La descarga está en progreso. Por favor, espere

La descarga está en progreso. Por favor, espere

Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández.

Presentaciones similares


Presentación del tema: "Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández."— Transcripción de la presentación:

1 Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández

2 Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos oportunistas previamente diagnosticados o en incubación TARV: descenso en la frecuencia de IO y en la mortalidad Un subgrupo de pacientes con TARV presentan un deterioro paradójico de su estadio clínico, con disminución de la carga viral y aumento de los CD4. Shelburme SA, Hamill RJ. Immune The Immune Reconstitution Inflamatory Syndrome. AIDS Rev 2003

3 SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones

4 Exagerada respuesta inflamatoria frente a una IO durante la restauración inmunológica con TARV con abrupta caída de la CV y aumento del CD4 Rápida restauración de respuesta inmune patógeno-específica. Reaparición de hipersensibilidad cutánea Aparición de Respuestas linfoproliferativas Aparición de Ac. Específicos frente al patógeno

5 Forma Paradojal: IO diagnosticada pre TARV responde exitosamente inicialmente al tratamiento Se deteriora como resultado directo de la recuperación inmunológica que se produce luego del inicio del TARV Forma Enmascarada: IO no fue diagnosticada pre TARV Se recupera la respuesta inmunológica con el TARV Se produce una respuesta inflamatoria inusual

6 Lawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011

7 French, M. AIDS Haddow L. CID 2009

8 PatógenosEnfermedad Mycobacterium avium Linfadenitis localizada Mycobacterium tuberculosis Reacción paradojal TB enmascarada CMV Retinitis atípica Retinitis por recuperación inmune HVZ Zoster HVS Cutáneo atípico Encefalomielitis HCV/HBV Hepatitis Cryptococcus neoformans Síntomas meníngeos o nuevas localizaciones JC Virus LMP HHV-8 (SK) SK enmascarado o reacción paradojal

9 Muy variable, dependiendo de: diseño del estudio, definición de SIRS, lugar de realización y tipo de pacientes incluidos El 25% de los pacientes con TARV Mayor incidencia en pacientes que inician TARV con CD4 bajos (<50 cél/ml) French M, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with potent anti-retroviral therapy. HIV Medine 2000

10 Estudios retrospectivos: 15-25% Algunas estudios de IO: >45% Estudios Clínicos Randomizados: ACTG A 5164 (excluyendo TB): 8% SAPIT (sólo TB): 12% GESIDA/PNS. Enferm Microbiol Clin Zolopa AR. PloS ONE Abdool karim SS. N England J Med 2010.

11 Análisis retrospectivo 389 pacientes que inician TARV ( ) 65 enfermos (16.7%) presentaron SIRS Tiempo desde inicio del TARV: 4.6 meses Más frecuentes: HVZ (26 pacientes) TBC (8 pacientes) Retinitis por CMV (3 pacientes)

12 Análisis retrospectivo 132 pacientes evaluables IRIS: 33 pacientes (25 casos/100/per/año) HVZ: 8 Otros Herpes: 7 Retinitis por CMV: 5 Enfermedad x MAC: 5 TBC: 1 En 22 (67%) la aparición fue en las primeras 8 semanas de TARV HIV Medicine 2000

13 Haddoww L. Plosone. 11/2012

14 IRIS: HIV (+) Relación temporal con TARV Aumento de CD4 Disminución CV Presentación con respuesta inflamatoria exagerada Exclusión de: Progresión de IO, Toxicidad, etc IRIS PARADOJAL: IO que respondió al tratamiento antes del inicio del TARV, y que empeora luego del inicio del TARV IRIS ENMASCARADO: Enfermedad previa al TARV, pero desarrolla síntomas inflamatorios luego del inicio del TARV Haddoww L. Plosone. 11/2012

15 498 ptes 620 eventos, sgto 24 meses CD4: 106 cél. (35-165) CV: 5.0 log ( ) A las 24 sem: CD4: 193 cél. ( ) CV: 343/423 (81.1%) <50 copias IRIS: 114 ptes (22.9%) Haddoww L. Plosone. 11/2012

