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ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HUESO Prof. Dr. Julio Carzoglio Cátedra de Anatomía Patológica.

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1 ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HUESO Prof. Dr. Julio Carzoglio Cátedra de Anatomía Patológica

2 ENF METABÓLICAS Agrupa enfermedades: –No relacionadas entre sí –Terminología confusiva –Raras o extremadamente comunes –Pobremente entendidas Cualquier enfermedad que afecte: –Al colágeno –La deposición de mineral –Puede afectar adversamente al hueso –Enfermedad que involucra metabolismo óseo

3 ENF METABÓLICAS Osteoporosis Osteomalacia Enfermedad de Paget Hiperparatiroidismo

4 ENF METABÓLICAS Disminución de masa ósea (osteopenia) Tendencia a la fractura Diagnóstico y tratamiento: endocrinólogo Osteopenia: disminución de masa ósea 2 desvíos estándar debajo de lo normal. Osteoporosis (osteopenia sintomática): 2.5 desvíos estándar

5 ENF METABÓLICAS 3 grupos principales: Causadas por anormalidades endócrinas específicas –Exceso de HPT –Déficit de vitamina D Osteopenias sin anomalías endócrinas específicas –Osteoporosis vinculada a la edad Osteopenias por mal uso (ausencia de actividad física)

6 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Diagnóstico RX de osteoporosis: osteopenia de 40 % o más Diagnóstico más precoz: implica biopsia ósea: –Apropiada y adecuada –Con secciones no decalcificadas (inclusión en plástico) –Histomorfometría –Evaluación dinámica (tetraciclina)

7 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Sitio biópsico –Evitar sitios de fractura (salvo sospecha de metástasis) –Ilíaco Seguro Provee hueso y médula –Trócar de 5 mm Se extrae hueso de una cortical ósea a la otra Corticales paralelas –3-4 cm por debajo de espina ilíaca ántero- superior

8 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Decalcificación –No distingue entre osteoide y hueso mineralizado –Interrumpe el revestimiento celular del hueso (cliva esa zona) –Se pierde el frente de mineralización (línea que separa osteoide y hueso mineralizado) Por ello es importante NO DECALCIFICAR

9 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Fijación: –Formol neutro al 10 % –En doble marcado con tetraciclina: alcohol 70 % para preservar nivel Inclusión en plástico (metil-metacrilato) Histomorfometría: valora: –Hueso mineralizado presente (para OP) –Cantidad relativa de osteoide (para OM) –Cuantifica la actividad de osteoblastos y osteoclastos (para HPT)

10 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Osteoide normal –Consiste en colágeno tipo I –Técnica de von Kossa (tejido mineralizado de negro y osteoide de rosado) –20 % de superficie ósea cubierta de osteoide –< 2 % de hueso es osteoide –Espesor no mayor a 12 micras –Osteoblastos globulosos sólo en pequeña parte de superficie de osteoide

11 Osteoide normal Osteoide aumentado

12 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Morfología trabecular normal –Espículas óseas lisas –200 micras de espesor –Osteoclastos presentes en < 0.1 % de superficies óseas (0.2 osteoclastos por mm 2 de hueso mineralizado –Sólo 5 % de superficies óseas festoneadas

13 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Histomorfometría estática –Estima la cantidad de hueso presente – (índice de OP) El hueso trabecular se pierde primero, luego el cortical Estima la cantidad de osteoide (índice de OM) Aumento de osteoide en OM Estima el número de osteoclastos presentes (índice de reabsorción ósea)

14 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Histomorfometría dinámica: –Microscopio de fluorescencia (autofluorescencia de la tetraciclina) –Tetraciclina se une a las áreas en mineralización (indica frente de mineralización) Actividad de tetraciclina: –Aumentada en Paget –Disminuida en OP –En OM: > actividad de tetraciclina, con mineralización aberrante (aspecto manchado)

