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SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y más allá... mucho más allá ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatria Biologico Integral.

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Presentación del tema: "SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y más allá... mucho más allá ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatria Biologico Integral."— Transcripción de la presentación:

1 SUEÑO, RITMOS, EJERCICIO, GENES, BIPOLARIDAD, LITIO y más allá... mucho más allá ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatria Biologico Integral

2 RITMO RETINO- SUPRAQUIASMATICO-PINEAL

3 CONTENIDOS Sueño Vigilia Etapas del sueño Ritmos temperatura Ritmos hormonales Ritmos alterados en depresiones Ritmos alterados en FAS yDPS Ritmos alterados geneticamente Litio como estabilizador dew ritmos en bipolares Litio como estabilizador universal Ritmos alterados en depresiones

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5 SUEÑO

6 ETAPA I Transición entre la vigilia y el sueño Aparición en el EEG de ondas theta y ondas agudas del vértex No hay movimientos oculares EMG registra un tono muscular constante Es un sueño muy superficial, del cual se puede despertar fácilmente. Aparece al inicio del sueño o al reiniciarlo. No suele ocupar más del 5% del sueño total.

7 ETAPA II Enlentecimiento del EEG Aparición de complejos K (ondas agudas de gran voltaje) y husos de sueño (ondas c/seg. con forma sinusoidal) Ocupa 45-50%.

8 ETAPA III y IV Sueño delta Mayor lentificación del EEG con ondas delta de gran amplitud 15-20% del sueño total.

9 REM Latencia de 90 minutos Aparición de ondas rápidas en el EEG Atonía muscular en el EMG Presencia de movimientos oculares rápidos Ensueños (se puede soñar en otros estadíos pero con sueños más simples y sin color) Entre el 20 y el 25% del sueño total

10 Las etapas se van alternando cíclicamente a lo largo de la noche Normalmente el sueño lento 3-4 No REM predomina en la primera mitad El REM predomina en la segunda SUEÑO

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15 La arquitectura varía con la edad. Neonato - Duerme la mitad en REM - Duerme la otra mitad en sueño lento. 4–6 meses de vida - Aparecen los husos de sueño - Comienzan a diferenciarse todas las etapas. Niño - Mas sueño delta (3-4 NoREM) que adulto Anciano - Menos sueño lento

16 SUEÑO Etapas del sueño ******0******0 W R ohm x 10 –4 Temperatura de la piel ( o C) Sueño (horas) Erlik et al., J Am Med Assoc 1981

17 TEMPERATURA CORPORAL Valor máx. entre hs. y mín. entre 2-4 hs. Diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC. Ciclo sincronizado con el de actividad-reposo: inicio del sueño se da 5-6 horas antes del mínimo de TC y se acaba 2 horas después de haberse iniciado la curva ascendente

18 CORTISOL La máxima concentración es matinal Nivel mínimo de cortisol al acabar el día Durante la noche hay un ascenso gradual sin relación con las etapas del sueño

19 HORMONA DE CRECIMIENTO Pico máximo en el primer ciclo de sueño de ondas lentas, aprox. a los min. de iniciado el sueño Luego, desciende rápidamente y durante el resto de noche-día no se produce liberación de HC.

20 PROLACTINA Aumenta su secreción aprox. a los minutos de iniciado el sueño Pico inicial seguido por una serie de episodios secretorios de gran amplitud Concentraciones máximas alrededor de 5 a 7 AM Nadir entre las 10hs y las primeras horas tarde La ingesta y otras situaciones físicas como la succión aumentan su secreción El stress incrementa su secreción El stress crónico ocasiona perdida de ritmicidad

21 HORMONA TIROIDEA Secreción pulsátil con picos de poca amplitud. Niveles de TRH son bajos durante el día Niveles de TRH aumentan hacia la noche No parece ser influenciada por la cortisolemia A pesar del aumento nocturno del factor estimulador los niveles de T3 y T4 circulantes son bajos por disminución de las proteínas plasmáticas transportadoras

22 HORMONAS SEXUALES FSH y LH tienen un ritmo de secreción pulsátil que varía a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a las hormonas gonadales circulantes LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad: Secreción fásica predominantemente nocturna en animal premenárquico Secreción tónica diurna nocturna en animal adulto

