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INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM.

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1 INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM

2 ADN Dinámica Núcleo Mitocondrias GENOMA

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5 Inestabilidad genómica

6 INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA A ADQUIRIR MUTACIONES CUANDO LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO Y REPLICACIÓN SON DISFUNCIONALES

7 XENOBIÓTICOS SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS AL SISTEMA BIOLÓGICO

8 MUTACIONES SON LOS DIVERSOS CAMBIOS HEREDABLES QUE OCURREN EN LA SECUENCIA DEL ADN

9 CLASES DE MUTACIONES A)- DE GRAN ESCALA: Alteraciones cromosómicas 1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías, Monosomías, trisomías. Poliploidias. 2) Estructurales: Delección, inserción, duplicaciones, inversiones, etc.

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11 CLASES DE MUTACIONES B)- DE PEQUEÑA ESCALA 1. Sustituciones de Bases 2. Deleciones 3. Inserciones.

12 MUTACIONES 1. Sustituciones de Bases Usualmente se reemplaza una BASE (Transiciones o transversiones) Pero también se pueden reemplazar varias (conversión génica)

13 A G C T

14 TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS FRECUENTES PORQUE: SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS CONSERVADAS HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES C x T, POR LA INESTABILIDAD DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG

15 CH3 METIL- METILACIÓN DEAMINACIÓN ESPONTANEAMENTE

16 DEAMINACIÓN ESPONTANEAMENTE CH URACILO EFICIENTEMENTE RECONOCIDO POR SISTEMA REPARADOR DEL ADN

17 2. Deleciones 3. Inserciones.

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19 CÉLULA NORMAL

20 DAÑO OXIDATIVO

21 HAPs AAHs CNs ESTRES RADIACIONES MEDICAMENTOS OCUPACIONAL ALIMENTACION

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28 Aductos Deaminación Hidroxilación

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33 POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA

34 POLIMORFISMOS ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables) ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA ENZIMA CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL GEN DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN, ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN. FASE IFASE II

35 Polimorfismo en el Metabolismo de Xenobióticos. --Enzimas de la Fase I. CYP1A1/ CYP2E1/ CYP2A6/CYP2D6 --Enzimas de la Fase II. GSTM1,GSTT1,GSTP1, NAT1, NAT2. AMBIENTEAMBIENTE

36 XENOBIOTICOS FASE I CYP-450 OXIDACIÓN REDUCCIÓN HIDRÓLISIS CYP1A1 CYP2E1 CYP2D6 DETOXIFICACIÓN ACTIVACIÓN METABOLITOS INTERMEDIARIOS

37 HX GSTs GSH ADUCTO NAT GLUTAMIL GLICINA ACIDO MERCAPTURICO NAT ORINA FASE II CONJUGACIÓN

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41 CYP2E1 Lento Normal RAPIDO Heteocigoto Mutado CYP1A1 Normal Heterocigoto Mutado GSTP1 Normal Heterocigoto Mutado GSTM1 POSITIVO NULL ? NAT2 POSITIVO GSTT1 NULL Intermedio Eduardo Castaño Molina INESTABILIDAD GENÓMICA

42 SE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS -NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA -TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS -HEMOGLOBINOPATIAS -ENFERMEDAD DE HUNTINGTON -ENVEJECIMIENTO, etc.

43 La SECUENCIA del genoma esta bajo una amenaza constante, los productos GENOTOXICOS, la radiación ionizante, e incluso los subproductos del metabolismo celular normal pueden desencadenar la alteración del ADN. Además, el proceso de replicación y transcripción del ADN dista mucho de ser perfecto. CONCLUSIONES

44 LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE ORIENTAR HACIA LA PREVENCIÓN. POR INTERMEDIO DE LA EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE PUEDEN DETECTAR POBLACIONES CON INESTABILIDAD GENÉTICA CONCLUSIONES

45 SE DEBEN IMPLEMENTAR Y MANTENER PROGRAMAS DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA, SOBRE AQUELLAS POBLACIONES CON MÁS RIESGO DE VULNERABILIDAD GENÓMICA CONCLUSIONES

46 INESTABILIDAD GENÓMICA PATOLOGIA

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