16 IRIS: IRIS Paradojal 50/139 (36%) TB: 15 Cripto: 2 IRIS Enmascarado: 89/139 (64%) TB: 19 Cripto: 2 CD4 Basal: 106 cél./mm (53-165), 9% (5-13) CV Basal: 4.98 log ( ) Haddoww L. Plosone. 11/2012

17 Características BasalesN (%)% Estadío Historia de TB Criptococosis81.6 SK71.4 Pérdida de peso > 10% Sudores nocturnos Fiebre Tos Síntomas TB Diarrea > 4 semanas

18 HIV AVANZADO CD4 BAJO CARGA VIRAL ALTA GRAN CANTIDAD DE PATÓGENO O ANTIGENO BACTERIANO INFECCIÓN DISEMINADA FUERTE RESPUESTA AL TARV MARCADO AUMENTO DE CD4 Y DISMINUCIÓN DE LA CARGA VIRAL INTERVALO DE TIEMPO ENTRE EL TTO DE LA IO Y EL INICIO DEL TARV FUE CORTO

19 EVENTOS EVENTO/ RIESGO % INCIDENCIA EVENTOS: DÍAS DESPUÉS DEL TARVIRIS139114/ ( ) 15(7-48) INFECCIÓN NUEVA161133/ ( ) 52 (21-91) ENFERMEDAD PREXISTENTE (RECAIDA, PROGRESIÓN O PERSISTENCIA DE LOS SÍNTOMAS) / ( ) 16 (7-42) TOXICIDAD DROGAS7570/ ( ) 25 (7-19) OTROS10188/ ( ) 24 (7-62)

20

21

22 196 ptes con 260 IO. 21 (11%:CI 7-16%):IRIS Paradojal: 1° año TARV 3 Infecciones Oportunistas más comunes: PCP: 28% Esofagitis Candidiasica: 23% SK: 16% Incidencia acumulada a un año de IRIS: SK: 29% (12/41) TB: 16% (4/25) Criptococosis: 14% (1/7) MAC: 10% (1/10) PCP: 4% (3/72) Achenbach a. et al. CID 2012

23 Mortalidad y morbilidad: más altas en aquellos pacientes con IRIS-SK visceral comparado con otros tipos de IRIS. (100%(6/6) vs 7% (1/15). p<0.1 Pacientes con SK mucocutaneo e IRIS-TB tuvieron gran aumento de CD4 durante los primeros 6 meses de TARV vs aquellos que no presentaron IRIS Achenbach a. et al. CID 2012

24 IRISnNO IRISn SK MC NADIR DE CD AUMENTO DE CD SK VISCERAL NADIR DECD AUMENTO DE CD TB NADIR DE CD AUMENTO DE CD CRIPTO NADIR DE CD AUMENTO DE CD MAC NADIR DE CD AUMENTO DE CD

25 SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones

26

27

28 IRIS: INMUNOPATOGÉNESIS Lawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther Gran expansión de Linfocitos T patógeno específico activados CD8 Cél T Alta carga antigénica de IO por respuesta inmune pobre que no puede controlar la replicación microbiana Producción de Citoquinas proinflamatorias y chemoquinas Disminuciónde Cél T reguladoras en n° y función Rol patogénico de las células de la respuesta inmune innata (macrófagos y neutrófilos) Presentación clínica con aumento de la respuesta inflamatoria después del TARV Temprano

29 Respuesta Inmune Inadecuada - Intensidad: débil - Calidad: deficiente Adecuada - Intensidad: moderada - Calidad: eficiente Excesiva -Intensidad: exagerada - Calidad: hiperactiva Progreso de la enfermedad Control enfermedad

30 SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones

31 TORMENTA DE CITOQUINAS IFN TNF IL-6, IL-10, IL-18 MACRÓFAGOS. NEUTÓFILOS ELEVACIÓN DE TH1 Fiebre Linfadenopatía Empeoramiento de la Rx. Tx. > extensión de infiltrados Otras (abscesos fríos) Inicio TARV (<2 meses) TB extra pulmonar CD4 bajo Disminución >2 log CV con TARV MODERADO: anti inflamatorios no esteroideos SEVERO: Corticosteroides De Jong B et al. Annu Rev Med Gardner EM y Connick E. CIDR Meintjes G et al. Lancet Infect Dis 2008

