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Envejecimiento y apoptosis Cancer Dra. Judith de Rodas Salón 207.

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Presentación del tema: "Envejecimiento y apoptosis Cancer Dra. Judith de Rodas Salón 207."— Transcripción de la presentación:

1 Envejecimiento y apoptosis Cancer Dra. Judith de Rodas Salón 207

2 Cáncer: es la proliferación autónoma de células neoplásicas que tienen varias alteraciones (mutaciones e inestabilidad genética) Las funciones celulares son controladas por proteínas codificadas por el ADN y reguladas por otras proteínas represoras de la expresión genética. Estudios moleculares demuestran que el cáncer es el paradigma de una enfermedad genética adquirida. Su nombre deriva de la semejanza de la célula cancerosa con la imagen del cangrejo.

3 ETIOLOGIA DE LA CARCINOGENESI s: QUÍMICA FÍSICA VIRAL Enfermedad genética multifactorial Humo, smog, Sustancias volatiles Radiaciones ionizantes

4 Cáncer esporádico: factores externos Cáncer hereditario: factores internos Rayos gamma del sol Radiactividad del suelo Cancerígenos naturales contenidos en los alimentos Virus: papiloma, sida, hepatitis B ó C GENETICOS: Modificaciones en el material genético por mutaciones tipo: supresiones, deleciones, translocaciones Fallo inmunológico: tanto de barreras inespecíficas como inespecíficas.

5 Son alteraciones del fenotipo y genotipo celulares, por acumulación de múltiples mutaciones. Célula normal Primera mutación Segunda mutación Tercera mutación Cuarta mutación Célula cancerosa La oncogénesis se debe a mutaciones en uno o mas elevado numero de genes que regulan el crecimiento celular y la apoptosis.

6 Es una acumulación anómala de células debido a un desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis (eliminación celular) Cánceres más frecuentes: Hombre: próstata, gástrico, colon y recto, Mujer: Uterino, gástrico, colon, recto y ovario

7 Se originan a partir del crecimiento clonal de células que presentan mutaciones en cuatro clases de genes: Protooncogenes: genes normales que pueden sufrir mutación, Genes supresores: tumorales (inhibidores de la mitosis) Genes de la regulación de la apoptosis Promotores Guardianes: genes que regulan la reparación del ADN Oncogen: alelo mutante de un protooncogen (impide la apoptosis)

8 Daños del ADN Reparación daños Cómo ocurre el cáncer?

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10 La ANEUPLOIDIA es uno de los Factores genéticos o internos

11 Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los oncogenes promueven el crecimiento autónomo en ausencia de señales normales (no responden a señales inhibidoras) Evasión de la apoptosis, Potencial replicativo ilimitado, Desarrollo de la angiogénesis sotenida, Capacidad para invadir y metastatizar, Inestabilidad genómica.

12 Región promotora Exón 1Exón 2 Exón 3 Intrón 1Intrón 2 proteína ARNpre ARN maduro Splicing alternativo gen GENÉTICOSEPIGENÉTICOS Congénitos en el ADN Alteraciones durante la transcripción Proteinas defectuosas Gen con cualquier tipo de mutación

13 Son sustancias sintetizadas por un tipo celular que actúan en la célula vecina para estimular la proliferación, Ej: en glioblastomas, secretan factor de crecimiento (FC) derivados de las Plaquetas y expresan su receptor. RECEPTORES: la proteínas de los receptores mutantes liberan continuamente señales mitógenas a las células en ausencia del factor de crecimiento. La hiperexpresión pueden hacer que la célula cancerosa respondan a niveles de FC que normalmente no desencadenarían la proliferación.