23 DEPRESION ENDOGENA Se observa un avance de fases: La secreción hormonal y las otras variaciones circadianas se manifiestan más temprano

24 DEPRESION ENDOGENA Pico de ACTH y cortisol más temprano - hipercortisolemia vespertina - alteraciones o ausencia total de ritmo (empeoramiento matinal) Pérdida del patrón secretorio circadiano de DHEA Secreción de melatonina disminuida (relación con hipercortisolemia)

25 DEPRESION ENDOGENA En PSG se detecta: - disminución de sueño delta (3-4 NOREM) - disminución de latencia REM -aumento de densidad REM -prolongación de primer período REM - aumento de porcentaje de sueño REM.

26 SAD Atrasa el pico de secreción de varias hormonas Disminución umbral de secreción de melatonina Menor respuesta de melatonina a la estimulación lumínica, sobretodo en invierno Mayor sensibilidad serotoninérgica

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28 CIRCADIAN RHYTHMS VARIATIONS FASPS Morning lark Normal Night owl DSPS

29 CIRCADIAN RHYTHMS DISORDERS FASPS Familial advanced sleep-phase syndrome early sleep, early awakening and short clock period. Results from a mutation in PER2. DSPS Familial Delayed sleep- phase syndrome Late sleep onset and inability to wakeup. Mutation in PER3.

30 CIRCADIAN RHYTHMS VARIATIONS DEPRESSION FASPS Morning lark Normal Night owl DSPS SAD MANIA??????????

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32 CRONOBIOTICOS Y MEDIDAS HIGIENICODIETETICAS

33 Regularizar los horarios y estructurar las actividades es clave. Sueño Aconsejable dormir entre 7 y 9 horas regularmente. Por el contrario facilita la aparición de recaídas. Medidas de higiene de sueño y registros de las horas de sueño. Hábitos laborales No es aconsejable trabajos que implique turnos o cambios de horarios. Si aparece estrés hay que disminuir ritmo laboral PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR

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35 PSICOEDUCACION EN ENFERMEDAD BIPOLAR Ejercicio físico No es beneficioso en cualquier momento. Recomendable en eutimia y depresión, nunca en hipomanía o manía. Nunca hacer ejercicio físico por la noche. Nunca usarlo para vencer la hipomanía y la manía por agotamiento. Dieta. A veces hay un aumento de peso debido a: los atracones por ansiedad, sedentarismo o efectos secundarios de los psicofármacos. Se recomienda no hacer una dieta muy restrictiva o estresante. Nunca hacer dieta hiposódica o asódica.

36 ESTRESS CRONICO O DEPRESION FENOTIPO VULNERABLE Lesión Primaria Sistema CRH NA y 5HT Neuropéptidos Sistema Inmune DA ? ACh ? TRH / GH Lopez Mato, 02

37 Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Eventos adversos tempranos Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales Alteraciones Biológicas Cambios Conductuales y Emocionales - Depresión - Ansiedad Eventos Vitales o Traumas de Adultez Predisposición genética Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 2002

38 PREDISPOSICION GENETICA SERT Caspi, 03 MAO-A Brunner, 95 Triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 COMT Siever, 00 BDNF

39 ESTRESS CRONICO y depresión, bipolaridad y otras yerbas…….. FENOTIPO VULNERABLE Lesión Primaria Sistema CRH NA y 5HT Neuropéptidos Sistema Inmune DA ? ACh ? TRH / GH RITMOS CIRCADIANOS ALTERADOA

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42 |9 de marzo de Un estudio reciente señala que la manía en la enfermedad bipolar podría estar relacionada con una mutación en un gen del "reloj biológico El trastorno bipolar, esta marcado por 2 fases significativa- mente distintas, la fase maniaca y la fase depresiva. Entre los síntomas de la fase maníaca podrían encontrarse exceso de energía, menor necesidad para dormir, hablar en exceso, pensamientos acelerados, euforia, irritabilidad, autoestima exagerada, alucinaciones y delirios. Entre los síntomas de la fase depresiva podrían encontrarse depresión, baja autoestima, bajos niveles de energía, tristeza, soledad, sensación de impotencia, culpa, habla lenta, fatiga, mala coordinación, insomnio, exceso de sueño, pensamientos y sentimientos suicidas, mala concentración y falta de placer o interés en las actividades habituales. El estudio reciente sólo incluyó ratones maniacos, no personas. Entre ellos se encontraba Colleen McClung, de la Universidad de Texas en Dallas.