32

33 The Timing of ART initiation in TB HIV co-infected patients: Impact on IRIS severity 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention 20 July 2011 Kogieleum Naidoo; on behalf of Nonhlanhla Yende-Zuma; Nesri Padayatachi; Niraksha Jithoo; Gonasagrie Nair; Sheila Bamber; Santhana Gengiah; Wafaa El-Sadr; Gerald Friedland; Salim Abdool Karim

34

35 Incidencia de IRIS, severidad y evolución 642 pacientes, Durban, SA 3 ramas: Inicio de TARV dentro de 4 semanas del diagnóstico de TB: (Temprano Integrado) Inicio de TARV luego de las 8 semanas de intensificación del TTO TB:(Tardío Integrado) Inicio del TARV luego de completar el TTO TB: (Secuencial) Incidencia de IRIS: Temprano Integrado: 19.5/100/per/año (43) Tardío Integrado: 7.5/100/per/año (18) Secuencial: 8.1/100/per/año (19)

36

37 TARV Temprano Integrado Aumento el 2 veces el riesgo de IRIS (Temp : 15.5 vs Tardío: 7.1/100/per/año) > severidad: 2/3 > hospitalizaciones (80%) > duración, resolución tardía: 2 veces más alta que en el grupo Tardío, 3 veces más alta que el grupo Secuencial CD4 5 veces el riesgo de IRIS Requirieron corticoides: 50% de los pacientes Factores de riesgo: bajo CD4 y alta CV Temprano reduce la mortalidad en un 56% Inicio TARV balance entre IRIS vs Mortalidad

38 Diagnóstico Diferencial Fracaso terapéutico: por MDR falta de adherencia a tratamiento interacciones farmacológicas. Otra patología asociada y coincidente: Infección Oportunista Tumor,...

39 Marais S et al. CID 2013

40 IRIS TB: 8-43% IRIS TB: 8-43% Rápida restauración de la repuesta inmune específica contra Mycobacterium tuberculosis. Rápida restauración de la repuesta inmune específica contra Mycobacterium tuberculosis. IRIS TB c/compromiso neurológico: 12% IRIS TB c/compromiso neurológico: 12% Alta mortalidad: >30% Alta mortalidad: >30% Manifestaciones neurológicas: Manifestaciones neurológicas: Meningitis Meningitis Tuberculoma Tuberculoma Absceso de cerebro Absceso de cerebro Radiculomielitis Radiculomielitis Absceso epidural Absceso epidural

41 Marais S et al. CID 2013 IRIS TBM: IRIS TBM: a los 14 días del inicio del TARV (4-20) Signos y síntomas: Cefalea empeoramiento o nueva: 12 Confusión: 6 Dolor cuello/Rigidez: 11 Convulsiones tónico-clónicas generalizadas: 4 Vómitos: 5 Paraparesia: 3 Mioclonías: 1 Movimientos no conjugados de la mirada: 1 Afasia: 1

42 Características TBM n% Síntomas neurológicos Duración, Mediana días19 Nauseas/Vómitos1381 cefalea16100 Alteraciones visuales638 confusión744 Rigidez de nuca1381 Foco neurológico425

43 LCR IRIS TBM TBM NO IRIS p PROTEINAS, g/L DIAG TBM INICIO TARV IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV < SEM PRESENTACIÓN IRIS 2.62 GLUCOSA DIAG TBM INICIO TARV IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV SEM PRESENTACIÓN IRIS 0.38

44 LCR IRIS TBM TBM NO IRIS p NEUTRÓFILOS, N° DIAG TBM INICIO TARV IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 420< SEM PRESENTACIÓN IRIS 0.38 NEUTRÓFILOS, % DIAG TBM INICIO TARV SEM PRESENTACIÓN IRIS LINFOCITOS DIAG TBM INICIO TARV IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 17725< SEM PRESENTACIÓN IRIS 147

45 Marais S et al. CID ° Estudio prospectivo de IRIS-TBM TB Extrapulmonar es un factor de riesgo para IRIS-TB Inicio TARV dentro de las 2 semanas del inicio del TTO TB aumenta el riesgo de IRIS TBM Corticoides redujo la mortalidad en TBM y Pericarditis TB, probablemente por disminuir la respuesta inmune patológica IRIS TBM: peor evolución LCR: aumento de neutrófilos en la presentación de IRIS que contribuirían a su patogénesis

