Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández

Presentación del tema: "Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández"— Transcripción de la presentación:

1 Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández

2 TARV: descenso en la frecuencia de IO y en la mortalidad
Un subgrupo de pacientes con TARV presentan un deterioro paradójico de su estadio clínico, con disminución de la carga viral y aumento de los CD4. Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos oportunistas previamente diagnosticados o en incubación Shelburme SA, Hamill RJ. The Immune Reconstitution Inflamatory Syndrome. AIDS Rev 2003

3 Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV
SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones During the next 30 minutes I would like to review with you

4 Rápida restauración de respuesta inmune patógeno-específica.
Exagerada respuesta inflamatoria frente a una IO durante la restauración inmunológica con TARV con abrupta caída de la CV y aumento del CD4 Rápida restauración de respuesta inmune patógeno-específica. Reaparición de hipersensibilidad cutánea Aparición de Respuestas linfoproliferativas Aparición de Ac. Específicos frente al patógeno

5 Forma Paradojal: Forma Enmascarada:
IO diagnosticada pre TARV responde exitosamente inicialmente al tratamiento Se deteriora como resultado directo de la recuperación inmunológica que se produce luego del inicio del TARV Forma Enmascarada: IO no fue diagnosticada pre TARV Se recupera la respuesta inmunológica con el TARV Se produce una respuesta inflamatoria inusual

6 Lawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011

7 French, M. AIDS. 2004. Haddow L. CID 2009

8 Patógenos Enfermedad Linfadenitis localizada Reacción paradojal
Mycobacterium avium Linfadenitis localizada Mycobacterium tuberculosis Reacción paradojal TB enmascarada CMV Retinitis atípica Retinitis por recuperación inmune HVZ Zoster HVS Cutáneo atípico Encefalomielitis HCV/HBV Hepatitis Cryptococcus neoformans Síntomas meníngeos o nuevas localizaciones JC Virus LMP HHV-8 (SK) SK enmascarado o reacción paradojal

9 El 25% de los pacientes con TARV
Muy variable, dependiendo de: diseño del estudio, definición de SIRS, lugar de realización y tipo de pacientes incluidos El 25% de los pacientes con TARV Mayor incidencia en pacientes que inician TARV con CD4 bajos (<50 cél/ml) French M, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with potent anti-retroviral therapy. HIV Medine 2000

10 Estudios retrospectivos: 15-25% Algunas estudios de IO: >45%
Estudios Clínicos Randomizados: ACTG A 5164 (excluyendo TB): 8% SAPIT (sólo TB): 12% GESIDA/PNS. Enferm Microbiol Clin Zolopa AR. PloS ONE Abdool karim SS. N England J Med 2010.

11 Análisis retrospectivo 389 pacientes que inician TARV (1998-2004)
65 enfermos (16.7%) presentaron SIRS Tiempo desde inicio del TARV: 4.6 meses Más frecuentes: HVZ (26 pacientes) TBC (8 pacientes) Retinitis por CMV (3 pacientes)

12 Análisis retrospectivo
132 pacientes evaluables IRIS: 33 pacientes (25 casos/100/per/año) HVZ: 8 Otros Herpes: 7 Retinitis por CMV: 5 Enfermedad x MAC: 5 TBC: 1 En 22 (67%) la aparición fue en las primeras 8 semanas de TARV HIV Medicine 2000

13 Haddoww L. Plosone. 11/2012

14 Relación temporal con TARV Aumento de CD4 Disminución CV
Haddoww L. Plosone. 11/2012 IRIS: HIV (+) Relación temporal con TARV Aumento de CD4 Disminución CV Presentación con respuesta inflamatoria exagerada Exclusión de: Progresión de IO, Toxicidad, etc IRIS PARADOJAL: IO que respondió al tratamiento antes del inicio del TARV, y que empeora luego del inicio del TARV IRIS ENMASCARADO: Enfermedad previa al TARV, pero desarrolla síntomas inflamatorios luego del inicio del TARV

