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Mecanismos de Resistencia Dra. Alba E. Vega Prof. Asociado Área Microbiología.

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Presentación del tema: "Mecanismos de Resistencia Dra. Alba E. Vega Prof. Asociado Área Microbiología."— Transcripción de la presentación:

1 Mecanismos de Resistencia Dra. Alba E. Vega Prof. Asociado Área Microbiología

2 1945. Discurso de aceptación del Premio Nóbel: Sir Alexander Fleming previene sobre el peligro de la resistencia: No es difícil obtener microbios resistentes a la penicilina en el laboratorio, exponiéndolos a concentraciones que no son suficientes para matarlos; y lo mismo puede suceder en el organismo… Alexander Flemming

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4 Resistencia antimicrobiana Resistencia antimicrobiana: es la pérdida completa o relativa del efecto antimicrobiano contra un microorganismo previamente Sensible Incremento de la CIM

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6 Resistencia antimicrobiana Una población de resistentes naturales está siempre presentes (mutantes resistentes) en todas las poblaciones bacterianas (frecuencia de mutación ) El número de mutantes resistentes aumenta con el inóculo Bajo la presión del antibiótico la subpoblación sensible es inhibida y las mutantes resistentes pueden sobrevivir y transformarse en la población dominante (selección) bacterias resistentes bacterias sensibles resistant bacteria susceptible bacteria

7 Los antibióticos seleccionan la bacteria resistente

8 Surgimiento de la resistencia Penicilinas Década de los 60: Se observan casos de resistencia en todas las regiones del mundo. Entre 1979 y 1987: 0.02% de las S. pneumoniae son resistentes a la penicilina. En el 2008: En los Estados Unidos ~40% de las S. pneumoniae es resistente a las penicilina.

9 Diseminación a nivel mundial de la cepa 23-F de neumococo resistente a la penicilina Resistencia ATM Un problema muy extendido Cefalosporinas Resistencia [década de los 80] Vancomicina Resistencia [1996] SARM SARV ERV VIH TBC-MDR Malaria

10 RESISTENCIA BACTERIANA Es la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa bacteriana a uno o varios antibióticos Primaria: natural o intrínseca. No existe blanco de acción para ese antibiótico en ese microorganismo Secundaria: es la que se origina por selección que produce el antibiótico a partir de una población bacteriana sensible

11 Bases genéticas de la resistencia Resistencia cromosómica: Alteración estructural del DNA cromosómico MUTACIÓN Resistencia extracromosómica. Adquisición de DNA extracromosómico Adquirida Natural

12 Bacteria Resistente Mutación XX Bacteria Resistente Transferencia genética Bacteria Sensible EVENTOS GENÉTICOS DE LA RESISTENCIA

13 Transferencia del gen vanA de E. faecalis a S. aureus

14 Resistencia adquirida a los antimicrobianos MECANISMOS Producción de enzimas inactivantes que convierten a la droga activa en producto inerte Β-lactamasas Pencilina Enzimas adenilantes Estreptomicina Enzimas acetilantes Cloranfenicol Cambios de permeabilidad celular al medicamento Tetraciclinas Cambio estructural de la zona de acción del medicamento Alteración Prot P10 (30 S ribosomal) Estreptomicina Eliminación mediante bomba de eflujo Desarrollo de vías metabólicas alternativas Síntesis de una enzima resistente Capacidad para usar ácido fólico preformado, no requieren PABA Producción incrementada de PABA

15 - Hidrólisis (Beta lactamasas) - Modificación química 1. Inactivación enzimática de la droga

16 * Cambio de PBP ( Penicilinas, Cefalosporinas) * Subunidad ribosomal 30S (Estreptomicina, Tetraciclina) Subunidad ribosomal 50S - por mutación en una proteina, Eritromicina (L4 o L12) - metilación del ARN 23S, Eritromicina y Lincosamidas * Enzimas ADN girasa, ARN polimerasa, Quinolonas, Rifampicina 2. Cambios en el sitio blanco

17 3. Disminución de la permeabilidad de la membrana Naturaleza de la membrana externa Gram negativa: Resistencia intrínseca a ATM hidrofóbicos Disminución en la síntesis de porinas: Afecta la entrada de ATM hidrofílicos

18 4. Sistemas de Eflujo

19 BOMBAS DE EFLUJO

20 5. Vías metabólicas alternativas Variante de DHFR, Trimetroprim Variante de la dehidropteroato sintetasa, Sulfametoxazol

21 Fuente: Todar K. Todars Online Textbook of Bacteriology En línea en:http://textbookofbacteriology.net/resantimicrobial.html

22 MECANISMOS DE RESISTENCIA EN ATB BETA-LACTAMICOS 1) PRODUCCION DE BETA-LACTAMASAS 2) ALTERACION DE (PBP) - Reducción en la afinidad en las PBP pre-existentes - Pérdida o aumento en la cantidad de PBP - Aparación de PBP nuevas (ej PBP 2a) 3)ALTERACION DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA EXTERNA 4)EFLUJO

23 Penicilinasa (ß Lactamasa) La producción de βlactamasas plasmídicas (TEM-1, TEM-2 y SHV-1) por bacterias gramnegativas es el principal mecanismo de resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos. Figura 25.