15 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Indicaciones clínicas para biopsia ósea: –Sospecha de OM –Clasificación diagnóstica de osteodistrofia ósea –Osteopenia en jóvenes (< de 50 años) –Osteopenia en individuos con metabolismo anormal del Ca –Enf óseas hereditarias del niño difíciles de catalogar –Evaluación de tratamiento en ciertas enfermedades (OM, hipofosfatasia)

16 ENF METABÓLICAS BIOPSIA Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas clásicas del hueso –OP: disminución de masa ósea –OM: Aumento de osteoide Incorporación irregular de Tetraciclina –HPT: aumento de osteoclastos Reabsorción tunelizante (hueso con huecos) –Paget Hueso ondulado de espesor variable Aumento de osteoclastos Osteoclastos grandes, bizarros

17 Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso OP

18 Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso OM OM + OP

19 Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso OM Normal Marcación con Tetraciclina

20 Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso Paget Paget: pérdida de demarcación entre cortical y esponjosa Superficies irregulares, aumento de superficie osteoide, fibrosis medular e hipervascularización

21 OSTEOPOROSIS

22 Disminución en la cantidad de hueso Determina pérdida de la función estructural del esqueleto: falla esquelética Paso inicial en la prevención primaria de la OP: –Adquisición de la masa ósea pico en las 3 primeras décadas de la vida

23 OSTEOPOROSIS 3 tipos Primaria –Senil (hombres y mujeres, desde la adultez media hasta la muerte) –Postmenopáusica: deprivación estrogénica Secundaria: –Pérdida ósea exagerada y prematura –Trat corticoideo, diabetes, amenorrea 2a. Idiopática: sin anormalidad endócrina de fondo (juvenil)

24 OSTEOPOROSIS Kanis (1994): mujeres de 4 categorías de acuerdo a contenido mineral óseo –Normal: densidad ósea menos de 1 DS del valor del adulto joven –Osteopenia: densidad ósea menor entre 1 y 2.5 DS (grupo que se beneficia de prevención) –Osteoporosis: densidad ósea menor > 2.5 DS –Osteoporosis severa: pérdida > 2.5 DS

25 OSTEOPOROSIS PRIMARIA Actividad osteoclástica > Act osteoblástica Cualquier condición que active los ciclos de remodelación ósea: acelerará la reducción de la masa ósea Porqué los osteoblastos producen menos hueso? –Senescencia de los osteoblastos –Disminución de factores de crecimiento: factor de crecimiento transformante beta factor de crecimiento insulino-símil –Disminución de la actividad física

26 OSTEOPOROSIS PRIMARIA Pacientes añosos tienen elevación de HPT por: –Niveles bajos de Ca++, por: Disminución del ingreso Disminución de la absorción Aumento de la pérdida renal –Disminución sérica de Vit D Disminución de exposición al sol Disminución del ingreso de Vit D Disminución de síntesis renal de Vit D

27 OSTEOPOROSIS PRIMARIA Tipo senil (tipo II) Se hace aparente a los 70 años Afecta al hueso cortical y esponjoso por igual Más ostensible en hueso cortical OP de bajo turnover ( act osteoclástica)

28 OP de bajo turnover (senil) Disminución cortical y esponjoso. Trabéculas desconectadas

29 OSTEOPOROSIS PRIMARIA Tipo postmenopáusica (tipo I) –3 – 6 años de duración –Autolimitada –Afecta al hueso trabecular (pérdida 3 veces mayor) Disminución de estrógenos: aumenta act osteoclástica por activación de IL 1 y 6 (potentes activadores de osteoclastos) Pérdida ósea debida a alto turnover óseo

30 Etiología de Osteopenia generalizada OP secundaria Anomalías endócrinas –Cortical adrenal: Cushing Addison –Disminución de estrógenos –Hipofisaria Acromegalia hipopituitarismo –Páncreas Diabetes Anomalías endócrinas –Tiroides Hipertiroidismo Hipotiroidismo –Paratiroides Hiperparatiroidismo Desórdenes medulares –Mieloma – Linfoma –Cáncer metastásico –Ciertas anemias –Hemosiderosis

