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Quimioterapia en Cáncer de Nasofaringe Dr. Ruben Martínez Moreno Oncología Médica.

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1 Quimioterapia en Cáncer de Nasofaringe Dr. Ruben Martínez Moreno Oncología Médica

2 Objetivos: Generalidades. Quimioterapia Inducción (neoadyuvante) QT/RT Concomitante. Quimioterapia Adyuvante. Quimioterapia paliativa.

3 Cáncer de Nasofaringe Enfermedad rara en países occidentales Incidencia < 1 x 100,000 hab. Relación H:M 2-3:1 Mayor incidencia Asia, sureste de china. Hong Kong (Guangdong): Incidencia de 20 – 30 x hab. Lancet 2005; 365: 2041–54

4 Cáncer de Nasofaringe Lo et al. Primero en reportar DNA VEB en Células de Cancer Nasofaringe (1999) PCR: Sensibilidad:96% Especificidad:93% Estudio prospectivo N=170, >500 copias de DNA VEB Se asoció con disminución en respuestas globales Lancet 2005; 365: 2041–54 J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614–1619

5 Clasificación de OMS: TipoHistologíaPresentación OMS ICarcinoma de células escamosas queratinizantes. 2% OMS IICarcinoma diferenciado no queratinizante 3% OMS IIICarcinoma Indiferenciado 95%

6 TNM T1 Tumor confinado a la Nasofaringe T2 Tumor que se extiende a la orofaringe/fosa nasal. a. Sin extensión parafaringea b. Extensión Parafaríngea. T3 Invade estructuras óseas o senos paranasales. T4 Extensión intracraneana y/o involucro de pares craneales, fosa infratemporal, hipofaringe o órbita. N1Ganglios Linfáticos unilaterales, 6 cm o <, por encima de FSCV. N2Ganglios linfáticos Bilaterales, 6 cm o <, por encima de la Fosa SCV. N3a. > 6 cm b. Extensión a fosa SCV. AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E

7 TNM Estadio 0Tis/N0/M0 Estadio IT1/N0/M0 Estadio IIAT2a/N0/M0 Estadio IIBT2b/N0-N1 ó T1-T2b/N1 - M0 Estadio IIIT1-T2b/N2 ó T3/N0 – N2 - M0 Estadio IVAT4/N0-N2 - M0 Estadio IVBCualquier T/N3/ M0 Estadio IVCCualquierT o N/ M1 AJCC Cancer Staging Cancer Manual. 6Th E

8 Calsificación de HO EstadioCaracterística ITumor confinado a nasofaringe (T2 y/o N1) IITumor con extensión a fosa nasal, orofaringe, músculos adyascentes o nervios bajo base de craneo IIIMas alla de T2 o con involucro óseo (T3 /o N2) IVInvolucro de N3, sin importar T VMetástasis hematógena y/o involucro de piel o ganglios debajo de clavícula

9 Sobrevida a 5 años: Estadio I 88% Estadio IIA 75% Estadio IIB 74% Estadio III 60% Estadio IVA 35% Estadio IVB 28% American Joint Committee on Cancer 2006

10 Recurrencia T1-2 N0-1 Buen pronóstico T3-4 N0-1 Falla local T1-2 N2-3 Falla regional y a distancia 30% T3-4 N2-3 alta tasa de falla locoregional y a distancia American Joint Committee on Cancer 2006

11 Quimioterapia neoadyuvante

12 Fase III Julio 1993 a Enero 1994 n = RT 228 para QT seguido de RT Estadios III y IV Results of a Prospective Randomized Trial Comparing Neoadyuvant Chemotherapy Plus Radiotherapy With Radiotherapy Alone in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: Tratamiento QT neoadyuvante: CDDP 100 mg/m2 D1 Bleo 10 mg/m2 D1-5 5FU 800 mg/m2 D ciclos RT 60 Gy

13 Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: SG a 5 años: 63% vs 56%. P: ns SLE a 5 años: 59% vs 49%. P:.05 Sobrevida Global

14 Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5: vs 74%. p: vs 75%. p:.04 Tasa libre de recurrencia local: Tasa libre de metástasis a distancia:

