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MACRÓLIDOS Dr. C. Víctor Armando Tamez Rodríguez Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina de la U.A.N.L.

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1 MACRÓLIDOS Dr. C. Víctor Armando Tamez Rodríguez Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina de la U.A.N.L.

2 MACRÓLIDOS Son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos útiles para infecciones causadas por bacterias intracelulares. Medicamentos constituidos por un anillo lactónico macrocíclico unido por enlaces glucosídicos al que se le unen 1 ó más desoxiazucares aminados.

3 CLASIFICACIÓN La diferencia va estar dada por la cantidad de átomos que componen la molécula. Anillo de 14 átomos de carbono: Eritromicina Eritromicina Claritromicina Claritromicina Anillo de 15 átomos de carbono: Anillo de 15 átomos de carbono: AzitromicinaDiritromicinaFluritromicina AzitromicinaDiritromicinaFluritromicina RoxitromicinaOleandomicina RoxitromicinaOleandomicina Continúa……

4 CLASIFICACIÓN Anillo de 16 átomos de carbono: Anillo de 16 átomos de carbono: EspiramicinaJosamicinaMiocamicina EspiramicinaJosamicinaMiocamicina Raquitamicina Raquitamicina

5 MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria. Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria. Bacteriostáticos o bactericidas, depende de su concentración, del microorganismo, del inóculo, su sensibilidad y de la fase de proliferación. Bacteriostáticos o bactericidas, depende de su concentración, del microorganismo, del inóculo, su sensibilidad y de la fase de proliferación.

6 MECANISMO DE ACCIÓN Se concentran dentro de los macrófagos y PMN, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.

7 ERITROMICINA La eritromicina fue el primer macrólido descubierto, es el más utilizado y el que sirve de patrón para comparar a los demás. Los inconvenientes de la eritromicina son la necesidad de cuatro tomas al día y a la rápida inactivación en el medio ácido del estómago. La forma tradicional de resolver este último problema es administrarla en forma de ésteres, menos susceptibles de ataque por el ácido.

8 ORIGEN 1952 se descubrió la Eritromicina se descubrió la Eritromicina. Aislado por Mc Guire y cols en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino. Aislado por Mc Guire y cols en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino. ERITROMICINA

9 ERITROMICINA FORMAS FORMAS Administración oral Administración oral Eritromicina base: Inactivada por jugo gástrico. Eritromicina base: Inactivada por jugo gástrico. Presentación capa entérica. Presentación capa entérica. Ésteres: estearato, estolato, etilsuccinato, etinilsuccinato (mejor estabilidad en medio ácido y facilitar absorción). Ésteres: estearato, estolato, etilsuccinato, etinilsuccinato (mejor estabilidad en medio ácido y facilitar absorción). Esteolato (No afecta pH gástrico, no afecta alimentación, pero en raros casos ictericia colestática reversible). Esteolato (No afecta pH gástrico, no afecta alimentación, pero en raros casos ictericia colestática reversible).DOSIS 1 – 2 g/día 30 – 50 mg/kg/día Fraccionada cada 6 horas 1 – 2 g/día 30 – 50 mg/kg/día Fraccionada cada 6 horas

10 ERITROMICINA FORMAS FORMAS Administración IV: Gluceptato de eritromicina Administración IV: Gluceptato de eritromicina Lactobionato de eritromicina Lactobionato de eritromicinaDOSIS 0.5 – 1 g cada 6 horas 0.5 – 1 g cada 6 horas

11 FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA Absorción digestiva buena (mejora con el ayuno). Absorción digestiva buena (mejora con el ayuno). Los alimentos dificultan la absorción. Los alimentos dificultan la absorción. Distribución: Distribución: Líquido ascítico y pleural 50% de la Cp. Líquido ascítico y pleural 50% de la Cp. Líquido prostático 40% de la Cp Líquido prostático 40% de la Cp Atraviesa BP (leche materna 50% de la Cp) Atraviesa BP (leche materna 50% de la Cp) No atraviesa BHE (no útil en infecciones del SNC) No atraviesa BHE (no útil en infecciones del SNC) Ausente en líquido sinovial y LCR. Ausente en líquido sinovial y LCR. Vida media 1.5 horas Vida media 1.5 horas Continúa……

12 FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA Metabolismo: Hepático Cit P 450 Metabolismo: Hepático Cit P 450 Parcialmente desmetilada. Parcialmente desmetilada. Eliminación: Bilis en forma activa 80% Eliminación: Bilis en forma activa 80% Principal vía de eliminación: heces en forma inactiva. Principal vía de eliminación: heces en forma inactiva. Orina 2 – 5% en forma activa. Orina 2 – 5% en forma activa.