24 PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibiótico

25 La modificación de las PORINAS de la membrana externa de los G (-). Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta- lactámicos, y así el antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP)

26 Eflujo La bacteria es capaz de expulsar el atb mediante un mecanismo de transporte activo que consume atp Bombas de eflujo redalyc.uaemex.mx/.../863/ / htmlredalyc.uaemex.mx/.../863/ / html

27 Producción de enzimas (betalactamasas) Es el principal mecanismo de resistencia frente a los betalactamicos, especialmente en G-negativos ( también pueden producirlas G-positivos y anaerobios). Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactamico y por tanto inactivan el antibiótico antes de su unión con las PBP. Su producción puede estar mediada por plásmidos o puede estar cromosómicamente codificada. En el primer caso, pueden ser transferibles y los inhibidores de betalactamasas suelen inactivarlas; Ej las producidas por S. aureus sensible a la meticilina, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, E.coli, K.pneumoniae, algunas enterobacterias y anaerobios,como Bacteroides fragilis.

28 Producción de enzimas (betalactamasas) En el caso de los microorganismos con betalactamasas de origen cromosómico (como Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Morganella spp. y Serratia spp.) estos son a menudo inducibles (aumenta su producción tras la exposición a betalactamicos, especialmente cefalosporinas) y no son sustrato de los inhibidores de las betalactamasas. Hay muchos tipos de betalactamasas en función de los betalactamicos que hidrolizan. El uso (y abuso) de los antibióticos durante décadas ha favorecido la evolución de estas enzimas hacia una nueva generación, las llamadas BLEE, que son capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generación y el monobactamico aztreonam

29 Las BLEE confieren resistencia a las cefalosporinas de espectro extendido (por ej. ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima), al aztreonam y a oximinobetalactámicos relacionados. 1983: Primera documentación de betalactamasas plasmídicas capaces de hidrolizar las cefalosporinas de espectro extendido con una cadena lateral oximino, denominadas colectivamente betalactamasas de espectro extendido. Derivadas de mutaciones de genes plasmídicos para TEM-1, TEM-2 o SHV-1 que extienden el espectro de antibióticos betalactámicos sensibles a hidrólisis por esas enzimas. Fuente: Gramnegativos productores de betalactamasa de espectro extendido (BLEE)

30 Las BLEE se encuentran en Klebsiella, E. coli, Enterobacter, Proteus, Citrobacter, Pseudomonas Los plásmidos responsables de la producción de BLEE frecuentemente portan genes que codifican resistencia a otras clases de medicamentos (aminoglicósidos). Factores de riesgo Pacientes en estado crítico Hospitalización prolongada ( días) Dispositivos médicos invasivos Tratamiento ATM intensivo Fuente: Significación clínica de las BLEE

31 Modificación del sitio blanco ribosomal Hidrólisis enzimática (estearasa) Alteración de los sistemas de producción energética, cierra los canales iónicos, de modo que el ATB no puede ingresar al citoplasma AMINOGLUCOSIDOS

32 Cloranfenicol: Acción de la cloranfenicol- acetil- transferasa

33 Bases genéticas de la resistencia adquirida Alteración estructural del DNA cromosómico MUTACIÓN Resistencia cromosómica Adquisición de DNA extracromosómico Resistencia extracromosómica (epidémica o infecciosa) Plásmidos de Resistencia conjugativos ( R) Características Infecciosidad Resistencia a varias drogas a la vez Plásmidos de Resistencia no conjugativos ( r ) (se transfieren por tansducción)

34 MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB Mutaciones cromosómicas puntuales: Eventos de ocurrencia espontánea, persistente y se transmite por herencia Son de difícil detección Son de baja frecuencia Resistencia a una sola droga

35 MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB Adquisición de nuevos genes: - Transformación (poca importancia clínica) - Transducción (DNA plasmídico incorporado a un fago y transferido a otra bacteria) - Conjugación (Plásmidos R) - Transposición: (plásmido a plásmido; plásmido a cromosoma)