14 Factores de crecimiento Proteínas de unión a GTP Receptores de factores de crecimiento Transductores de señales intracelulares Reguladores de la transcripción Eventos de la activación de proto oncogenes

15 Transductores de señales intracelulares Proteínas de unión a GTP RAF-1 K-RAS Ca páncreas, colorectal, pulmón, endometrio N-RAS leucemia mieloide H-RAS Ca de vejiga

16 Reguladores de la transcripción c-FOS, c-JUN, c-MYC linfoma Burkitt, SCLC,... N-MYC neuroblastoma, SCLC L-MYC SCLC PML-RAR alpha leucemia promielocítica aguda GLI sarcoma, glioma TTG leucemia linfocítica aguda de cél. T beta-CAT melanoma, colorectal

17 CARCINOMAS: origen epitelial. ADENOMAS: originan glandular. SARCOMAS: tejido conectivo o músculo. (Origen mesenquimático). LEUCEMIA Y LINFOMAS: células hematopoyéticas y Sistema Inmune. Polipo en el colon (iniicio del cáncer?) posiblemente por formación del tumor Cáncer bien establecido

18 GENES SUPRESORES TUMORALES SUPRESORES: P: 16 P:21 P:27 P:53 Regulan el ciclo y división celular

19 ANEUPLOIDIA: dotación cromosómica aberrante CAMBIOS EN EL CITOESQUELETO: (reducido, desorganizado o ambos). NUEVAS PROTEINAS DE SUPERFICIE: antígenos asociados al tumor (algunos) MENOS ADHERENTES: tanto entre sí, como con sustratos no celulares (favorece la metástasis)

20 SE NECESITA UNA ACUMULACION DE MUTACIONES PARA QUE UNA CELULA SE MALIGNICE

21 CPA Célula tumoral CD8 CMH I TCR IL-12 TNF- granzima granulisina NK perforina Gabriel Rabinovich GALECTINA-1 Cambios a nivel del citoplasma y de la membrana celular, además de las alteraciones nucleares: Agrandamient o nuclear

22 CITOQUINAS ANGIOGÉNICAS Células tumorales Fibroblastos Macrófagos Linfocitos Mastocitos En la metástasis hay pérdida de la respuesta a:

23 CAMBIOS EN ELCITOESQUELETO Desorganización de microtúbulos, micro filamentos y filamentos intermedios, pérdida de la continuidad de la membrana

24 Restablecen las secuencias teloméricas que desaparecen, produciendo telomerasa Retiene la capacidad de dividirse indefinidamente.

25 Son moléculas de señalización que acoplan receptores de los FC a sus dianas nucleares. Muchas de estas moléculas se asocian con la lámina interna de la membrana plasmática y estimulan la transcripción nuclear de oncogenes como Ras y Abl que promueven el crecimiento.

26 Acción del gen P53 guardian del genoma

27 CODIFICAN PROTEINAS QUE PROMUEVEN LA PERDIDA DEL CONTROL DEL CRECIMIENTO Y LA CONVERSION DE UNA SOLA CELULA A UN ESTADO MALIGNO. EXISTEN EN EL GENOMA COMO PROTOONCOGENES Genes ras y Raf: sus productos son proteinas de las más estudiadas. Las mutaciones en el gen ras hacen que su producto: proteína Ras se mantenga en su forma activada. La forma activa del gen Ras induce apoptosis La forma activada de Ras participa en la via de transmisión de señales promoviendo la proliferaciòn celular.

28 Eliminación quirúrgica del tumor Radiación Quimioterapia Dependiendo del grado de invasión del tumor, se hacen combinaciones de cirugía y radiación, cirugía y quimioterapia, en algunos caos sólo radiación y quimioterapia, dependiendo de la mejor respuesta del paciente. Anticuerpos monoclonales: caro (mil dolares mes) Terapia génica: sólo disponible en EE.UU.

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30 Ciencia que aborda los aspectos de la vejez y trata de explicar los diversos mecanismos que participan en el envejecimiento Existen muchas teorías que tratan de explicar el proceso del envejecimiento pero ninguna satisface a cabalidad, El postulado más antiguo es el que hace referencia a la genética. Ocurre un deterioro progresivo y gradual de las funciones físicas y químicas del individuo.