15 498 ptes 620 eventos, sgto 24 meses CD4: 106 cél. (35-165)
Haddoww L. Plosone. 11/2012 498 ptes 620 eventos, sgto 24 meses CD4: 106 cél. (35-165) CV: 5.0 log ( ) A las 24 sem: CD4: 193 cél. ( ) CV: 343/423 (81.1%) <50 copias IRIS: 114 ptes (22.9%)

16 IRIS Enmascarado: 89/139 (64%) TB: 19
Haddoww L. Plosone. 11/2012 IRIS: IRIS Paradojal 50/139 (36%) TB: 15 Cripto: 2 IRIS Enmascarado: 89/139 (64%) TB: 19 CD4 Basal: 106 cél./mm (53-165), 9% (5-13) CV Basal: 4.98 log ( )

17 Características Basales N (%) %
Estadío 67 13.5 31.1 2 88 17.7 3 280 56.2 68.9 4 63 12.7 Historia de TB 102 20.5 Criptococosis 8 1.6 SK 7 1.4 Pérdida de peso > 10% 188 37.7 Sudores nocturnos 164 32.9 Fiebre 134 26.9 Tos 191 38.4 Síntomas TB 243 48.8 Diarrea > 4 semanas 104 20.9

18 HIV AVANZADO CD4 BAJO CARGA VIRAL ALTA GRAN CANTIDAD DE PATÓGENO O ANTIGENO BACTERIANO INFECCIÓN DISEMINADA FUERTE RESPUESTA AL TARV MARCADO AUMENTO DE CD4 Y DISMINUCIÓN DE LA CARGA VIRAL INTERVALO DE TIEMPO ENTRE EL TTO DE LA IO Y EL INICIO DEL TARV FUE CORTO

19 EVENTOS: DÍAS DESPUÉS DEL TARV
EVENTO/ RIESGO % INCIDENCIA EVENTOS: DÍAS DESPUÉS DEL TARV IRIS 139 114/498 ( ) 15 (7-48) INFECCIÓN NUEVA 161 133/498 ( ) (21-91) ENFERMEDAD PREXISTENTE (RECAIDA, PROGRESIÓN O PERSISTENCIA DE LOS SÍNTOMAS) 144 112/498 ( ) (7-42) TOXICIDAD DROGAS 75 70/498 ( ) (7-19) OTROS 101 88/948 17.7 ( ) 24 (7-62)

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22 Achenbach a. et al. CID 2012 196 ptes con 260 IO. 21 (11%:CI 7-16%):IRIS Paradojal: 1° año TARV 3 Infecciones Oportunistas más comunes: PCP: 28% Esofagitis Candidiasica: 23% SK: 16% Incidencia acumulada a un año de IRIS: SK: 29% (12/41) TB: 16% (4/25) Criptococosis: 14% (1/7) MAC: 10% (1/10) PCP: 4% (3/72)

23 Achenbach a. et al. CID 2012 Mortalidad y morbilidad: más altas en aquellos pacientes con IRIS-SK visceral comparado con otros tipos de IRIS. (100%(6/6) vs 7% (1/15). p<0.1 Pacientes con SK mucocutaneo e IRIS-TB tuvieron gran aumento de CD4 durante los primeros 6 meses de TARV vs aquellos que no presentaron IRIS

24 IRIS n NO IRIS SK MC NADIR DE CD4 39 6 51 19 AUMENTO DE CD4 +158 +53 SK VISCERAL NADIR DECD4 7 62 +15 +39 TB 78 4 53 21 +261 +113 CRIPTO 34 1 5 +233 +20 MAC 8 +36 +47

25 Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV
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28 IRIS: INMUNOPATOGÉNESIS
Lawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011 Gran expansión de Linfocitos T patógeno específico activados CD8 Cél T Disminuciónde Cél T reguladoras en n° y función Alta carga antigénica de IO por respuesta inmune pobre que no puede controlar la replicación microbiana Presentación clínica con aumento de la respuesta inflamatoria después del TARV Temprano Producción de Citoquinas proinflamatorias y chemoquinas Rol patogénico de las células de la respuesta inmune innata (macrófagos y neutrófilos)