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37 Mapa genético de plásmido de resistencia R conjugativo

38 Plásmido de resistencia

39 PLASMIDOS R Transportan genes de resistencia a los antibióticos, y con frecuencia varios genes de resistencia son transportados por un único plásmido R Determinante R agrupación de genes de resistencia del plásmido R (complejo de transposones) Factor de transferencia de resistencia región con genes involucrados en la transferencia de resistencia mediante conjugación

40 Conjugación Transmisión del factor R ENTEROBACTERIACEAE Neisseria gonorreae Haemophilus influenzae Grupo Vibrio Pasteurella pestis Grupo Pseudomonas

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42 Plásmidos de resistencia no conjugativos Son elementos genéticos autorreplicantes Residencia estable en el huésped Espectro de resistencia menor Menor tamaño Se transfieren por transducción (fago) Presentes en Gram negativas y Gram positivas

43 Factores que contribuyen al aumento de cepas resistentes

44 Carga provocada por las enfermedades Las infecciones resistentes aumentan el tiempo de hospitalización de los pacientes y las tasas de mortalidad. Incremento del 5.02% en el riesgo de mortalidad por infección con Enterobacter resistente a las cefalosporinas. S. aureus resistente a la meticilina vs. S. aureus sensible a la meticilina. 20.1% vs. 6.7% de mortalidad relacionada con infecciones de heridas quirúrgicas. Pseudomonas aeruginosa resistentes a múltiples medicamentos. Se triplica la mortalidad. La duración de la estancia en el hospital aumenta 1.7 veces.

45 Definición: Enfermedad en animales que pueden transmitirla a los humanos en condiciones de contacto cercano y/o cuando se produce una mutación genética del patógeno. Reservorios animales comunes: cerdos aves, vida silvestre acuática Patógenos: Influenza, enfermedad de Lyme, virus Ebola ¿Cómo ocurre la transferencia? Influenza: Virus RNA con un reservorio aviar El virus se replica en el tracto intestinal de las aves acuáticas. El virus se disemina en las poblaciones de aves mediante el contacto con las heces. Intermediario entre las aves y los humanos: el cerdo Los cerdos sirven de hospederos a virus de las aves y los seres humanos. Los humanos entran en contacto con cerdos infectados con influenza y adquieren la enfermedad. Págin6 Reservorios animales

46 Localización de la enfermedad Debido a la resistencia, los países dedican millones de dólares cada año a la contención y tratamiento de las infecciones. Esos gastos no sólo afectan al sector de la salud, sino a toda la economía. Laboratorios y servicios de rayos X adicionales Tratamientos alternativos más costosos Estancias más prolongadas en los hospitales Procedimientos más complejos para el control de las infecciones Deterioro de la calidad de vida Incremento de la cobertura de los seguros privados Incremento de los gastos generales de los servicios de salud Incremento del costo de la vigilancia epidemiológica Aumento de la carga de la familia de la persona infectada Incremento de los gastos de las compañías donde trabajan los pacientes debido al ausentismo Causas del incremento de los gastos:

47 S. aureus resistente a la meticilina (SARM) Hasta el 30-40% de las personas son portadores asintomáticos de S. aureus 70-80% of S. aureus es resistente a las penicilinas Problema de la localización de la enfermedad: MRSARM-AH vs. SARM-AC por ej. SARM-AH resistente a las quinolonas en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) de adultos vs. SARM-AC sensible a las quinolonas en clínicas pediátricas de atención ambulatoria Fuente: pictures/article_em.htmhttp://www.emedicinehealth.com/slideshow-mrsa- pictures/article_em.htm

48 Cocos grampositivos anaeróbicos facultativos Especies comensales del intestino humano: E. faecalis (90-95%) y E. faecium (5-10%). Producen infecciones clínicas importantes, como infecciones del tracto urinario, bacteremia, endocarditis bacteriana, diverticulitis y meningitis Alto nivel de resistencia endémica a los ATM: – Algunos Enterococos son íntrinsecamente resistentes a los antibióticos β-lactámicos (algunas penicilinas y prácticamente todas las cefalosporinas), así como aminoglicosidos. – En las dos últimas décadas han surgido cepas particularmente virulentas de Enterococos las que son resistentes a la vancomicina (conocidas como ERV o enterococos resistentes a la vancomicina) Fuente: online/library/onlinebio/BioBookDiversity_2.htmlhttp://www.biologie.uni-hamburg.de/b- online/library/onlinebio/BioBookDiversity_2.html Enterococos