46 Paciente que en evaluación por HCV se detecta HIV+: CD4=210; CV= copias Rx Tx : normal Se comienza TARV: (TDF+3TC+ EFV Caso Clínico Al mes: Adenopatias + fiebre CD4:307; CV> 50; Rx Tx:infiltrado nuevo ZN(-), Cultivo (+) TB

47 Anti-TB Rx +cART +PrednisoneCMV retinitis

48 Día 0Día +15 Anti-TB + TARV

49 1990: 1° reporte en pacientes con AZT monoterapia Presentación inusual: Linfadedenitis Recuperación de la respuesta a la PPD (anérgico a fuertemente positivo) Asociación de estos fenómenos clínicos con aumento de CD4 en sangre periférica

50 Paciente de 40 años, con antecedentes de PCP y SK CV: > y CD4: 8. Inició D4T+3TC+LPV/rtv. A los 2 meses CV: 7272 y CD4: 71 Fiebre, escalofríos, dolor abdominal y diarrea Linfadenopatía abdominal difusa Hepatoesplenomegalia Falta de respuesta al tratamiento empírico para MAC Bp Adenopatías Abdominales: ZN+, Cultivo: MAC Tratamiento para MAC + Prednisona 40 mg/día El paciente mejora paulatinamente con prednisona

51 1. Prevalencia 10-20% (estudios prospectivos) 2. Síntomas nuevos o empeoramiento o signos extrameningeos a los días del inicio del TARV 3. Factores de Riesgo: reconstitución inmunológica 4. Aumento Ag séricos basales en IRIS 5. LCR CQ proinflamatorias: IFN, FNT, IL-6 no difieren entre el 1° episodio de Meningitis y por SRI 6. Histología: criptococo, pero los cultivos pueden ser negativos 7. Manejo: antifúngicos, disminución de la HTE y TARV. Corticoides? 8. Compleja situación clínica con compromiso de vida.

52

53 Time to Death (days) P=0.028 Deferred Immediate Survival SOBREVIDA ESTIMADA CURVA DE KAPLAN- MEIER POR GRUPO DE TARV TARV Inmediato vs Diferido (10 semanas) N: 54 pacientes Mortalidad: 87% TARV inmediato vs 37% diferido (p=0.002) La mayoría de las muertes en el grupo de TARV inmediato ocurrieron durante el 1° mes, posiblemente por SRI

54 Retinitis por CMV con el inicio de TARV en pacientes sin antecedentes previos de enfermedad ocular. Vitritis con inicio de TARV en pacientes con retinitis CMV previa. Buena respuesta a tratamiento sindrómico.

55

56 Mujer 40 años. Naive. CD4: 43 cél/mm. CV: 6 log Internación por compromiso cognitivo y hemiparesia fascio braquio crural izquierda Múltiples parches, hiperintensas subcorticales, s/efecto de masa Inicia Pirimetamina + clindamicina

57 18 días después del inicio del TARV, empeora, hemiplejía fascio crural izquierda y disartria CD4: 68 cél (19%). CV: 3.4 log Lesiones hiperintensas con efecto de masa Corticoides: metilpredisona 1 mg/kgLMP-IRIS

58 Biopsia de cerebro: LMP Infiltrado perivascular Infiltración del paténquima Predominan: Cél T CD8+ y Macrófagos

59 Hombre de 45 años. Naive Internación: síndrome cerebeloso CD4: 115 cél. (8%). CV: 5.3 log RNM: lesiones en fosa posterior sin efecto de masa LCR: Virus JC negativo Pirimetamina + Clindamicina Reinternación: 22 días después por empeoramiento del cuadro cerebeloso CD4: 224 cél. (13%) CV: 2.8 log RNM: aumento de tamaño de las lesiones con efecto de masa Se realiza biopsia

60 Inmunohistoquímica: Virus JC (+) H/E: Infiltrado linfocitario en el tejido cerebral, > en el área perivascular CD68 y CD3: infiltrados macrofágicos y de cél T

61 Prevalencia: 10-20% LMP-SRI: características: Reconstitución Inmune (disminución de CV plasmática con o sin incremento de CD4). Inflamación tisular Enfermedad clínica enmascarada o paradojal en los primeros 3 meses. No esperada en el curso natural de la evolución LMP inflamatoria luego del TARV: TC/RNM: presencia de edema y refuerza con contraste. Patología: infiltrado inflamatorio perivascular (respuesta específica CD8+ VJC) Alta morbimortalidad. Manejo?

