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Mecanismo de acción de Antimicrobianos Dra. Alba E. Vega Prof. Asociado Microbiología General.

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1 Mecanismo de acción de Antimicrobianos Dra. Alba E. Vega Prof. Asociado Microbiología General

2 Antimicrobianos Sustancia producida por un microorganismo o elaborada en forma total o parcial por síntesis química, la cual inhibe el desarrollo o mata a otros microorganismos. Producto sintetizado por microorganismos = ANTIBIOTICO Compuesto obtenido por síntesis química = QUIMIOTERAPICO

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4 Características ESPECIFICIDAD ELEVADA POTENCIA BIOLÓGICA (CIM) TOXICIDAD SELECTIVA

5 Otras características que deben expresar: Acción bactericida No inducir resistencia Permanecer estable en los líquidos corporales y tener un largo período de actividad Ser soluble en humores y tejidos No inducir respuesta alérgica en el huésped Tener un espectro de acción limitada

6 Uso de drogas para tratamiento de enfermedades infecciosas Toxicidad selectiva: La droga mata al microorganismo sin dañar al hospedador Interacción Antimicrobiano-Gérmen-Hospedador

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8 Factores relacionados al antimicrobiano

9 Factores relacionados con el hospedador

10 Clasificación POR SU ORIGEN BIOLÓGICOS producidos por microorganismos Bacterias Actinomicetos Hongos SINTÉTICOS Síntesis química Nitrofuranos, Sulfamidas SEMISINTÉTICOS Núcleo básico biológico y radicales por síntesis

11 Fuentes de antibióticos

12 Por la forma en que actúan Bacteriostáticos Bactericidas Bacteriolíticos

13 Por el espectro de acción AMPLIO ESPECTRO: Cloranfenicol y Tetraciclinas ESPECTRO INTERMEDIO: Penicilinas y Macrólidos CORTO ESPECTRO: Polimixinas

14 Acción conjunta de antimicrobianos SINERGISMO: El resultado terapéutico es mayor a la suma de sus efectos. ANTAGONISMO (Bactericida +Bacteriostático): El resultado terapéutico es inferior a la suma de sus efectos aislados. INDIFERENCIA: Cuando la presencia del antibiótico no modifica la actividad del otro; es decir, actúa el más activo de los dos.

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16 Indicaciones de uso de combinaciones de antibióticos

17 APLICACIONES Agentes quimio-terapéuticos. Antitumorales. En patología de plantas. Para aumentar el crecimiento de los animales en veterinaria. Como herramientas en bioquímica y en biología molecular.

18 Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de la pared celular Penicilinas Cefalosporinas Alteración de la permeabilidad de la membrana citoplasmática Polimixina B – Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol Inhibición de la síntesis de proteínas Aminoglucósidos- Macrólidos-Cloramfenicol Alteración de la función y síntesis de ácidos nucleicos Quinolonas- Metronidazol Bloqueo de la síntesis de precursores Sulfas – Trimetoprim

19 Blancos selectivos para antibióticos

20 Inhibición síntesis de pared Proceso complejo de 4 etapas: 1. Formación del precursor n-acetil-murámico (Fosfomicina-Cicloserina) 2. Transporte del precursor (Bacitracina) 3. Formación del polímero lineal (Vancomicina) 4. Transpeptidación (beta-lactámicos, cefalosporinas)

21 LA PARED CELULAR Los aminoazúcares son de dos tipos N-acetilglucosamina (NAG) y Ácido N-acetylmurámico acido (NAM).

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23 Cicloserina Inhibe la transformación de L-Alanina en D- Alanina, porque presenta similitud estructural con la D-Alanina. Inhibe la formación del dipéptido D-alanil-D- alanina. Al faltar este dipéptido terminal se acumula el precursor incompleto de la pared celular y los polímeros de mureína no se pueden entrelazar mediante cadenas peptídicas. Se absorbe fácilmente cuando se administra por vía oral, distribuyéndose en todos los líquidos y tejidos del organismo, incluído el LCR.

24 Fosfomicina Inhibe el primer estadio de la síntesis de mureína impidiendo la formación de UDP-N-Acetil Murámico porque bloquea la enzima que une al Fosfoenol Piruvato (PEP) con el UDP-N-Acetil Glucosamina. La fosfomicina penetra en la célula bacteriana mediante permeasas que generalmente transportan D- Glucosa-6-Fosfato. No interfiere con las reacciones que requieren PEP en animales, esto se debe a que en los animales el ataque enzimático ocurre en un lugar diferente del PEP y la enzima no reconoce a la fosfomicina como sustrato.