31 Etiología de Osteopenia generalizada OP secundaria Drogas y otras sust –Esteroides –Heparina (OP) –Anticonvulsivantes (OM) –Alcohol Enf del colágeno –Osteogénesis imperfecta –Homocistinuria –Déficit de Vit C (escorbuto) –Sindr de Marfan Osteomalacia (OM) Inmovilización, inactividad Enf ósea isquémica

32 Osteoporosis Factores de riesgo Razas blanca o amarilla Historia familiar Inactividad Bajo consumo de Ca Estados hipermetabólicos –HPT –HT –anticonvulsivantes Tabaco, café, alcohol Dietas ricas en proteínas Uso de corticoides –Disminución en formación ósea (regulación a la baja de proteínas de matriz extracelular e integrinas) –Aumento de reabsorción ósea

33 Manejo de OP Prevención es el aspecto más importante Buena nutrición infantil con aporte adecuado de Ca y Vit D (mejor pico de masa ósea posible), ejercicios Adultos y añosos: nutrición adecuada y actividad física Screening con densitometría ósea

34 Manejo de OP Agentes antirreabsortivos óseos –Estrógeno –Calcitonina –Bifosfonatos (potentes inhibidores de osteoclastos) Agentes estimulantes del hueso: –Fluoruro de Na (en agua de beber) Estimula los osteoblastos Incrementa la masa ósea

35 Evaluación de pacientes con fracturas fáciles Excluir enfermedad neoplásica –Mieloma múltiple –Leucemia Excluir síndromes hereditarios –Osteogénesis imperfecta tipo I OP 2° a HPT y OM Si se excluye lo anterior: se hace diagnóstico de OP senil o idiopática

36 OSTEOMALACIA

37 Osteomalacia (OM) Defecto en la mineralización Resulta en acumulación de osteoide Laboratorio: siempre anormal –FA elevada –Fosfatemia baja Histología –Volumen de osteoide > 20 % –Disminución de distancia entre 2 niveles de tetraciclinas

38 Osteomalacia (OM) Defectos en calcificación –En niños: Raquitismo y OM –En adultos: sólo OM Mecanismo calcipénico –Más frec –Déficit de Vit D (primaria o secundaria) –Asocian HPT 2ª Mecanismo fosfopénico –Cursa con Ca normal (no desarrolla HPT 2ª –Vinculado a desórdenes renales con pérdida de P –OM oncogénica

39 Raquitismo calcipénico Patogenia Bajo nivel de Vit D –Bajo nivel de Ca Platillos epifisarios no se mineralizan HPT compensador eleva Ca sérico –Causa fosfaturia Reabsorción ósea con alto turnover Laboratorio: –Ca normal o bajo –P bajo –Vit D baja –HPT alta –FA alta Baja mineralización conduce a proliferación del cartílago (> espesor)

40 Déficit de vitamina D Falta de mineralizacíón ósea que ocurre en deficiencia de Vitamina D

41 OM en adultos Patogenia Déficit de Vit D es causa de OM en adultos En ciclos de remodelación falla mineralización Acumula osteoiode Esqueleto se ablanda Edad –Poca exposición al sol –Mala alimentación –Metab Vit D anormal –Cirugía GI: alt en absorción de Vit D –Drogas Es enfermedad de la vejez

42 OM LABORATORIO –HPT alta (41 %) –Ca normal o bajo (47 %) –25 (OH) Vit D baja (29 %) –FA elevada (97 %) RX: –Osteopenia (similar a OP involucional) –Fracturas de stress Histología –Acumulación de osteide no mineralizado –Aumento del espesor de osteoide