62 SRI Asociado a JCV con infiltrado perivascular de células CD8+ LMP Inflamatoria después del TARV

63 Alta prevalencia de HHV-8 en países africanos Alta prevalencia de SRI-SK (10% en coinfectados HHV-8) Tipos de SRI: Paradojal (31%) y enmascarado (7%) Intervalo entre TARV y SRI-SK: 9-19 semanas Predictores de SRI-SK: SK pre TARV CV plasmática > copias/mL HTO: < 30% Manejo: TARV + tratamiento del SK con quimioterapia sistémica (doxorrubicina, bleomicina y vincristina)

64 La incidencia de Herpes Zoster aumenta con el inicio de TAR. Este hecho se correlacionó con el incremento de CD8. Clínica habitual y respuesta a tratamiento adecuada Martinez E, Gatell J, Moran Y, Eznar E, Buira E, Guelar A. Highh incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Cin Infect Dis. 1998

65 HVB: Clínica de hepatitis aguda después de 5-12 semanas de inicio de TARV, con aumento de CV HVC: Desarrollo de hepatitis, cirrosis o enfermedades relacionadas (crioglobulinemia), después de 1-9 meses de iniciar TARV, con incremento de Ac-HVC y CV

66 MAC: Linfadenitis. Fiebre. Infiltrados pulmonares. Dentro de 1-2 semanas CMV: Retinitis y vitritis: Dentro de 1- 2 meses Uveítis, edema macular, formación de membrana epiretinal, cataratas, papilitis: Dentro de 2 meses-2 años HZV: Dentro de los 4 meses TB: Fiebre. Infiltrados pulmonares/Derrame pleural. Adenopatías periféricas y mediastinales. Dentro de 1-6 semanas Criptococosis: Nuevos síntomas y signos meningeos. GB aumentados en LCR. Dentro de 1 semana-8 meses Sarcoma de Kaposi: nuevas lesiones en nuevos sitios HSV: Presentaciones cutáneas atípicas. Encefalomielitis LMP (Virus JC) HVC y HBV

67 SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones

68 Tratamiento de las IO: considerar fallo microbiológico, resistencia o toxicidad Tratamiento del SRI: Moderado: Anti inflamatorios no esteroideos Severo: Corticoides Otros: drenaje quirúrgico o aspiración con aguja de abscesos fríos TARV: considerar suspender si hay compromiso de vida

69 Intensidad leve o moderada: mantener TARV tratar sintomáticamente Intensidad severa o complicada: Prednisona: 1 mgr/Kgr/día, reducir dosis en 1-2 semanas.

70 Antiinflamatorios no esteroideos Corticoides Thalidomida Pentoxifilina Hidrocloroquina Antagonistas receptores leucotrienos Inhibidores de Factor de Necrosis Tumoral Otros

71 SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones

72 No diferir el TARV en pacientes con enfermedades definidoras de SIDA. Una proporción de pacientes que inician TARV efectivo presentan SRI. Microorganismos más frecuentemente asociados: micobacterias, hongos, virus del grupo herpes. Tumores, SK, y enfermedades autoinmunes SRI: es el resultado de la restauración de la respuesta inmune frente a ag de patógenos específicos causando una severa respuesta inflamatoria

73 Continuar con TARV y tratamiento de IO Antinflamatorios no esteroideos y corticoides Experiencia clínica muy limitada con: thalidomida, pentoxifylina, clroquina, Inhibidores de FNT, o antagonistas leucotrienos Cirugía o aspiración para drenar abscesos En pacientes con compromiso de vida, puede ser considerado interrumpir el TARV ?


Descargar ppt "Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández."

Presentaciones similares


Anuncios Google