genética Clínica I BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina) Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18) en la superficie de los leucocitos. La deficiencia de integrina ß2 hace que parte del mecanismo orgánico de defensa inmunológica no sea efectivo, por lo que la muerte se produce por infecciones diversas en los primeros días de vida de los terneros.

50 Tema 1: Genética Clínica I Herencia autosómica recesiva (1983) Mutación D128G en el gen bovino CD18 Importante en la raza Holstein por el uso de sementales portadores: Osborndale Ivanhoe, Penstate Ivanhoe Star y Carlin-M Ivanhoe Bell Alguno de estos toros está relacionado con un 10% de las hembras Holstein de USA BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina) Resultado de la alta consanguinidad

51 Tema 1: Genética Clínica I DUMPS Deficiencia de monofosfato de uridina sintetasa Mutación sin sentido letal en fase embrionaria La enzima UMP interviene en la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos. Homocigotos muerte del embrión en 40d Vacas portadoras elevada tasa de retorno a la cubrición Por azar (estudio de nutrición): Las vacas portadoras presentan un 50% de actividad De la UMP sintetasa

52 Tema 1: Genética Clínica I Piamontesa Blanca Azul Belga Asturiana Hipertrofia muscular Incremento en la masa muscular de aproximadamente 20% Mayor producción de carne Mayor proporción de piezas de carne caras Carne tierna y magra ¡Importantes beneficios Económicos!... Y partos distócicos, Cesáreas frecuentes

53 Tema 1: Genética Clínica I Hipertrofia muscular Causa genética: Mutación en el gen de la Miostatina en las razas Azul Belga y Asturiana (entre otras) Miostatina: regulador negativo del crecimiento de las células musculares Se han encontrado 7 mutaciones distintas (alelos) en el gen de la miostatina en 10 razas bovinas europeas Heterogeneidad alélica en la enfermedad

54 Tema 1: Genética Clínica I Otras anomalías genéticas Mulefoot o sindactilismo Enanismo Albinismo Ausencia de pelo

55 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades en caballos Inmunodeficiencia combinada severa Defectos en ojos y oídos Defectos del sistema gastrointestinal Defectos en el sistema músculo- esquelético Dermatoparaxia,... ngenital.htm Anomalías congénitas y enfermedades hereditarias en caballo

56 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades en perros Distrofia muscular Inmunodeficiencia combinada severa (Basset Hound) Atrofia retinal progresiva (Setter Irlandés) Mucopolisacaridosis Hemofilia,... Canine inherited disorders database

57 Tema 1: Genética Clínica I Distrofia muscular -Cuadro clínico : -Hipotonía debilidad en músculos pelvianos y glúteos debilidad músculos de hombros parálisis afección músculo cardiaco muerte - Mutaciones en gen de la distrofina degradación de miofibrillas

58 Tema 1: Genética Clínica I Distrofia muscular En perros Golden Retriever La sustitución de una base elimina un sitio de empalme y se pierde el exón 7 en el cDNA procedente del gen de la distrofina Mutaciones en humano

59 Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades en porcino Síndrome de Estrés Porcino: –Síntomas (Gronert y cols., 1980): Hipotensión. Temblores musculares y de la cola. Rigidez muscular. Hipercalemia. –Lesiones: Tejido Muscular: Carnes PSE (blanda, pálida y exudativa) y carnes DFD (oscura, dura y seca), hipertrofia muscular. Tejido pulmonar: Edema pulmonar. Graves pérdidas económicas

60 Tema 1: Genética Clínica I La enfermedad está controlada por un gen letal recesivo: ryr-1 (Horbitz et al, 1990). El receptor de la ryanodina está situado en el canal de liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético. Una mutación en ryr-1 susceptibilidad de algunos individuos a padecer el síndrome de estrés porcino (Fujii et al, 1991). Arginina Cisteína..GCC GTG GC TCC AAC Enfermedades en porcino


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