15 Toxicidad no hematológica: Náusea y vómito grado 3 y 4: 12.8% vs 2.8% Toxicidad hematológica: Leucopenia grado 3 y 4: 3.7% vs 0% Anemia grado 3 y 4: 2.8% vs 1.4 % Jun Ma et al. J Clin Oncol 2001; 19:5:

16 Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22: EstudioPacient es Seguimien to QuimioterapiaSG 5 añosSLP 5 años Chan mesesCDDP 80 mg/m 2 5FU 800 mg/m 2 (D1-4) QT vs RT 80% vs 80.5% P=ns QT vs RT 68% vs 72% P=ns VUMCA I Cvitkovics mesesBleomicina 12 mg/m 2 (D1- 5) Epirrubicina 70 mg/m 2 CDDP 100 mg/m2 QT vs RT 60% vs 52% P= ns QT vs RT 58% vs 35% P= 0.01 AOCOA mesesCDDP 60 mg/m 2 D1 Epirrubicina 110 mg/m 2 D1-3 2 Ciclos QT vs RT 78% vs 71% P= ns QT vs RT 48% vs 42% P= ns Ma mesesBleomicna 10 mg/m 2, 5FU 800 mg/m 2 (D1-5) CDDP 100 mg/m 2 D1 QT vs RT 63% vs 56% P= ns QT vs RT 59% vs 49% P= 0.05

17 Supervivencia Global Supervivencia libre de Recaída I. J. Radiation Oncology Biology Physics 2006: Volume 64; RR 0.99 (0.8 – 1.21) Reducción de Riesgo:1% p=0.9 ns RR 0.82 Reduccion de Riesgo:18% P=0.02

18 I. J. Radiation Oncology Biology Physics 2006: Volume 64; Recurrencia Local Recurrencia Distancia Red. Riesg. RR ( ) Reducción de Riesgo:24% P=0.03 RR ( ) Reduccion de Riesgo:35% P=0.002

19 Reducción en riesgo de recurrencia locorregional (beneficio marginal) Reducción de metástasis a distancia No mejora la supervivencia global Conclusiones QT Neoadyuvante

20 Mi Hijo Hunter

21 Quimioterapia Radioterapia

22 Estudio fase III Mayo/89 – Dic/ pacientes 78 pacientes QT/RT 69 pacientes RT EC III y IV M0 T I: 28 vs 22% TII: 32 vs 37% TIII: 41 vs 41% Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16: Chemotherapy vs Radiotherapy in Patients with advanced Nasopharyngeal Cancer: Phase III Randomized Intergroup Study 0099 RT: 70 Gy QT: CDDP 100 mg/m2 cada 21D RT: 70 Gy fx CDDP 80 mg/m2 5 FU 1000 mg/m2 Cada 21 D X 3 ciclos

23 PLR: 69% vs 24% p:.001 Periodo libre de recurrencia J Clin Oncol 1998;16:

24 Supervivencia global SG 3 años: 78 % vs 47% P:.005 Actualización SG a 5 años 67% vs 37% p=0.001 Proc Am Clin Oncol 2001:20:227

25 Toxicidad Severa G3-G4 ToxicidadRT (n)QT/RT (n) Leucopenia123 Nausea514 Vomito110 Mucositis1929 Perdida de Peso 15

26 VariableTotal N = 147 RT N = 69 QT/RT N = 78 Completó planeado12063 (91 %)57 (73 %) Suspensión del Tratamiento: - Toxicidad - Rechazo (No relacionada a toxicidad) - Progresión - Muerte (16 %) Al- Sarraf J Clin Oncol 1998;16:

27 Conclusiones Mejoría significativa en SG a 3 y 5 años Mejoría en PLR Incremento de toxicidad relacionada al tratamiento Observaciones: Histologías (áreas no endémicas) Resultados inferiores en grupo RT (Asia) % de abandono de tratamiento

28 Overall Survival After Concurrent Cisplatin – Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Chan et al. N = 350 RT:176 QT/RT:174 WHO RTQT/RT I 1%1% II 4%7% III 95% 92% Ho II 32%26 % III 27 %32 % IV 41%42% RT: Primario: 66 Gy en 33 fracciones. Parafaringe +: 20 Gy/10 ó 10 Gy/5. Ganglio +: 7.5 Gy en 2 Fx. Local +: BT Iridium Gy en 3 Fx. QT/RT CDDP 40 mg/m2 semanal J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9.