29 Respuesta Inmune Inadecuada Adecuada Excesiva Progreso de la
- Intensidad: débil - Calidad: deficiente Adecuada - Intensidad: moderada - Calidad: eficiente Excesiva -Intensidad: exagerada - Calidad: hiperactiva Progreso de la enfermedad Control de la enfermedad Síndrome de Reconstitución Inmune

30 Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV
SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones During the next 30 minutes I would like to review with you

31 Tormenta de citoquinas Macrófagos. Neutófilos
IFN , TNF , IL-6, IL-10, IL-18 Macrófagos. Neutófilos Elevación de Th1 Fiebre Linfadenopatía Empeoramiento de la Rx. Tx. > extensión de infiltrados Otras (abscesos fríos) Inicio TARV (<2 meses) TB extra pulmonar CD4 bajo Disminución >2 log CV con TARV MODERADO: anti inflamatorios no esteroideos SEVERO: Corticosteroides De Jong B et al. Annu Rev Med Gardner EM y Connick E. CIDR Meintjes G et al. Lancet Infect Dis 2008

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33 The Timing of ART initiation in TB HIV co-infected patients:
Impact on IRIS severity 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention 20 July 2011 Kogieleum Naidoo; on behalf of Nonhlanhla Yende-Zuma; Nesri Padayatachi; Niraksha Jithoo; Gonasagrie Nair; Sheila Bamber; Santhana Gengiah; Wafaa El-Sadr; Gerald Friedland; Salim Abdool Karim

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35 Inicio del TARV luego de completar el TTO TB: (Secuencial)
Incidencia de IRIS, severidad y evolución 642 pacientes, Durban, SA 3 ramas: Inicio de TARV dentro de 4 semanas del diagnóstico de TB: (Temprano Integrado) Inicio de TARV luego de las 8 semanas de intensificación del TTO TB:(Tardío Integrado) Inicio del TARV luego de completar el TTO TB: (Secuencial) Incidencia de IRIS: Temprano Integrado: 19.5/100/per/año (43) Tardío Integrado: 7.5/100/per/año (18) Secuencial: 8.1/100/per/año (19)

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37 TARV Temprano Integrado
Aumento el 2 veces el riesgo de IRIS (Temp : 15.5 vs Tardío: 7.1/100/per/año) > severidad: 2/3 > hospitalizaciones (80%) > duración, resolución tardía: 2 veces más alta que en el grupo Tardío, 3 veces más alta que el grupo Secuencial CD4 <50 cél/mm3, > 5 veces el riesgo de IRIS Requirieron corticoides: 50% de los pacientes Factores de riesgo: bajo CD4 y alta CV Temprano reduce la mortalidad en un 56% Inicio TARV balance entre IRIS vs Mortalidad

38 Diagnóstico Diferencial
Fracaso terapéutico: por MDR falta de adherencia a tratamiento interacciones farmacológicas. Otra patología asociada y coincidente: Infección Oportunista Tumor, ...

39 Marais S et al. CID 2013

40 IRIS TB c/compromiso neurológico: 12% Alta mortalidad: >30%
Marais S et al. CID 2013 IRIS TB: 8-43% Rápida restauración de la repuesta inmune específica contra Mycobacterium tuberculosis. IRIS TB c/compromiso neurológico: 12% Alta mortalidad: >30% Manifestaciones neurológicas: Meningitis Tuberculoma Absceso de cerebro Radiculomielitis Absceso epidural

41 IRIS TBM: a los 14 días del inicio del TARV (4-20) Signos y síntomas:
Marais S et al. CID 2013 IRIS TBM: a los 14 días del inicio del TARV (4-20) Signos y síntomas: Cefalea empeoramiento o nueva: 12 Confusión: 6 Dolor cuello/Rigidez: 11 Convulsiones tónico-clónicas generalizadas: 4 Vómitos: 5 Paraparesia: 3 Mioclonías: 1 Movimientos no conjugados de la mirada: 1 Afasia: 1