13 EFECTOS ADVERSOS Reacciones alérgicas: fiebre, eosinofilia y erupciones cutáneas. TGI: Dolor epigástríco, náuseas, vómitos, diarrea, sobreinfecciones. Hígado: Hepatitis colestásica (náuseas, vómito y cólico abdominal, ictericia, fiebre, leucocitosis y transaminasas. Más frecuente con estolato (hipersensibilidad).

14 ORALES O RESPIRATORIAS · Moraxella catarrhalis · Streptococos del grupo A · S. pneumoniae (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Haemofilus influenzae · Bordetella pertusis · Neisseria meningitidis · Eikenella corrodens · Peptoestreptococos · Prevotella, Porfiromonas, y bacteroides species orales · Pasteurella species · Actinobacillus actinomycetemcomitans · Fusobacterium · P. multocida RESPIRATORIAS ATIPICAS · Mycoplasma pneumoniae · Legionella pneumoniae · L. longbeachae · Chlamydia pneumoniae ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL O GENITOURINARIAS · N. gonorrhoeae · C. trachomatis · H. ducreyi · M. hominis · Ureaplasma urealyticum · Gardnerella vaginalis · Mobiluncus species OTROS GRAM POSITIVOS · Corynebacterium species · Listeria monocytogenes · Stafilococo aureus (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Stafilococo epidermidis (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Streptococos grupo B, C, F, G, Bovis, faecalis, faecium, viridans GRAM NEGATIVOS ENTERICOS · Campylobacter yeyuni · Citrobacter freundii · Enterobacter cloacae · E. aerogenes Microorganismos y tipo de infección que pueden ser tratados con los macrólidos.

15 USOS Infecciones respiratorias: Infecciones respiratorias: Infecciones por Mycoplasma pneumoniae. Infecciones por Mycoplasma pneumoniae. Enfermedad de los legionarios: Legionella pneumoniae Enfermedad de los legionarios: Legionella pneumoniae Legionella micdadei Legionella micdadei Infecciones de transmisión sexual: Chlamydia trachomatis Infecciones de transmisión sexual: Chlamydia trachomatis N. gonorrhoeae N. gonorrhoeae Ureaplasma urealyticum Ureaplasma urealyticum Difteria en estado de portador agudo o crónico. Difteria en estado de portador agudo o crónico.

16 USOS Tos ferina por Bordetella pertussis. Tos ferina por Bordetella pertussis. Gastroenteritis por Campylobacter jejuni Gastroenteritis por Campylobacter jejuni Pacientes alérgicos a Penicilina: Pacientes alérgicos a Penicilina: Infecciones por estreptococos (faringitis, escarlatina, erisipelas por Streptococcus pyogenes). Infecciones por estreptococos (faringitis, escarlatina, erisipelas por Streptococcus pyogenes). Infecciones por Clostridium tetani Infecciones por Clostridium tetani Infecciones por Treponema pallidum Infecciones por Treponema pallidum Infecciones por estafilococos (alternativo 2 elección). Infecciones por estafilococos (alternativo 2 elección).

17 DOSIS Estado portador agudo o crónico difteria Estado portador agudo o crónico difteria 250 mg cada 6 horas durante 7 días 250 mg cada 6 horas durante 7 días Infecciones por Chlamydia Infecciones por Chlamydia 500 mg cada 6 horas durante 14 días (tetraciclinas). 500 mg cada 6 horas durante 14 días (tetraciclinas). Tosferina (Bordetella petussis). Tosferina (Bordetella petussis). Tétanos Tétanos 500 mg cada 6 horas durante 10 días (penicilinas) 500 mg cada 6 horas durante 10 días (penicilinas) Sífilis, Gonorrea (Penicilina) Sífilis, Gonorrea (Penicilina)

18 INTERACCIONES Inhibidor enzimático: Potencia los efectos de: Astemizol, carbamazepina, corticoesteroides, ciclosporina, digoxina, alcaloides del cornezuelo de centeno, terfenadina, teofilina, tiazolam, valproato y warfarina.