43 Gen del ritmo circadiano El equipo de McClung's estudio el gen 'CLOCK' en ratones. El gen 'CLOCK' tiene que ver con los ritmos circadianos (el llamado "reloj biológico"), que afectan el sueño, la actividad, las hormonas y el apetito. Los investigadores estudiaron a algunos ratones con una mutación del gen 'CLOCK'. Para comparar, también estudiaron ratones que tenían genes 'CLOCK' normales. En una serie de pruebas de laboratorio, los ratones que tenían la mutación del gen 'CLOCK' mostraron comportamiento maniaco. Esos ratones eran hiperactivos, menos ansiosos y menos deprimidos y menos temor Los ratones que tenían la mutación del gen 'CLOCK' también dormían menos y mostraban una mayor respuesta cerebral al agua azucarada, a la cocaína y una estimulación leve del cerebro.

44 GTP GDP GRB2GRB2SOSSOS RasGTP Raf MEK ERK Trk B Trk A NGFNGF BDNFBDNF GSk-3 GSk-3 Resiliencia celular Resiliencia celular PI3-K Akt CREB Bcl-2 RSK-2 Elk-1 ADsADs -catenina -catenina GR GCs NMDANMDA GluGlu BDNFBDNF Isquemia Factores genéticos y ambientales Episodios afectivos Ca R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001 Trk B CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS Ruta de las CASPASAS m m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Bcl-2

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46 Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in the therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian Rhythm :3 BACKGROUND: Lithium, a direct inhibitor of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity, and a mainstay in BPD therapeutics, has been proposed to target GSK3 as a mechanism of mood stabilization. GSK3, an essential kinase with widespread roles in development, cell survival, and metabolism has been demonstrated to be an essential component of the Drosophila circadian clock. We sought to investigate the role of GSK3 in the mammalian clock mechanism, as a possible mediator of lithium's therapeutic effects. METHODS: GSK3 activity was decreased in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) genetically and pharmacologically, and changes in the cyclical expression of core clock genes--mPer2 in particular--were examined. RESULTS: Genetic depletion of GSK3 in synchronized oscillating MEFs results in a significant delay in the periodicity of the endogenous clock mechanism, particularly in the cycling period of mPer2. Pharmacological inhibition of GSK3 activity by kenpaullone, a known antagonist of GSK3 activity, as well as by lithium, a direct inhibitor of GSK3 induces a phase delay in mPer2 transcription that resembles the effect observed with GSK3 knockdown. CONCLUSION: These results confirm GSK3 as a plausible target of lithium action in BPD therapeutics, and suggest the circadian clock mechanism as a significant modulator of lithium's clinical benefits

47 ESTRES DEPRESION ESTRES DEPRESION INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS FACTORES GENETICOS Y DE DESARROLLO FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA Glutamato NMDA Ca 2+ PROGRESION DE LAS ENFERMEDADES ROS Cortisol GR Capacidad Energética Litio trkB BDNF P P Akt BAD Bcl-x ROS Ca 2 + Litio VPA Citocromo C RSK-2 Ras GTP Raf MEK ERK CREB Bcl-2 trkB BDNF P P Antidepresivos GSK-3 Litio 5HT NA Bcl-2

48 Nucleosíntesis 100seg T= °C ¾ H ¼ He electrón positrón Quarks 1000seg T= °C 3 H tritio rad. β H 3 He 7 Li núcleos estables límite de estabilidad 100 a 200 millones de años nucleosíntesis estelar Romanella J. Cosmogénesis. comunicación personal 2008

49 …Todos vivimos tras dos relojes: uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales; el otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir… Max Lerner

50 MUCHAS GRACIAS DESDE LA HIPERTIMIA ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO


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