42 Características TBM n % Síntomas neurológicos Duración, Mediana días 19 Nauseas/Vómitos 13 81 cefalea 16 100 Alteraciones visuales 6 38 confusión 7 44 Rigidez de nuca Foco neurológico 4 25

43 IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 2 SEM PRESENTACIÓN IRIS GLUCOSA
LCR IRIS TBM TBM NO IRIS p PROTEINAS, g/L DIAG TBM 2.70 1.88 .24 INICIO TARV 1.63 0.94 .03 IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 3.11 0.61 <.001 2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 2.62 GLUCOSA 0.24 0.47 .01 0.51 0.48 .63 0.39 0.53 .05 0.38

44 IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 2 SEM PRESENTACIÓN IRIS
LCR IRIS TBM TBM NO IRIS p NEUTRÓFILOS, N° DIAG TBM 50 3 .02 INICIO TARV 1 .32 IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 42 <.001 2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 0.38 NEUTRÓFILOS, % 36 .009 .61 9 .35 LINFOCITOS 218 93 .36 110 41 177 25 147

45 1° Estudio prospectivo de IRIS-TBM
Marais S et al. CID 2013 1° Estudio prospectivo de IRIS-TBM TB Extrapulmonar es un factor de riesgo para IRIS-TB Inicio TARV dentro de las 2 semanas del inicio del TTO TB aumenta el riesgo de IRIS TBM Corticoides redujo la mortalidad en TBM y Pericarditis TB, probablemente por disminuir la respuesta inmune patológica IRIS TBM: peor evolución LCR: aumento de neutrófilos en la presentación de IRIS que contribuirían a su patogénesis

46 Caso Clínico Paciente que en evaluación por HCV se detecta HIV+:
CD4=210; CV= copias Rx Tx : normal Se comienza TARV: (TDF+3TC+ EFV Al mes: Adenopatias + fiebre CD4:307; CV> 50; Rx Tx:infiltrado nuevo ZN(-), Cultivo (+) TB

47 Anti-TB Rx +cART +Prednisone CMV retinitis

48 Día 0 Anti-TB + TARV Día +15

49 1990: 1° reporte en pacientes con AZT monoterapia
Presentación inusual: Linfadedenitis Recuperación de la respuesta a la PPD (anérgico a fuertemente positivo) Asociación de estos fenómenos clínicos con aumento de CD4 en sangre periférica

50 Paciente de 40 años, con antecedentes de PCP y SK
CV: > y CD4: 8. Inició D4T+3TC+LPV/rtv. A los 2 meses CV: 7272 y CD4: 71 Fiebre, escalofríos, dolor abdominal y diarrea Linfadenopatía abdominal difusa Hepatoesplenomegalia Falta de respuesta al tratamiento empírico para MAC Bp Adenopatías Abdominales: ZN+, Cultivo: MAC Tratamiento para MAC + Prednisona 40 mg/día El paciente mejora paulatinamente con prednisona

51 Prevalencia 10-20% (estudios prospectivos)
Síntomas nuevos o empeoramiento o signos extrameningeos a los días del inicio del TARV Factores de Riesgo: reconstitución inmunológica Aumento Ag séricos basales en IRIS LCR CQ proinflamatorias: IFN, FNT, IL-6 no difieren entre el 1° episodio de Meningitis y por SRI Histología: criptococo, pero los cultivos pueden ser negativos Manejo: antifúngicos, disminución de la HTE y TARV. Corticoides? Compleja situación clínica con compromiso de vida.