19 ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS MACRÓLIDOS Mejor estabilidad en medio ácido. Mejor farmacocinética (mejor absorción gastrointestinal, mayor penetración tisular y vida media más prolongada). Mejor tolerancia gástrica (menor efectos en TGI). Mayor espectro y actividad antibacteriana. Claritromicina Metilación en el C #6 Azitromicina Adición de un átomo de N metil sustituido en el anillo de lactona.

20 AZITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA Dosificación 1 vez/día 2 veces/día 2 veces/día Tiempo de 3 días 7 – 10 días 7 – 10 días Tratamiento Actividad in vitro Concentración Tisular Interacciones < < < < < < < < < < Biodisponibilidad

21 DIFERENCIAS EN ESPECTRO ANTIBACTERIANO 1. La Azitromicina tiene menor actividad sobre microorganismos gram (+) y mayor actividad sobre H. influenzae. 2.La Claritromicina es más potente contra el estafilococo y el estreptococo que eritromicina; mientras que es menos activa contra H. influenzae y el gonococo. 3.-La eritromicina es altamente activa contra Streptococos -hemolíticos del grupo A y Streptococo pneumoniae. La mayoría de cepas de Streptococos hemolíticos incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a eritromicina.

22 CLARITROMICINA Claricid, Biaxin Filmtabs CLARITROMICINA Claricid ®, Biaxin Filmtabs ® CARACTERÍSTICAS Más estable en medio ácido. Metilación en el glucohidroxilo en posición #6. Más estable en medio ácido. Metilación en el glucohidroxilo en posición #6. FARMACOCINÉTICA Macrólido de mejor absorción digestiva. Macrólido de mejor absorción digestiva. Los alimentos retrasan su absorción. Los alimentos retrasan su absorción. Biodisponibilidad oral 50% ya que sufre metabolismo rápido de primer paso. Vida media 8.5 horas. Biodisponibilidad oral 50% ya que sufre metabolismo rápido de primer paso. Vida media 8.5 horas.

23 CLARITROMICINA FARMACOCINÉTICA Penetra y se concentra en macrófagos alveolares y PMN. Penetra y se concentra en macrófagos alveolares y PMN. Metabolismo: Hepático. Metabolismo: Hepático. Metabolito activo 14-hidroxiclaritromicina Metabolito activo 14-hidroxiclaritromicina Se elimina vía renal y heces. Intacta 20 a 40% en orina. Se elimina vía renal y heces. Intacta 20 a 40% en orina.

24 Más potente contra cepas de Estreptococos, Estafilococos sensibles a Eritromicina. Activo contra M. catarrhalis, especies de Chlamydia, L. pneumophilia, B. burgdorferi y M. pneumoniae. Poca actividad contra H. influenzae y N. gonorrhoeae.

25 Dosis 250 mg cada 12 horas (infecciones leves a moderadas). 7.5 mg/kg cada 12 horas. 500 mg cada 12 horas (infecciones graves).

26 AZITROMICINA Semisintético AzitrocinZithromax AZITROMICINA Semisintético Azitrocin ®, Zithromax ® Adición de un átomo de nitrógeno metil sustituido en el anillo de lactona. Se absorbe con rapidez. La biodisponibilidad disminuye con el alimento 43%. Se administra 1 – 2 horas antes de los alimentos. Vida media larga 68 horas.

27 Distribución tisular amplia Vd 31 L/kg Penetración tisular excelente. Concentraciones 300 veces mayor en células que en el LEC. Se concentra en el fagocito y por mecanismos quimiotácticos llega al sitio de la infección. Metabolismo : Hepático Eliminación: Bilis, Renal 6.5% intacto.

28 Menos activa que Eritromicina contra microorganismos Gram positivos. Más activa que Eritromicina contra H. influenzae y especies de Campylobacter. Muy activa contra M. catarrhalis, Pasteurella multocida, especies de Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, B. burgdorferi, especies de Fusobacterium y N. gonorrhoeae.

29 DOSIS Dosis inicial 500 mg (una sola dosis al día). Dosis de mantenimiento: 250 mg/día. 1 ó 2 horas antes de los alimentos.

30 ROXITROMICINA Espectro similar a Eritromicina, pero con mayor actividad contra esos gérmenes. Tiene menor efecto sobre la flora intestinal. Vida media 13 horas.