29 Supervivencia Global J Natl Cancer Inst 2005;97:536–9. Resultados: SG 70.3% vs 58.6% p=0.065

30 Phase III Study of Concurrent Chemotherapy versus Radiotherapy Alone for advanced Nasopharyngeal Carcinoma RT: N = 143 Primario c/ganglio +: Gy Ganglios negativos: Gy QT/RT: N = 141 CDDP 20 mg/m2/d 5- FU 400 mg/m2/d IC de 96 hrs. Semana. 1 y 5. Lin et al. N = 284 EC III/IV RT: 143 QT/RT:141 Who: QT/RTRT Tipo I 2.1 % 4.2% Tipo II 73.0 % 73.4% Tipo III 24.8 %22.4% J Clin Oncol 2003; 21:

31 Supervivencia Libre de Recaída 71.6% vs 53% p= J Clin Oncol 2003; 21: Supervivencia Global 72.3% vs 54.2% p=0.0022

32 J Clin Oncol 2003; 21: SLE en Cuello p = ns

33 SLE en Nasofaringe 89.3% vs 72.6% SLE a distancia 78.7% vs 69.9%

34 J Clin Oncol 2003; 21:

35 Conclusiones Efectivo en Histologías Tipo II/III Mejora de la SLR (Nasofaringe) Mejora la SG (Beneficio Absoluto de 18 % 5 años) Mayor Toxicidad en Grupo QT/RT

36 Dia de Reyes (Con Hulk)

37 Preliminary Results of a Randomized Study on Therapeutic Gain by Concurrent Chemotherapy for Regionally-Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: NPC – 9901 Trial by tje Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. RT: Dosis total 66 Gy Linfáticos Bilaterales: 50 Gy. Sobreimpresión: 20 Gy. RT /QT CDDP 100 mg/m2 D1,22,43 Adyuvancia x 3 C: CDDP 80mg/m2 + 5 –FU 1.0 g/m2 IC 96 horas Cada 4 semanas: N= N2 or N3 -OMS II/III -EC III/IVa-b (60%/40%) Lee et al. J Clin Oncol 2005;23:

38 Supervivencia Libre de recaída 72% vs 62% p=0.027 Supervivencia Global 78% p=ns SLRSG

39 Recurrencia Local 92% vs 82% P=0.005 Recurrencia a distancia 76% vs 73 % p=ns J Clin Oncol 2005;23: R. Local Recurrencia Distancia

40 J Clin Oncol 2005;23: Toxicidad Severa G3-G4 ToxicidadQT/RT (n)RT (n) Anemia201 Leucopenia331 Vomito191 Mucositis91 Perdida de Peso 60

41 J Clin Oncol 2005;23: Conclusiones: Ensayo con metodología idéntica al esquema de Al-Sarraf Mejoría en Recurrencia local y a distancia No impacto en SG Mayor toxicidad en grupo QT/RT

42 Randomized Trial of Radiotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Adjuvant Chemotherapy in Patients With American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Stage III and IV Nasopharyngeal Cancer of the Endemic Variety. SQNP01 Wee, et al. n = 221 RT= 110 QT/RT: 111 OMS II/III EC III/IV Evaluar el Papel de la QT/RT en el tipo Endémico RT = 110 Primario 70 Gy en 35 fx Sobreimpresión a gg: 10 Gy. QT/RT= 111 CDDP 25mg/m2 x día en 6 – 8 horas por 4 días, Semanas 1, 4 y 7 Adyuvancia x 3 ciclos CDDP 20 mg/m2/d X D1-4 5 FU 1000 mg D1-4 Semana 11, J Clin Oncol 2005:23;