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53 TARV Inmediato vs Diferido (10 semanas) N: 54 pacientes
Mortalidad: 87% TARV inmediato vs 37% diferido (p=0.002) La mayoría de las muertes en el grupo de TARV inmediato ocurrieron durante el 1° mes, posiblemente por SRI Sobrevida estimada curva de kaplan- meier Por grupo de tarv 1.00 0.75 0.00 0.25 200 400 600 800 0.50 Time to Death (days) P=0.028 Deferred Survival Immediate Thus far, the prospective studies of the timing of ART during acute OIs have favored earlier rather than delayed therapy. However, this study from Zimbabwe provided strikingly different results. 54 pts were with cryptococcal meningitis received therapy with fluconazole 800 mg daily, and were randomized to early therapy with d4t/3tc/nvp or to wait 10 weeks before starting. Mortality rates were high in both groups, but in particular the early ART group, with 87% dying vs 37% in the delayed group (p=.002). Most deaths in the early group happened in the first month, suggesting a possible role of IRIS. These results suggest that ART should be given with cryptococcal meningitis with caution. What makes these data somewhat less applicable to practice in developed countries is that the management of cryptococcal disease was quite different: we use amphotericin initially, which is known to get control of cryptococcal infection faster than fluconazole; in addition, raised intracranial pressure is aggressively managed, and this was not done here. Finally, there is a possible drug-drug interaction between nevirapine and fluconazole that might have made treatment less effective.

54 Retinitis por CMV con el inicio de TARV en pacientes sin antecedentes previos de enfermedad ocular.
Vitritis con inicio de TARV en pacientes con retinitis CMV previa. Buena respuesta a tratamiento sindrómico.

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56 Mujer 40 años. Naive. CD4: 43 cél/mm
Mujer 40 años. Naive. CD4: 43 cél/mm. CV: 6 log Internación por compromiso cognitivo y hemiparesia fascio braquio crural izquierda Múltiples parches, hiperintensas subcorticales, s/efecto de masa Inicia Pirimetamina + clindamicina

57 LMP-IRIS 18 días después del inicio del TARV, empeora, hemiplejía fascio crural izquierda y disartria CD4: 68 cél (19%). CV: 3.4 log Lesiones hiperintensas con efecto de masa Corticoides: metilpredisona 1 mg/kg

58 Biopsia de cerebro: LMP
Infiltrado perivascular Infiltración del paténquima Predominan: Cél T CD8+ y Macrófagos

59 Hombre de 45 años. Naive Internación: síndrome cerebeloso CD4: 115 cél. (8%). CV: 5.3 log RNM: lesiones en fosa posterior sin efecto de masa LCR: Virus JC negativo Pirimetamina + Clindamicina Reinternación: 22 días después por empeoramiento del cuadro cerebeloso CD4: 224 cél. (13%) CV: 2.8 log RNM: aumento de tamaño de las lesiones con efecto de masa Se realiza biopsia

60 Inmunohistoquímica: Virus JC (+)
H/E: Infiltrado linfocitario en el tejido cerebral, > en el área perivascular CD68 y CD3: infiltrados macrofágicos y de cél T

61 LMP-SRI: características:
Prevalencia: 10-20% LMP-SRI: características: Reconstitución Inmune (disminución de CV plasmática con o sin incremento de CD4). Inflamación tisular Enfermedad clínica enmascarada o paradojal en los primeros 3 meses. No esperada en el curso natural de la evolución LMP inflamatoria luego del TARV: TC/RNM: presencia de edema y refuerza con contraste. Patología: infiltrado inflamatorio perivascular (respuesta específica CD8+ VJC) Alta morbimortalidad. Manejo?