49 Vancomicina forma complejo con D- alanil-D-alanina de los precursores normales de peptidoglicano de la pared celular, inhibiendo la síntesis de la pared celular. Los genes asociados con los ERV codifican una ligasa responsable de la síntesis del D-alanil-D-lactato, que se incorpora a la porción terminal del precursor de PG de la pared celular. - Limita el enlace de la vancomicina y el precursor del peptidoglicano Se han descrito 6 fenotipos enterocócicos resistentes a los glicopéptidos: - VanA y VanB son los más importantes clínicamente - VanA es el más distribuido Fuente: Enterococos resistentes a la vancomicina (ERV)

50 Factores de riesgo relacionados con los hospitales Admisión en una U Cuidados Intensivos Proximidad a pacientes con ERV Duración de la hospitalización Múltiples ingresos en la unidad Alimentación enteral Factores de riesgo relacionados con los medicamentos Cantidad, tipo y duración de la terapia ATM Uso de vancomicina Uso de cefalosporina de tercera generación Antibióticos antianaeróbicos (clindamicina) Fluoroquinolonas (como el ciprofloxacina) Preparaciones pre-operatorias de colon La mayoría de las infecciones con ERV pueden tratarse con antibióticos que no sean la vancomicina. Las personas colonizadas con ERV (las bacterias están presentes, pero no aparecen síntomas de infección) generalmente no necesitan tratamiento. Significación clínica del ERV

51 SAIV/SARV SAIV Se desconoce el mecanismo exacto de resistencia Aumento anormal del espesor de los dipéptidos D-ala D-ala de la pared celular Disminución de la penetrancia de los antibióticos Ausencia del gen vanA SARV Agrupamiento de genes vanA Transferencia plasmídica Elemento genético móvil Tn1546 del ERV Provoca la producción de dipéptido D- ala D-lac de la pared celular Reducción del enlace a vancomicina Figuras tomadas de Applebaum PC. Clin Microbiol Infect 2006(12):16-23

52 Factores que influyen en el desarrollo y diseminación de la resistencia Urbanización acelerada Contaminación y degradación ambiental Cambios demográficos Epidemia de SIDA Crecimiento del comercio y los viajes internacionales Papel de la pobreza Acceso a medicamentos sin receta Alimentos para animales Productos de limpieza antibacterianos Medicamentos falsificados Página 52

53 Urbanización acelerada Se espera que en Asia y África la población urbana se duplique y llegue a ser de alrededor de 3.4 miles de millones en El crecimiento de una población más allá de sus recursos trae como resultado el hacinamiento y una deficiente higiene y saneamiento. Debido a la deficiente higiene y saneamiento, aumenta la prevalencia de las enfermedades. Aislados de E. coli de zonas urbanas de Nigeria mostraron una resistencia antimicrobiana considerablemente mayor que los de zonas rurales y suburbanas del SO de Nigeria.

54 Contaminación ambiental Contaminación fecal del suministro de agua provocada por fugas en tanques sépticos o por el escurrimiento de estiércol desde los campos. Las heces contenidas en el agua hacen que patógenos humanos o animales entren en contacto con bacterias potencialmente resistentes. Esa agua se utiliza para beber o para regar los campos. Aumento de niveles de contaminación atmosférica por ozono Más microorganismos se incorporan al agua de beber debido al incremento de las lluvias y del escurrimiento. Mayor riesgo de transferencia de la resistencia.

55 Epidemia de SIDA y cambios demográficos Las personas que viven con VIH / SIDA, los jóvenes y los ancianos tienen una menor capacidad natural para combatir las infecciones. Se hace más fácil la transmisión y la diseminación de las infecciones Son mayores las probabilidades de surgimiento y diseminación de la resistencia Más pacientes inmunocomprometidos en una población

56 Debido a la globalización, los microbios viajan más rápido y más lejos; ninguna región escapa a sus efectos. La RAM es más marcada en los países en desarrollo. –Los organismos comensales RAM generalmente son parte de la flora intestinal normal de los habitantes de países en desarrollo. –La migración urbana, los deficientes sistemas de alcantarillado y el hacinamiento estimulan la diseminación de la RAM. La mayoría de las cepas tifoideas resistentes a múltiples medicamentos de los Estados Unidos provienen de 6 países en desarrollo. Globalización del comercio y los viajes

57 Cría de animales El uso de dosis subclínicas de antibióticos en los alimentos para animales propicia el desarrollo de microorganismos resistentes, tales como Campylobacter, Salmonella, E. coli y E.nterococcus faecium. Los humanos consumen carne roja o de ave contaminada con organismos resistentes. La ingestión de bacterias RAM modifica la microbiota intestinal normal. Posible adquisición de una infección resistente El uso de antibióticos en animales crea reservorios de resistencia. RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS

58 Acuicultura Como ocurre en la cría de animales, frecuentemente se usan antibióticos en la acuicultura, las granjas comerciales y el cultivo de mariscos para prevenir las infecciones. Mecanismos de diseminación de organismos resistentes a los antibióticos: Traslado de peces y por consiguiente de las bacterias antibióticas que ellos portan de un entorno a otro Los alimentos no consumidos por los peces y las heces, ambos conteniendo antibióticos, se depositan en el fondo del criadero junto con los sedimentos naturales. Los antibióticos se lixivian del sedimento y viajan a sitios distantes. Contaminación de los criaderos de peces con aguas no tratadas que contienen flora intestinal normal y patógenos.

59 Generalmente los jabones antibacterianos contienen triclosán. – No se ha demostrado que proporcionen ninguna protección contra las infecciones. – Se desconoce su efecto sobre la resistencia. Los productos de limpieza antibacterianos generalmente contienen compuestos de amonio cuaternario. – Se han utilizado durante décadas. – En los hogares donde su uso es elevado se ha observado un incremento de la resistencia. – Es necesario continuar investigando esos compuestos: es posible que su uso frecuente estimule la RAM. Productos de limpieza antibacterianos

60 Acceso a medicamentos sin receta En muchos países en desarrollo es fácil obtener antibióticos en los hospitales, farmacias sin receta Características de los medicamentos sin receta que contribuyen a la RAM: Calidad subestándar Dosis subterapéuticas Automedicación inapropiada Es fácil obtener antibióticos sin receta en las nuevas farmacias de Internet o en las de servicio por correo. Existen pocas regulaciones para monitorear las ventas de medicamentos por Internet. Es difícil imponer restricciones a la venta de esos medicamentos debido a las características de Internet y de las ventas internacionales.

61 Medicamentos falsificados y de calidad subestándar Los ATM parecen ser los productos más falsificados en los países en desarrollo. Los medicamentos para la tuberculosis, la malaria y el VIH son los más comunes. Pero también se falsifican antibióticos 'antiguos: penicilina, tetraciclina, cotrimoxazol, cloramfenicol. Un estudio realizado por la OMS en 7 países africanos encontró que entre % de los antimaláricos eran falsos. La ineficacia de muchas de las leyes en vigor en los países en desarrollo facilita la venta de medicamentos falsificados. Además, en muchos casos las condiciones de almacenamiento y transporte en esos países conducen a la degradación y la pérdida de la eficacia de los medicamentos. Fuente: Aldhous, P. Nature, Holograma auténtico del artusenato Copia en una hoja de plata Falsificación

62 Pobreza FACTORES QUE DIFICULTAN LA PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES: FACTORES QUE DIFICULTAN EL CONTROL DE LAS INFECCIONES: Insuficiente consumo de calorías y nutrientes Deficiente higiene y saneamiento Hacinamiento Falta de acceso a las instalaciones de salud Falta de acceso a los medicamentos Falta de instrucción acerca de los antimicrobianos Falta de dinero para comprar los medicamentos del ciclo completo de tratamiento Mientras más sean las infecciones, mayores serán las probabilidades de que la RAM aparezca y se disemine.

63 ¿Qué podemos hacer? LAS PERSONAS Higiene personal Informar a los demás acerca del problema LOS MEDICOS Indicar los medicamentos correctamente Instruir a los pacientes acerca del uso correcto de los antibióticos Recopilar más información sobre el alcance de la resistencia LOS HOSPITALES Perfeccionar el control de las infecciones hospitalarias Poner en vigor las regulaciones de los comités de protección al paciente LOS GOBIERNOS Incrementar el acceso a medicamentos apropiados en todos los países Revitalizar las innovaciones en la esfera de los antibióticos Revitalizar las innovaciones relacionadas con tecnologías de diagnóstico rápido Revitalizar las vacunas dirigidas a organismos RAM

64 Normas para el uso de antimicrobianos No utilizar más de 2 antimicrobianos. No asociar antimicrobianos de una misma familia. Preferir siempre un bactericida a un bacteriostático. Trabajar en colaboración con el laboratorio de microbiología. No administrar antimicrobianos sin conocer los riesgos. No usar antimicrobianos de alta toxicidad en pacientes ambulatorios. Evaluar cuidadosamente el uso profiláctico de antimicrobianos. Recordar que el último antimicrobiano del mercado no es necesariamente el mejor.

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66 Muchas gracias!!!


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