25 Penicilinas Anillo β-lactámico Mecanismo de acción Inhibe las reacciones de transpeptidación en el peptidoglicano, es decir las que producen el entrecruzamiento de dos cadenas de peptidoglicano. Transpeptidasas: son las enzimas que catalizan la transpeptidación y se denominan proteínas que unen penicilina (PBPS) El complejo ATB-PBPs estimula la acción de autolisinas que digieren la pared celular existente Limitaciones reacciones alérgicas, destrucción por el ácido del estómago, ruptura del anillo por β-lactamasas.

26 Los β-lactámicos bloquean las enzimas porque el anillo βlactámico tiene una estructura espacial similar al residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano que es el sustrato natural de las pbp

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29 Penicilinas naturales: ej. Penicilina G, Penicilina V: espectro reducido, activas contra Gram positivos. Sensibles pH ácido Isoxazolil Penicilinas: ej. Meticilina, Cloxacilina, Flucloxacilina: espectro reducido, activas contra Gram positivos. Resistentes a - lactamasas. Aminopenicilinas: ej. Ampicilina, Amoxicilina. Amplio espectro. Activas contra Gram positivos y Gram negativos. Más resistentes al pH ácido. Carboxipenicilinas: ej. Carbenicilina, Ticarcilina. Actividad anti Pseudomonas -lactámicos...

30 Cefalosporinas Son antibióticos semisintéticos de amplio espectro. Estructura β-lactámica similar a las penicilinas. Presentan un anillo dihidrotiazínico de 6 átomos También inhibe las reacciones de transpeptidación presentando el mismo mecanismo de acción que las penicilinas, se unen irreversiblemente a las PBPS e impiden el entrecruzamiento de las cadenas del peptidoglicano. Se pueden administrar a personas alérgicas a la penicilina

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32 Mecanismo de acción de penicilina y cefalosporinas

33 Vancomicina Es un glicopéptido natural y al igual que teicoplanina son producidos por actinomycetes Actúa directamente en el péptido terminal D-alanina, D- alanina bloqueando la transpeptidación Acumulan UDP-N-acetil-Murámico que inhibe la reutilización del lípido transportador Activos frente a Grampositivos: Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus Se usan únicamente en infecciones severas o infecciones causadas por microorganismos resistentes Costosos, potencialmente tóxicos y se administran vía endovenosa.

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35 Inhibidores de la síntesis de la pared: Monobactamas Las monobactamas son antibióticos ß-lactámicos monocíclicos que interactúan con las PBP induciendo la formación de largas estructuras bacterianas filamentosas. Presentan un alto grado de resistencia a las ß-lactamasas son efectivos contra bacilos Gram negativos, pero no contra Gram positivos y anaerobios. El primer antimicrobiano del grupo fue Aztreonam. Se administra por vía intramuscular o endovenosa. Se utiliza en personas alérgicas a las penicilinas y para tratar infecciones producidas por bacilos Gram negativos multirresistentes.

36 Inhibidores de la síntesis de la pared Carbapenemes Están relacionados estructuralmente con los ß-lactámicos. Tienen un amplio espectro de acción. Son activos contra bacilos Gram negativos, anaerobios y microorganismos Gram positivos. El Imipenem fue el primer compuesto de este grupo en sintetizarse (semi-sintético). Es inactivado en los túbulos renales por peptidasas, por lo que se administra junto a Cilastatín, que es un inhibidor de peptidasas, cuando se requiere una alta concentración en orina. Se administra por vía endovenosa debido a que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Es resistente a la acción de ß-lactamasas y atraviesa la barrera hemato-encefálica. Se utiliza en infecciones urinarias, respiratorias bajas, cutáneas, ginecológicas, intrabdominales, óseas y articulares. Este tipo de antimicrobianos puede ocasionar diarrea y alergia, y los paciente alérgicos a las penicilinas también pueden presentar alergia al imipenem.