62 LMP Inflamatoria después del TARV
Miralles, P., J. Berenguer, et al. (2001). "Inflammatory reactions in progressive multifocal leukoencephalopathy after highly active antiretroviral therapy." Aids 15(14): Three patients with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) treated with highly active antiretroviral therapy (HAART) worsened clinically and radiologically. At the time of deterioration all three had reduced HIV viraemia and increased CD4 cell counts. Brain biopsy in all three disclosed PML and marked perivascular lymphoplasmacytic infiltration. We reviewed the slides of 28 brain biopsies diagnostic of PML. Inflammatory changes were observed in four out of nine patients on HAART and in one out of 19 patients not on HAART. SRI Asociado a JCV con infiltrado perivascular de células CD8+

63 Alta prevalencia de HHV-8 en países africanos
Alta prevalencia de SRI-SK (10% en coinfectados HHV-8) Tipos de SRI: Paradojal (31%) y enmascarado (7%) Intervalo entre TARV y SRI-SK: 9-19 semanas Predictores de SRI-SK: SK pre TARV CV plasmática > copias/mL HTO: < 30% Manejo: TARV + tratamiento del SK con quimioterapia sistémica (doxorrubicina, bleomicina y vincristina)

64 La incidencia de Herpes Zoster aumenta con el inicio de TAR.
Este hecho se correlacionó con el incremento de CD8. Clínica habitual y respuesta a tratamiento adecuada Martinez E, Gatell J, Moran Y, Eznar E, Buira E, Guelar A. Highh incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Cin Infect Dis. 1998

65 HVB: Clínica de hepatitis aguda después de
5-12 semanas de inicio de TARV, con aumento de CV HVC: Desarrollo de hepatitis, cirrosis o enfermedades relacionadas (crioglobulinemia), después de 1-9 meses de iniciar TARV, con incremento de Ac-HVC y CV

66 MAC: Linfadenitis. Fiebre. Infiltrados pulmonares
MAC: Linfadenitis. Fiebre. Infiltrados pulmonares. Dentro de 1-2 semanas CMV: Retinitis y vitritis: Dentro de 1- 2 meses Uveítis, edema macular, formación de membrana epiretinal, cataratas, papilitis: Dentro de 2 meses-2 años HZV: Dentro de los 4 meses TB: Fiebre. Infiltrados pulmonares/Derrame pleural. Adenopatías periféricas y mediastinales Dentro de 1-6 semanas Criptococosis: Nuevos síntomas y signos meningeos. GB aumentados en LCR Dentro de 1 semana-8 meses Sarcoma de Kaposi: nuevas lesiones en nuevos sitios HSV: Presentaciones cutáneas atípicas. Encefalomielitis LMP (Virus JC) HVC y HBV

67 Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV
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68 Tratamiento de las IO: considerar fallo microbiológico, resistencia o toxicidad
Tratamiento del SRI: Moderado: Anti inflamatorios no esteroideos Severo: Corticoides Otros: drenaje quirúrgico o aspiración con aguja de abscesos fríos TARV: considerar suspender si hay compromiso de vida

69 Intensidad leve o moderada:
mantener TARV tratar sintomáticamente Intensidad severa o complicada: Prednisona: 1 mgr/Kgr/día, reducir dosis en 1-2 semanas.

70 Antiinflamatorios no esteroideos
Corticoides Thalidomida Pentoxifilina Hidrocloroquina Antagonistas receptores leucotrienos Inhibidores de Factor de Necrosis Tumoral Otros

71 Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución Inmunológica con TARV
SRI: Definición y Prevalencia Inmunopatogénesis Situaciones Especiales Tratamiento del SRI Conclusiones During the next 30 minutes I would like to review with you

72 No diferir el TARV en pacientes con enfermedades definidoras de SIDA.
Una proporción de pacientes que inician TARV efectivo presentan SRI. Microorganismos más frecuentemente asociados: micobacterias, hongos, virus del grupo herpes. Tumores, SK, y enfermedades autoinmunes SRI: es el resultado de la restauración de la respuesta inmune frente a ag de patógenos específicos causando una severa respuesta inflamatoria

73 Continuar con TARV y tratamiento de IO
Antinflamatorios no esteroideos y corticoides Experiencia clínica muy limitada con: thalidomida, pentoxifylina, clroquina, Inhibidores de FNT, o antagonistas leucotrienos Cirugía o aspiración para drenar abscesos En pacientes con compromiso de vida, puede ser considerado interrumpir el TARV ?