43 OM: aumento del volumen óseo y extensión superficial de osteoide OM + OP: con aumento de la superficie de osteoide, pero con disminución global del hueso mineralizado y no mineralizado

44 OM Oncogénica Efecto parácrino de una neoplasia ósea –Tumores vasculares o fibrosos –DF poliostótica –Neurofibromatosis –Ca próstata metastásico Tumor sintetiza fosfatonina –En riñón disminuye reabsorción de P –Conduce al consumo de P (simula raquitismo hipofosfatémico) –Disminuye actividad renal de 1-alfa- hidroxilasa: determina disminución de 1,25 (OH)2 Vit D

45 Hipofosfatasia Déficit en actividad de FA sérica o tisular Efectos similares al raquitismo u OM en adultos Ausencia de cemento y pérdida prematura de dientes 1 cada nacimientos Formas leves más frec Herencia autosómica dominante o recesiva

46 Hipofosfatasia Formas anátomo-clínicas –Neonatal –Infantil –De la niñez –Del adulto Histología –OM clásica con aumento de osteoide Laboratorio: FA sérica baja o indetectable

47 OSTEODISTROFIA RENAL

48 Osteodistrofia renal Riñón fundamental en metabolismo Ca y P –Enf renal: afecta adversamente al esqueleto Diálisis y trasplante renal: la osteopatía renal es más frecuente Osteodistrofia renal: desorden iatrógeno

49 Osteodistrofia renal Patogenia Combina HPT 2º y en menor grado OM HPT 2º es el más importante –Por tendencia constante del Ca sérico a caer Niveles altos de HPT: remueven Ca del hueso El factor más importante es la hiperfosfatemia –Por falla tubular renal a responder al estímulo fosfatúrico de la HPT Hiperfosfatemia disminuye en forma directa el Ca sérico y la síntesis de 1,25 (OH)2 Vit D Resultado: disminuye absorción intestinal de Ca

50 Osteodistrofia renal Histología Sobrepone 2 patrones histológicos: Una enf de alto turnover –predominio del HPT 2º –Actividad osteoclástica aumentada Reabsorción tunelizante –Actividad osteoblástica aumentada Aumento del osteoide (hiperosteoidosis) Fibrosis medular (por estimulación de precursores osteoblásticos a producir colágeno: osteítis fibrosa) Una de bajo turnover (5-25 % de pacientes) –Por supresión del HPT 2º debido al tratamiento –Reducción del número de osteoblastos y osteoclastos –La OM es debida a deposición de aluminio en el hueso

51 Estigmas histológicos de enfermedades metabólicas del hueso ODR Hueso OM en enf renal, con aumento de osteoide (más del 2 % normal) Acumulación de osteoide y reabsorción oseoclástica tunelizante en enf renal Técnica de Goldner

52 Enfermedad ósea por Aluminio Es una forma de OM iatrogénica El aluminio inhibe la mineralización ósea Entra al cuerpo: –Fluído dialítico (antes: sitios geográficos con altos niveles de Al) –Sustancias unidas al fosfato para tratar hiperfosfatemia de la IRC (Al es el elemento de unión) –Nutrición parenteral (Al como hidrolisado de caseína) –Antiácidos con Al aumentan carga del metal

53 Enfermedad ósea por Aluminio El aluminio: –Se deposita en frente de mineralización –Interrumpe la formación y crecimiento de cristales de hidroxiapatita Se inhibe la mineralización Se desarrolla la OM –Inhibe el turnover óseo inhibe actividad osteoblástica inhibe liberación de HPT a partir de células glandulares Tratamiento quelante: con Desferoxamina

54 Amiloidosis en IRC Beta-2-microglobulina: única para pacientes dializados –Proteína de bajo PM –Producida por células linfoideas –Estabiliza la estructura del CMH (HLA) de la superficie celular Normalmente el glomérulo filtra beta-2- microglobulina procedente de membranas celulares y es catabolizado en túbulo renal No se filtra en membranas dialíticas: se acumula en tejidos Afecta a % de pacientes dializados 10 o más años Amiloide se deposita en: –Hueso –Tejidos blandos periósticos: STC, o alrededor del hombro –Quistes óseos subcondrales