31 Universal: lo experimentan de todos los seres vivos, Irreversible: no puede detenerse ni revertirse, Heterogéneo e individual: cada especie tiene una velocidad característica para envejecer, Deletéreo: lleva a una progresiva pérdida de función a diferencia del proceso de crecimiento, Intrínseco: no es debido a factores ambientales modificables de sobrevida,

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33 Otros efectos:

34 I. TEORIAS ESTOCASTICAS: Envejecimiento como consecuencia de alteraciones que ocurren en forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo. A. Teoría del error catastrófico B. Teoría del entrecruzamiento C. Teoría del desgaste D. Teoría de los radicales libres (envejecimiento como producto del metabolismo oxidactivo). II. TEORIAS NO ESTOCII. TEORIAS NO ESTOCasticaA. Teoría del marcapasos: A. Teoría del marcapasos

35 Porqué envejecemos? Por daño oxidativo: Por Por fallo mitocondrial Mutaciones del ADN mitocondrial y no se produce suficiente ATP para la actividad metabólica neuronal. Aumenta producción de ROS Por daño oxidativo: debido a producción elevada de radicales libres (ROS), superoxidos, hidroxilos, peróxidos etc, liberados por la mitocondria y los fagocitos Por inestabilidad genética: acumulación de mutaciones puntuales con decrimento e infuncionalidad enzimática (+ antigua) Por acortamiento de telómeros; debido al cede de función replicadora de la telomerasa en la adultez, los extremos cromosómicos no se replican y se acortan.

36 Teorías del envejecimiento Cese de la síntesis protéica Predominio de funciones catabólicas sobre anabólicas Disfunción mitocondrial Existe un programa genético para cada especie No hay transporte ARN mutado Condensación cromatínica.

37 Pérdida del bloqueo de magnesio y de la hemodinamia del calcio para función de las bombas Na/K ATPasas Falta activación de los factores de crecimiento: enlentecimiento del del ciclo celular Excitoxicidad ROS: liberación de radicales libres, Disminución de la actividad mitocondrial, Energía baja, poca síntesis de ATP por lento transporte de electrones, Bajo potencial de membrana en reposo

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39 Mutaciones del genoma mitocondrial por un continuo ataque de los radicales libres generados durante la reducción univalente del oxigeno, La perdida de capacidad regeneradora, lleva a una disminución en el numero de mitocondrias y a depresión en la síntesis de ATP. Esto induce la perdida de función fisiológica, efecto mas aparente del envejecimiento El ADN mitocondrial humano contiene información genética para 13 proteínas mitocondriales y algunos ARNARN

40 El envejecimiento esta genéticamente programado: teoría de la mutación somática, teoría de la acumulación de errores o porque los cambios celulares están incluidos dentro de las instrucciones contenidas en el ADN desde la concepción, son parte del desarrollo normal,

41 La evolución por selección natural ha conducido a que el genero humano se haya adaptado para vivir en condiciones adversas. Es así que ciertos elementos intrínsecos pueden ser considerados resultantes de una falta de adaptación; como las enfermedades vasculares causadas por los regímenes de alimentación modernos y La osteoartrosis de las articulaciones que nunca se han adaptado a la bipedestación.

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43 Existe una disminución de la capacidad del sistema inmune para producir anticuerpos y para discriminar entre sus constituyentes y los ajenos, con un aumento de reacciones autoinmunes.

44 Excitotoxicidad: desencadenada por diferentes factores y siguiendo la secuencia de excitotoxicidad aguda excitotoxicidad retardada Deficiencias en el suministro energético: necesidad de suministrar abundante ATP para mantener funcionando la Na + /K + -ATPasa en las neuronas, las que consumen cerca del 40% de la producción mitocondrial de ATP. Factores de crecimiento: la apoptosis relacionada a la senescencia es desencadenada por insuficiencia en ciertos factores de crecimiento celular.