37 Inhibidores de la síntesis de la pared Peptídicos: Bacitracina Es un polipéptido que impide la reutilización del lípido transportador de la membrana citoplasmática, por lo que inhibe el transporte del N-Acetil Murámico fuera de la célula. Se utiliza principalmente en infecciones superficiales producidas por microorganismos Gram positivos, incluyendo Staphylococcus penicilino resistentes. Es tóxica para el riñón, produciendo proteinuria, hematuria y retención de nitrógeno. Estos efectos limitan su uso clínico y sólo se administra tópicamente.

38 Ácidos nucleicos

39 Antibióticos que afectan la síntesis de Ácidos nucleicos Transcripción de DNA Actinomicina Rifampicina Metronidazol DNA girasa Quinolonas Antimetabolitos Trimetropin Sulfonamidas

40 Rifamicinas y quinolonas actúan sobre enzimas que participan en la transcripción y replicación del ADN Nitroimidazoles y nitrofuranos actúan directamente sobre el ADN, dañándolo. (liberación de nitritos o sustancias tóxicas al reducirse en el hospedador)

41 Quinolonas Antibióticos sintéticos que inhiben DNA girasa (topoisomerasa II) Girasa induce el superenrollamiento negativo del DNA para permitir el empaquetamiento del DNA en la célula bacteriana. Girasa es requirida para la transcripción, replicación, y reparación. Acido nalidixico: quinolona de primera generación Norfloxacina y ciprofloxacina: quinolonas de segunda generación. Uso terapeútico: Infecciones urinarias y ciprofloxacina tambien en cepas de Bacillus anthracis resistentes a penicilina. Cría de terneros y pollos para evitar infecciones respiratorias.

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43 La mitomicina es un medicamento que inhibe la multiplicación de las células tumorales. Forma puentes inter e intracatenarios en la doble hélice de DNA, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del DNA. Tratamiento de adenocarcinoma de estómago y páncreas, Carcinoma de colon, vejiga y de células escamosas de cuello uterino

44 Análogo del factor de crecimiento Es una sustancia relacionada o parecida a un factor de crecimiento pero que bloquea la utilización de dicho factor. Ej: Isoniazida eficaz solo frente a Mycobacterium tuberculosis interfiriendo la síntesis de ácidos micólicos (pared celular) Fluorouracilo (uracilo) Bromouracilo (timina)

45 Drogas Sulfa (Sulfonamidas) Análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico PABA es un cofactor para la síntesis del ácido Fólico. Folato es usado en la síntesis de purinas y pirimidinas Efectivo contra bacterias que no captan folato, y que normalmente lo sintetizan.

46 Trimetroprima- sulfametoxazol Actividad antimicrobiana Las sulfonamidas interfieren con la formación de ácido fólico en las bacterias mediante la inhibición competitiva de la enzima bacteriana dihidropteroato sintasa. Desde un punto de vista microbiológico las sulfonamidas sintéticas son un único agente que opera por homología estructural con el ácido paraaminobenzoico (PABA) en la vía metabólica que lleva al ácido fólico. El Trimetoprim es también un agente antibacteriano sintético que pertenece al grupo de compuestos diaminopiridinas. Puede verse como un análogo del ácido fólico, que inhibe competitivamente la reducción del dihidrofolato al tetrahidrofolato mediante la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). Esta reacción enzimática es crucial en todas las células, ya que es necesaria para la síntesis del nucleótido Timina (ADN). Ambos ejercen un efecto bacteriostático.

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49 Sulfonamida compite con PABA por el sitio activo de la enzima. La sulfonamida combinada con trimetoprim (Sulfametoxazol) es comúnmente usada. Bactrim

50 Membrana citoplasmática

51 Polimixina- Polienos Produce injuria en la membrana, cambiando la permeabilidad Por lo tanto pérdida de metabolitos y lisis celular. Hay salida de K, macromoléculas, nucleótidos purínicos y pirimidínicos Polimixna B: detergente catiónico. Son polipéptidos con extremos liposoluble y otro hidrosoluble. El extremo hidrosoluble interactúa con la porción polar de la molécula de fosfolípido y el liposoluble penetra en la zona no polar (cadena de ácido graso). Bacterias Gramnegativas son las mas sensibles. Pseudomonas. Polienos: (nistatina, anfotericina B) son activos frente a hongos. Presentan también una fracción hidrofóbica y una hidrofílica. La fracción hidrofóbica se une a los esteroles (ergosterol) de la membrana celular de los hongos Importante: Las bacterias no tienen ergosterol en sus membranas por eso son naturalmente resistentes. Presentan cierto potencial tóxico porque se unen con lípidos de la membrana citoplasmática de los mamíferos (colesterol)