43 Supervivencia Global 80% vs 65% Supervivencia Libre de Recaída 72% vs 53% J Clin Oncol 2005:23; SLR SG

44 Metástasis a distancia 30% vs 13% J Clin Oncol 2005:23; Sitio de Recaida RTQTRTTotal Local8412 Distancia381856

45 J Clin Oncol 2005:23; Toxicidad Severa G3-G4 ToxicidadQT/RT (n)RT (n) Mucositis5134 Leucopenia150 Vomito50

46 Conclusiones Buenos resultados en Area Endemica Mejoró SLP (Local y a distancia) Mejoró SG Mas toxicidad en grupo QT/RT

47 Supervivencia Global Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22: RR

48 Control Loco-Regional Control a Distancia Langendijk et al. Clin Oncol 2004: 22:

49 Supervivencia Global I. J. Radiation Oncology Biology Physics 2006: Volume 64; % vs 56% Beneficio Absoluto: 6 % P=0.002

50 I. J. Radiation Oncology Biology Physics 2006: Volume 64; % vs 42% P=0.03 Beneficio Absoluto: 10 % Supervivencia Libre de Recaída

51 Control Loco-Regional Control a Distancia Red. Riesg. : I. J. Radiation Oncology Biology Physics 2006: Volume 64; P = 0.03

52 The role of concurrent chemoradiation in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma among endemic area : A meta-analysis of the phase III randomized trials abstract. 6 ensayos comparando QT/RT vs RT Asiaticos Fase III 1483 pacientes SG 2 años: HR.65 (RR 35%) SG 3 años: HR.72 (RR 28%) SG 5 años: HR.72 (RR(28%) Proc Am Soc Clin Oncol 2008:26:6032

53 Conclusiones QT/RT concomitante Mejora Sobrevida Global Mejora Sobrevida Libre de recurrencia Control Local: Meta análisis de Langendijk Control a distancia: Ambos meta ánálisis. Mayor toxicidad en Grupo QT/RT

54

55 Quimioterapia Adyuvante

56 10 estudios 1224 RT y 1226 QT/RT 3 estudios: adyuvancia Langendijk et al. J Clin Oncol 2004;22;22: The addicional Value Of Chemotherapy to Radiotherapy in in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-analysis of the Published Literature

57 Estudio No. Pacientes Inclusión Histología (OMS) EstadioTratamientoSLESG Chan G IIIT3 o N mayor de 3 cm 66 Gy 2 Ciclos CDDP 100 mg/m2 d 1,FU 1000 mg/m2 d 1-4 NS Chi G I a IIIEC IV70 a 72 Gy 9 ciclos CDDP 20 mg/m2, 5FU 2.2 g/m2, Leucovorin 120 mg/m2 NS Rossi G Ia IIITodos los estadios pero con M0 60 a 70 Gy 6 ciclos VAC NS Langendikj et al. J Clin Oncol, 2004:20;22:

58 Sin beneficio: Supervivencia global Recurrencia locorregional Metástasis a distancia Mayor toxicidad por QT Conclusiones

59 Opinión de mamá

60 Enfermedad metastásica

61 Esquema de elección a base de Platino: Monodroga CDDP 28% - CBP 22% Mejor en combinación: Tasas de Respuesta de 50 a 90% Respuesta completas de 5 a 30% Primera línea: CDDD 100 mg/m2 d 1, 5FU 1 gr/m2 d 1-3 Tasa de Respuesta 66 a 78% con SM 11 meses Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

62

63

64 Fase II Pocos pacientes Tasas de respuesta: Paclitaxel:20%. Capecitabina:24%. GMZ:28-73%. Mejores respuestas en combinación (toxicidad) CBP/Pac/GMZ:76%. Ma et al. Cancer 2005, 103;1:22-31

65 Fase II, multicéntrico 60 Pacientes Enfermedad recurrente o metastásica G II-III Expresión de EGRF 85% Segunda línea 30%. Tercera línea: 70%. Multicenter, Phase II Study of Cetuximab in Combinatión With Carboplatin in Patients With Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma Quimioterapia Cetuximab 400 mg/m2 DI 250 mg/m2 Semanal CBP: AUC 5 d 1 y 21 Chan.J Clin Oncol 2005;23: Resultados RC: 0 RP: 11.7% EE: 48.3 % EP: 38.3 % SM: 233 dias

66

67 Recomendaciones NCCN NCCN. Practice Guidelines.v

68 Gracias


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