45 P53: GUARDIAN DEL GENOMA: RELACIONADO CON CASI 50% DE CANCERES. SU PRODUCTO ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCIÒN PARA OTRO GEN P21 CUYO PRODUCTO DETIENE EL CICLO CELULAR AL FINAL DE G1 SI HAY DAÑO. POSIBLEMENTE INTERVIENE EN REPARACION DEL ADN DAÑADO. INDUCE A LA CELULA A LA APOPTOSIS.

46 La apoptosis relacionada a la senescencia es desencadenada por insuficiencia en ciertos factores de crecimiento celular. Perdida de la homeodinamia del calcio: aumento de la concentración citosólica de Ca ++ por influjo anormal o la deficiente acumulación mitocondrial por su transportador dependiente del potencial de su membrana, con la consiguiente sobre activación de diferentes enzimas citosólicas con efectos celulares

47 Afecta todos los niveles de organización biológica, predisposición a desarrollar ciertas enfermedades y un mayor riesgo de muerte, Puede considerarse desde distintos puntos de vista: cronológico, tiempo transcurrido desde el nacimiento, Biológico, Es diferencial, es decir de órganos y de funciones, Es multiforme se produce a varios niveles: molecular, celular, tisular y sistémico, y es a la vez estructural y funcional.

48 Acortamiento de telómeros (daño en el ADN): estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, evitando incorrecta transcripción de los genes, La telonerasa es una ribonucleoproteina que cataliza la adición de segmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) a los teloneros, para la conservar su longitud, hecho que permite la replicación indefinida de la células y les confiere inmortalidad.

49 DIFERENCIA ENTRE APOPTOSIS Y LESIÓN TISULAR. CAMBIOS EN LA CÉLULAS APOPTÓTICA Formación de cuerpos apoptóticos Lisis de los cuerpos apoptóticos Célula nl. Célula con cambios nucleares por condensación de la cromatina Plegamiento de la membrana Desintegración nuclear y citoplasmática

50 Mantener un número constante de células en los tejidos y eliminación de células potencialmente peligrosas que pueden desarrollar cáncer, Función inmune: interviene en los mecanismos de defensa, en infecciones virales (apoptosis inducida por linfocitos) evita la replicación viral e infección, Remodelación de tejidos embrionarios y organogénesis, regular la cantidad de células y eliminación de células muertas.

51 Casi todas las células de nuestros tejidos tienen un período de vida perfectamente determinado, cuyo control es ejercido por los telómeros, los cuales al llegar a una longitud límite inducen la muerte celular, En algunos tejidos la vida de las células es muy corta: horas (macrófagos), días (neutrófilos, plaquetas), meses (eritrocitos) o bien pueden vivir años como los linfocitos de memoria, las neuronas y fibras musculares que permanecen vivas durante toda nuestra existencia.

52 APOPTOSIS : proceso que normalmente ocurre cuando las células se tornan anormales.

53 Activación de una cascada de enzimas cistein proteasas de la familia de las CASPASAS, que desintegran las células rápida, controlada y silenciosamente (sin causar daños que induzcan un proceso inflamatorio). Caspasa: deriva de su actividad enzimática, la C deriva de la cisteína y ASPASA se refiere a la acción hidrólítica produciendo ruptura de la cisteína sobre el ácido aspártico

54 6 se relacionan con procesos inflamatorios Las 8 restantes con apoptosis, estas últimas se dividen a su vez en: a) caspasas iniciadoras: conocidas a la fecha caspasas 8, 9 y 12 b. caspasas ejecutoras: conocidas a la fecha caspasas 2, 3, 6 y 2, 4, 9, 10.

55 Nunca olviden que Dios es amor y que nos permitió iniciar y terminar este año 2013, gracias DIOS y muchas gracias a ustedes por su paciencia, Los recordaré, Dra. Judith.


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