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54 Ionóforos y formadores de poro Son antibióticos polipeptídicos cíclicos que actúan aumentando la permeabilidad de la membrana a iones inorgánicos específicos. Forman canales que atraviesan la membrana, dejando un hueco central. Esto produce una disipación de los gradientes electroquímicos a ambos lados de la membrana destruyendo la capacidad de obtención de energía de las bacterias. Ej: valinomicina y tirocidinas A y B. Los antibióticos formadores de poro como la gramicidina son cadenas lineales de aminoácidos D y L, que forman una estructura helicoidal (polipéptidos acíclicos). Esta estructura le permite acomodarse una sobre otra a la manera de un túnel o cilindro que atraviesa la membrana permitiendo el paso selectivo de iones y moléculas, destruyendo el gradiente electroquímico.

55 Inhibición de la Síntesis de proteínas

56 Revise la síntesis de proteínas en Inhibidores de la Síntesis de proteínas

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58 Inhibidores de la fase de activación Los aminoácidos son transportados por moléculas de ARN de transferencia (ARNt) específicos hasta la cadena peptídica que se está formando donde se unirán al ARNm que codifica la proteína en formación. El primer aminoácido de la cadena peptídica es la metionina por lo tanto la síntesis proteica se inicia con el complejo formilmetionil-ARNt que reconoce el codón de iniciación AUG del ARNm. Mupirocina. Es un antibiótico obtenido de Pseudomonas spp que inhibe la enzima isoleucil-ARNt sintetasa interrumpiendo la síntesis de proteínas porque no se incorpora el aminoácido. Actúa frente a grampositivos principalmente en el tratamiento tópico de infecciones cutáneas; también para eliminar el estado de portador en personas con Staphylococcus aureus.

59 Inhibidores del inicio de la síntesis proteica El complejo de iniciación está formado por el ARNm que posee el codón específico para que se fije el ARNt con el primer aminoácido (formilmetionina); ambos se unen a la subunidad 30S y posteriormente a la subunidad 50S del ARNr. En este complejo hay un sitio activo, locus A, para que se unan los ARNt y el locus P, donde se fija el péptido en formación. En esta fase actúan las oxazolidinonas y los aminoglucósidos. Oxazolidinonas. Son compuestos obtenidos por síntesis que recientemente se han incorporado a la práctica clínica. El linezolid, representante de este grupo, actúa frente a bacterias grampositivas (incluyendo las cepas de S. aureus y Enterococcus spp multirresistentes) fijándose a la subunidad 50S y modifica el punto de unión de formilmetionil-ARNt y evita la formación del complejo de iniciación.

60 Aminoglicósidos Son aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos Inhiben la síntesis proteica. Actúan sobre bacterias Gramnegativas. Estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina Estreptomicina: tratamiento de la tuberculosis. Efectos adversos y resistencia. Se usan de reserva cuando otros antibióticos dejan de ser activos Se unen a la subunidad 30S RNAr y bloquean el inicio de la translación.

61 El mecanismo de acción es un proceso en varias fases: Los aminoglucósidos están cargados positivamente, entonces se agrupan alrededor de las bacterias por atracción de las cargas negativas e ingresar dentro de la bacteria; Una vez que atraviesa el PG, vuelve a concentrarse en el citoplasma y se une a los polirribosomas que están traduciendo el ARNm (p. ej., la estreptomicina se une al ARNr 16S de la subunidad 30S) en la proteína P10, provocando errores en la lectura del ARNm. La bacteria sintetiza proteínas defectuosas; algunas de ellas son proteínas de membrana, que al incorporarse a la bicapa lipídica, alteran su funcionamiento y estructura. Una vez alterada la membrana y a través de los nuevos "canales", entran cada vez más moléculas del antibiótico, con lo cual el proceso continua. El efecto final es bactericida, y se detiene la síntesis de proteínas

62 Inhibidores de la fijación del aminoacil- ARNt al ribosoma La síntesis proteica continúa con la incorporación de los nuevos aminoácidos al sitio A previo al reconocimiento de los codones internos del ARNm a través de los nucleótidos complementarios del ARNt. Tetraciclinas. Son antibióticos naturales producidos por especies de Streptomyces, de amplio espectro, son activas frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas Estructuralmente presentan un núcleo hidronafteno, constituido por un sistema de cuatro anillos de nafteno.