55 ENFERMEDAD DE PAGET ÓSEA

56 Enfermedad de Paget Enfermedad crónica –Remodelado óseo no fisiológico –Afecta uno o más sitios del esqueleto Comienza con onda de reabsorción causada por aumento del número de osteoclastos anormalmente grandes –Respuesta osteoblástica compensadora Formación ósea rápida y desorganizada Huesos densos, distorsionados, frágiles –Dolor, deformación y fracturas

57 Enfermedad de Paget Epidemiología Personas mayores –3-4 % de > 50 años –10-15 % de > 80 años Variación geográfica Tendencia a recurrir en familias: –Sugiere componente genético –Mayor incidencia de haplotipo DQW 1

58 Enfermedad de Paget Generalmente es poliostótica 15 % es monostótica Topografía –Pelvis 80 % –Columna –Cráneo Dolor por microfracturas Puede ser asintomática

59 Enf de Paget

60 Paget Aparece como labio superior saliente Max superior distorsionado con dientes separados Pérdida del diploe craneal (aspecto de piedra pómez) RX que alterna opacidades y lucideces

61 Paget

62 Enfermedad de Paget Etiología No ha sido establecida en forma definitiva Trauma Oclusión vascular Anormalidades endócrinas Virus lento (kuru o panencefalitis esclerosante subaguda) –Partículas intranucleares e intracitoplasmáticas en osteoclastos (M.E.) –Hibridización in situ (partículas de virus RNA (paperas) en osteoclastos pagéticos –Similares a virus RNA paramixovirus (paperas y Virus RS) –Ac antipaperas en suero de pacientes con Paget

63 Enfermedad de Paget Histología Fase 1: (caliente): de reabsorción ósea –Aumenta el número de osteoclastos –Más grandes, con hasta 100 núcleos –Ocupan cavidades de reabsorción –La médula es sustituida por tejido fibroso –Cambios similares al HPT 2º –M.E.: inclusiones citoplasmáticas e intranucleares (haces apretados de microfilamentos) –RX: radiolúcida

64 Enfermedad de Paget Histología Fase 2: intermedia –Rápida actividad osteoblástica Acompasa con la reabsorción ósea –Osteoblastos forman depósitos gruesos de osteoide –Se mineraliza a una tasa del doble de lo normal –Disposición trabecular funcional muy alterada –Fibrosis medular asocia vascularización aumentada –Hueso inmaduro es prominente –RX: algo más densa

65 Paget Histología HE: hueso que parece normal Luz polarizada: disposición discordante de fibras colágenas (orienta a Paget) Pa´trón desorganizado y líneas cementantes irregulares

66 Paget Histología Inclusión intranuclear eosinofílica en paciente con enf de Paget (myxovirus)

67 Enfermedad de Paget Histología Fase 3: final (fase fría) –Cesa la reabsorción totalmente –Continúa la formación ósea –El remodelado activo es menos marcado –Persisten imágenes del remodelado caótico previo (líneas cementantes en mosaico) –RX: radiodensa

68 Paget RX Etapas finales de Paget. Esclerosis en parches, huesos gruesos, sin diploe

69 Enfermedad de Paget En maxilares –Hipercementosis de los dientes Laboratorio –FA sérica elevada (mide actividad osteoblástica) –Osteocalcina sérica elevada –Productos de degradación del colágeno (hidroxiprolina y piridina) elevados

70 Enfermedad de Paget Laboratorio Aumento de FA sérica (a veces muy elevada) Osteocalcina sérica aumentada Productos de degradación del colágeno (hidroxiprolina y piridina) elevados (traduce el hecho que el hueso pagético se sintetiza 4 veces más)