31 OTROS ANTIBIÓTICOS LINCOSANIDOS CLASIFICACIÓN Lincomicina Clindamicina

32 La Lincomicina fue el primer antibiótico que se descubrió de este grupo (1962); que se obtuvo de cultivos del Streptomyces lincolnensis (en suelos de Lincoln, Nebraska E.E.U.U). La Clindamicina es un derivado semisintético de la Lincomicina (1974). Difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de Cl por un grupo OH y la inversión del carbono en la posición 7. Clindamicina: Mejor propiedades farmacocinéticas Mejor espectro antimicrobiano

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34 CLINDAMICINA Es un congénere de la Lincomicina. Derivado de la lincomicina (metil-a-tiol-lincosamina). Fue introducida para reemplazar a la lincomicina. Es más activa y menos tóxica que la lincomicina. MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria. Igual que Macrólidos y Cloranfenicol.

35 FARMACOCINÉTICA Absorción: Oral completa 90% (1 hora). Alimento no influye su absorción. Vida media 3 horas. Distribución: No pasa BHE. Si pasa BP Se acumula en PMN y macrófagos alveolares. Metabolismo: Hepático N-demetilclindamicina Sulfóxido de clindamicina Eliminación: Orina 10% intacta 90% metabolizada.

36 USOS Streptococcus pneumoniae, Streptococuus pyogenes, Streptococcus viridans (similar a eritromicina). Fusobacterium, Peptoestreptococcus, Clostridium perfringens, Actinomyces israelii y Nocardia asteroides. Bacteroides fragilis (con Metronidazol, cloramfenicol, -lactámicos). Acné vulgar (que no responden tetraciclinas o eritromicinas). * Todos los bacilos Gram (-) aerobios son resistentes. Continúa……

37 USOS infecciones causadas por bacterias anaerobias sensibles; cepas susceptibles de bacterias aerobias Gram positivas como estreptococos, estafilococos y neumococos y cepas susceptibles de Chlamydia trachomatis. Infecciones del tracto respiratorio superior, incluyendo amigdalitis, faringitis, sinusitis, otitis media y escarlatina, cuando las bacterias sean resistentes a los antibióticos de primera elección. Infecciones del tracto respiratorio inferior, incluyendo bronquitis, neumonía, empiema y absceso pulmonar. Infecciones de la piel y tejidos blandos, incluyendo acné, furunculosis, celulitis, impétigo, abscesos y heridas infectadas. Continúa……

38 USOS Infecciones del hueso y articulaciones, incluyendo osteomielitis y artritis séptica. Infecciones ginecológicas: endometritis, celulitis, infecciones vaginales espontáneas, salpingitis y abscesos ováricos. Infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis y absceso abdominal. Septicemia y endocarditis. Infecciones dentales como abscesos periodentales y periodontitis. Continúa……

39 USOS Infecciones moderadas: 150 a 300 mg cada 6 horas VO. Infecciones graves: 300 a 450 mg cada 6 horas VO. Niños: 8 – 12 mg/kg/día fraccionado cada 6 horas VO. Infecciones graves 13 – 25 mg/kg/día VO. Infecciones por cocos Gram (+) aerobios y anaerobios 600 – 1200 mg/día IM fraccionado cada 12 horas. Bacteroides, Peptococcus y Clostridium 1200 – 2700 mg/día IM o IV.

40 EFECTOS ADVERSOS TGI: Náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal. Reacciones de hipersensibilidad 10%. COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA 10% (toxinas de Cl. difficile) Dolor abdominal, diarrea, fiebre, heces con sangre y moco. Se cura al interrumpir el medicamento. Inhibe la función neuromuscular.

41 COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA Mucosa cubierta por numerosas placas blanco amarillentas que miden algunos milímetros de diámetro.

42 VANCOMICINA Es un medicamento producido por el Streptococcus orientalis, actinomiceto aislado de muestras de tierra obtenidas en Indonesia e India. MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la síntesis de la pared celular.

43 MECANISMO DE ACCIÓN Absorción: Oral escasa. Administración IV No IM. Distribución: LCR, pleural, pericárdico, sinovial y ascítico. Distribución: LCR, pleural, pericárdico, sinovial y ascítico. Metabolismo: Hepático Metabolismo: Hepático Eliminación: Heces gran cantidad VO, Renal 90% IV. Eliminación: Heces gran cantidad VO, Renal 90% IV.