63 Tetraciclinas Se combina con la subunidad 30S ribosomal para bloquear la entrada del RNAt dentro del sitio A Dañan los huesos y dientes porque se depositan en tejidos calcificados, tiñen los dientes de amarillo en los niños. Destruyen la flora intestinal Se emplea como suplemento nutricional para pollos y cerdos

64 Glicilglicinas. Son derivados sintéticos de la tetraciclina. Poseen el mismo mecanismo de acción uniéndose a los ribosomas con una afinidad 5 veces superior. Además se unen a la membrana citoplasmática alterando su permeabilidad.

65 Inhibidores de la elongación En la subunidad 50S se realiza el proceso de transpeptidación que involucra al ARNt que ya se ha fijado al locus A en el centro peptidiltransferasa y cataliza la unión entre el aminoácido incorporado y el último aminoácido del péptido en formación ubicado en el locus P. Cloranfenicol y lincosamidas Una vez que se forma el enlace peptídico, el ARNt fijado al locus P debe liberarse y separarse de su aminoácido para dejar libre el locus P de manera que se produzca la translocación del peptidil-ARNt del locus A al locus P, de esa manera se produce el desplazamiento de la subunidad 30S a lo largo del ARNm. Acido fusídico El péptido en formación pasa a través de un canal en la subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma Macrólidos, Lincosamidas y Streptograminas (MLS)

66 Anfenicoles El cloranfenicol y su derivado tiamfenicol son antibióticos bacteriostáticos que se unen a la proteína L16 localizada en la subunidad 50S involucrada en la fijación del ARNt a la enzima peptidiltransferasa evitando así la formación de los enlaces peptídicos. Originalmente cloranfenicol se obtenía a partir de Streptomyces venezuelae, pero actualmente es más barato fabricarlo por síntesis química. Es importante que se controlen bien las dosis del cloranfenicol, ya que puede provocar supresión de médula ósea (aplasia medular).

67 Lincosamidas La lincomicina es un antibiótico producido por Streptomyces lincolniensis, mientras que la clindamicina es un derivado semisintético, que es un aminoácido unido a un aminoazúcar, mucho más eficaz y con mejor absorción intestinal. Son útiles para tratar infecciones donde no pueda aplicarse penicilina, y contra anaerobios como Bacteroides. Impiden la acción de la peptidiltransferasa interfiriendo con la colocación adecuada del aa-ARNt en el sitio A, y del pp-ARNt en el sitio P. Esto produce una disociándose en los ribosomas en sus subunidades 30S y 50S.

68 Macrólidos y ketólidos Presentan estructuralmente un anillo lactónico macrocíclico con uno o varios azúcares unidos. Se clasifican por el número de átomos de carbono. 14 átomos de carbono: eritromicina, claritromicina, roxitromicina; 15 átomos de carbono como la azitromicina; 16 átomos de carbono como espiramicina, josamina, midecamicina, etc. La eritromicina es producido por S erithraeus, que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por M pneumoniae, L pneumophila (legionelosis), C dyphteriae (difteria) y B pertussis (tosferina). Los ketólidos como la telitromicina son derivados de la eritromicina en los que se sustituye el azúcar del C3 por un grupo cetónico. Estos antimicrobianos interfieren en el proceso de elongación cuando se unen reversiblemente al dominio V del centro peptidiltransferasa en el 23S del ARNr de la subunidad 50S. En el caso de los ketólidos la afinidad es todavía mayor porque se unen también al dominio II en el 23S del ARNr.

69 Acido fusídico. Es un derivado esteroideo producido por hongos del género Fusarium, usado contra estafilococos resistentes a ß- lactámicos, que impide la translocación del peptidil-ARNt del locus A al locus P.

70 Cloranfenicol Se une a la subunidad 50S del RNAr Inhibe la actividad peptidil transferasa Bacteriostático Amplio espectro, pero altamente tóxico

71 Macrólidos Eritromicina, contiene anillos de lactona C unidas a residuos de azúcar Se unen a la subunidad 50S RNAr para bloquear la elongación de la cadena Es bacteriostatico

72 Sitios de inhibición Inhibe inicio de síntesis Inhibe fijación del Aminacil-RNAt al ribosoma Inhibe elongación

73 En el siguiente link podrán ver un documental sobre la revolución de los Antimicrobianos

74 Muchas gracias!!


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