71 Enfermedad de Paget Complicaciones Fracturas y fracturas de stress Deformación ósea Osteoartritis Falla cardíaca (hiperflujo sanguíneo óseo) Neurológicas –Pinzamientos nerviosos –Platibasia puede causar hidrocefalia –Puede afectar pares II y VIII Neoplásicas

72 Enfermedad de Paget Tratamiento Médico –Medicamentos que inhiben a los osteoclastos: Calcitonina Bifosfonatos –Reducen el turnover óseo Quirúrgico de las complicaciones: –Artroplastias –Decompresiones nerviosas

73 Hiperfosfatasia Sinonimia –Paget juvenil –Hiperfosfatasia congénita o hereditaria Histología –Aspectos comunes con EP Gran desfiguración –Distribución generalizada, simétrica Base genética –No se conoce defecto molecular

74 HIPERPARATIROIDISMO

75 Síndromes asociados a HPT Hormona paratiroidea –Porción activa (10 %): vida media de escasos minutos Toda la molécula Fragmento amino-terminal (N-terminal) –Porción inactiva (90 %): vida media ½ hora Fragmento carboxilo-terminal (C-terminal) Se elimina por el riñón IR: vida ½ de más de 24 horas

76 Síndromes asociados a HPT Fisiopatología Disminución de Ca sérico –Estimula liberación de HPT Aumenta reabsorción tubular de Ca Disminuye reabsorción tubular de P Aumenta la actividad osteoclástica –Movilidad del Ca óseo Aumenta síntesis de 1,25 (OH)2 Vit D –Aumenta absorción intestinal de Ca

77 Síndromes asociados a HPT Fisiopatología 4 desórdenes relacionados a esta vía fisiopatológica: –Hiperparatiroidismo primario: causa más común de hipercalcemia –Hiperparatiroidismo secundario: por enf renal –Hipercalcemia de las neoplasias –Hipoparatiroidismo

78 Morfología de la reabsorción ósea HPTismo primario –Aumento del número de osteoclastos –Aumento de la remodelación por osteoblastos –Aumento de deposición de osteoide Es una remodelación ósea activa aumentada –A diferencia de la OM que es una mineralización defectuosa

79 Morfología de la reabsorción ósea Reabsorción característica Tunelización osteoclástica intratrabecular Otros hallazgos en HPTismo Esclerosis ósea (más frec en HPTismo 2º) Asocia condrocalcinosis

80 Morfología ósea en HPTismo HPTismo: reabsorción ósea tunelizante. Fibrosis medular y aumento de actividad osteoclástica Téc. Goldner

81 Morfología de la reabsorción ósea Mecanismo de acción de HPT sobre hueso –HPT estimula a osteoblastos (receptores) –Liberan factores solubles –Activan a los osteoclastos

82 Morfología de la reabsorción ósea Tumor pardo –Lesión lítica altamente vascularizada –En HPTismo 1º y 2º –Acumulación de tejido fibrovascular y células gigantes osteoclasto-símiles –Imagen RX osteolítica símil quiste Únicas o múltiples A veces corticales

83 Tumor pardo HPT FO

84 FO T pardo HPT

85 Osteopatía por Flúor Efectos del Fl en exposiciones > 10 años > 2 ppm: Esmalte moteado 4-8 ppm: Osteosclerosis > 20 ppm: Fluorosis esquelética invalidante > 40 ppm: Retardo de crecimiento > 50 ppm: Daño potencial de tiroides y riñón

86 Enf ósea metabólica relacionada al colágeno Osteogénesis imperfecta –Anomalía genética de las 2 cadenas de colágeno I –Alteraciones en huesos, dientes, ligamentos y esclerótica ocular –Dentinogénesis imperfecta: > afectación de dientes caducos –OP severa o neonatos con fracturas múltiples Fibrogénesis imperfecta ósea Escorbuto


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