44 USOS Colitis pseudomembranosa. Adultos:125 – 250 mg cada 6 horas. Adultos:125 – 250 mg cada 6 horas. Niños: 40 mg/kg/día fraccionada cada 6 horas. Niños: 40 mg/kg/día fraccionada cada 6 horas.

45 EFECTOS ADVERSOS Reacciones de hipersensibilidad. Síndrome del Hombre Rojo (Hiperemia facial, rubor, taquicardia e hipotensión) por goteo IV rápido. Síndrome del Hombre Rojo (Hiperemia facial, rubor, taquicardia e hipotensión) por goteo IV rápido. Ototoxicidad y Nefrotoxicidad. No administrar junto con aminoglucósidos. Ototoxicidad y Nefrotoxicidad. No administrar junto con aminoglucósidos.

46 POLIMIXINA B Y COLISTINA Son medicamentos extraordinariamente nefrotóxicos cuando se dan vía parenteral, por lo que se utiliza en raras ocasiones salvo por vía local. ORIGEN Polimixina B Bacillus polymixa Colistina (Polimixina E)Bacillus colistinus

47 DAB = Acido L-alfa,gamma-Diaminobutírico Polimixina B1R=(+)-6-MetiloctanoilX=PheY=Leu Z=DAB Polimixina B2R=6-MetilheptanoilX=PheY=Leu Z=DAB Polimixina D1R=(+)-6-MetiloctanoilX=LeuY=D-Ser Z=DAB Polimixina B1R=6-MetiloctanoilX=LeuY=D-Ser Z=DAB

48 MECANISMO DE ACCIÓN Son medicamentos tensoactivos que interactúan potentemente con fosfolípidos y penetran en la estructura de membrana de las bacterias. Se comportan como detergentes catiónicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmóticas. Se comportan como detergentes catiónicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmóticas. FARMACOCINÉTICA No se absorben vía oral.

49 USOS Sulfato de polimixina B Uso oftálmico, ótico y local en combinación con otros compuestos. Uso oftálmico, ótico y local en combinación con otros compuestos. Otitis externa causada por Pseudomonas aeruginosa. Otitis externa causada por Pseudomonas aeruginosa. Úlceras corneales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Úlceras corneales causadas por Pseudomonas aeruginosa.

50 ESPECTINOMICINA Es un aminoglucósido. ORIGEN Streptomyces spectabilis. Streptomyces spectabilis. MECANISMO DE ACCIÓN Inhibe la síntesis de proteínas por unión a la fracción ribosómica 30 S. Inhibe la síntesis de proteínas por unión a la fracción ribosómica 30 S.

51 ESPECTRO ANTIBACTERIANO Bacterias Gram ( - ) pero inferior a otros fármacos. Bacterias Gram ( - ) pero inferior a otros fármacos.USO Único uso: Gonorrea (N. gonorrhoeae) causado por cepas resistentes al medicamento de primera elección o por contraindicación de éstos ( lactámicos y quinolonas). Único uso: Gonorrea (N. gonorrhoeae) causado por cepas resistentes al medicamento de primera elección o por contraindicación de éstos ( lactámicos y quinolonas). Ceftriaxona, Ceftixima, Ciprofloxacina, Ofloxacina. Ceftriaxona, Ceftixima, Ciprofloxacina, Ofloxacina.

52 DOSIS Dosis única 2 g IM profunda. EFECTOS ADVERSOS Urticaria, escalofríos, fiebre, mareo, náusea e insomnio.

53 RECOMENDACIONES La primera decisión del médico es saber si realmente está indicada la administración del antimicrobiano. La primera decisión del médico es saber si realmente está indicada la administración del antimicrobiano. El uso imprudente de antimicrobianos ocasiona aparición de microorganismos resistentes. El uso imprudente de antimicrobianos ocasiona aparición de microorganismos resistentes. Cuando está indicado un antimicrobiano, la meta es seleccionar un producto que sea activo de manera selectiva contra los microorganismos infectantes más frecuentes y que tenga la mínima capacidad de ocasionar toxicidad o reacciones alérgicas al individuo que lo recibe. Cuando está indicado un antimicrobiano, la meta es seleccionar un producto que sea activo de manera selectiva contra los microorganismos infectantes más frecuentes y que tenga la mínima capacidad de ocasionar toxicidad o reacciones alérgicas al individuo que lo recibe.

54 Ser maestro es también ser aprendiz. El aula es igualmente para nosotros un espacio en el que podemos aprender.


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