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Esquemas de inmunosupresión con Cellcept® y la importancia de los niveles séricos (TDM) en su eficacia y tolerabilidad Josep M Cruzado Servei de Nefrologia.

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1 Esquemas de inmunosupresión con Cellcept® y la importancia de los niveles séricos (TDM) en su eficacia y tolerabilidad Josep M Cruzado Servei de Nefrologia Hospital Universitari de Bellvitge

2 Micofenolato Mofetil

3 2-morpholinoethyl (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7- methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoate. It has an empirical formula of C 23 H 31 NO 7, a molecular weight of Fórmula química del MMF

4 En los linfocitos, la vía salvaje para la síntesis de purinas es menos activa que la vía de novo. MPA, el metabolito activo de MMF inhibe de forma no competitiva y reversible las dos isoformas de la IMPDH. Mecanismo de acción del ácido micofenólico (MPA)

5 Efectos MMF Inhibe la proliferación y suprime la respuesta de los linfocitos T y B.Inhibe la proliferación y suprime la respuesta de los linfocitos T y B. Inhibe la formación de AcInhibe la formación de Ac Induce apoptosis de linfocito TInduce apoptosis de linfocito T Inhibe la maduración de la célula dendríticaInhibe la maduración de la célula dendrítica Inhibe la expresión de moléculas de adhesiónInhibe la expresión de moléculas de adhesión Efecto antinflamatorio: inhibición síntesis de NO vía iNOsEfecto antinflamatorio: inhibición síntesis de NO vía iNOs Inhibe la proliferación de SMCInhibe la proliferación de SMC Efecto sinérgico con ACE, ARA II en algunas nefropatíasEfecto sinérgico con ACE, ARA II en algunas nefropatías Utilidad más allá de la prevención del RA: CAN; LES, DN.Utilidad más allá de la prevención del RA: CAN; LES, DN.

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7 Ciancio et al, Tx 2005

8 MMF reduce el riesgo de fracaso del injerto Meier-Kriesche et al, TP 2005

9 MMF reduce el riesgo de muerte en caucasianos y afroamericanos Meier-Kriesche et al, JASN 2000

10 MMF reduce el riesgo de fracaso del injerto en caucasianos y afroamericanos Meier-Kriesche et al, JASN 2000

11 El tratamiento ininterrumpido con MMF durante el primer año reduce el riesgo de rechazo tardío Meier-Kriesche et al, AJT 2003

12 El tratamiento con MMF durante 12 meses o más reduce la pérdida de función renal Meier-Kriesche et al, Tx 2003

13 El tratamiento con MMF + CNI se asocia a mejor función renal y supervivencia del injerto que SRL+CNI Meier-Kriesche et al, AJT 2004, 2005

14 La introducción de MMF en situación de CAN se asocia a mejora de la función renal Reduciendo CNIReduciendo CNI Sin reducir CNISin reducir CNI Slope of the mean GFR 3 years before and 3 years after incorporating MMF into the immunosuppressive treatment in the 65 patients with no significant change in CsA blood levels (P <0.001). Gónzalez-Molina et al, Tx 2004 Hueso et al, Tx 2005

15 Low-dose cyclosporine with mycophenolate mofetil induces similar calcineurin activity and cytokine inhibition as does standard-dose cyclosporine in stable renal allografts. Grinyó et al, Tx 2004 Pharmacodynamic monitoring of CN activity (A), IL-2 (B), and IFN-γ (C).

16 Retirada de CNI en pacientes tratados con PDN, CsA y MMF Abramowicz et al, JASN 2005 Incidencia de rechazo 10.6% vs 2.4%

17 Withdrawal of CsA from an MMF-containing immunosuppressive regimen resulted in an increased risk for acute rejection episodes and graft loss as a result of rejection throughout the 5-yr study period. Abramowicz et al, JASN 2005 Mantener: -10 mg PDN -2 g MMF

18 The MMF group showed a trend toward improved creatinine clearance (67.4 versus 61.7 ml/min; P 0.05). Abramowicz et al, JASN 2005

19 Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo inmunológico tratados con CsA+MPA Rama et al, Tx 2005

20 Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo inmunológico tratados con CsA+MPA Rama et al, Tx 2005

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22 MMF sin CNIs Con inducción anti CD25 mAb, MMF y ST: 50% AR Con inducción anti CD25 mAb, MMF y ST: 50% AR Con SRLCon SRL NO sin inducción: >30% AR, altas tasas drop outNO sin inducción: >30% AR, altas tasas drop out NO sin esteroides: > 30% ARNO sin esteroides: > 30% AR Inducción: rATG, IL-2RA, Campath-1Inducción: rATG, IL-2RA, Campath-1 La combinación SRL-MMF se asocia a una elevada tasa de discontinuaciónLa combinación SRL-MMF se asocia a una elevada tasa de discontinuación AnemiaAnemia

23 Biodisponibilidad y metabolización del MMF El MMF es una prodrogaEl MMF es una prodroga Rápidamente se metaboliza a MPA que es la forma activaRápidamente se metaboliza a MPA que es la forma activa El MPA se metaboliza en el hígado a MPAG, metabolito inactivoEl MPA se metaboliza en el hígado a MPAG, metabolito inactivo La biodisponibilad oral es superior al 90%, no se afecta con la comidaLa biodisponibilad oral es superior al 90%, no se afecta con la comida El Tmax es inferior a 1 hora (superior en diabéticos y los primeros tres meses después del trasplante).El Tmax es inferior a 1 hora (superior en diabéticos y los primeros tres meses después del trasplante). Existe un segundo pico en plasma de MPA (entre las 8-12h después de la administración de MMF) debido a recirculación enterohepática.Existe un segundo pico en plasma de MPA (entre las 8-12h después de la administración de MMF) debido a recirculación enterohepática. Vida media: 17.9 hVida media: 17.9 h

24 Recirculación enterohepática del MPA La CsA inhibe la excreción biliar de MPAG a través de la inhibición del transportador Mrp2. La CsA inhibe la excreción biliar de MPAG a través de la inhibición del transportador Mrp2. Los pacientes tratados con CsA no tienen el 2º pico de MPA. Los pacientes tratados con CsA no tienen el 2º pico de MPA.

25 Administración de 20 mg MMF/kg en ratas Mpr2 -/- Administración de 20 mg MMF/kg en ratas Mpr2 -/- Hesselink et al, AJT 2005

26 Influencia temporal en la relación entre dosis MMF y exposición a MPA Al inicio del trasplante el AUC 0-24h MPA para una dosis determinada de MMF es un 30-50% menor a la que se obtiene más tarde. Al inicio del trasplante el AUC 0-24h MPA para una dosis determinada de MMF es un 30-50% menor a la que se obtiene más tarde. Disminución del aclaramiento de MPA Disminución del aclaramiento de MPA MPA t

27 Interacciones entre MMF y otros inmunosupresores Los estudios de registro se hicieron con CsA Los estudios de registro se hicieron con CsA Se escogió una dosis de 2g al dia, porque implicaba igual eficacia y menos efectos adversosSe escogió una dosis de 2g al dia, porque implicaba igual eficacia y menos efectos adversos Esta dosis de 2g se trasladó a situaciones sin CsAEsta dosis de 2g se trasladó a situaciones sin CsA

28 CALCINEURIN-INHIBITOR FREE IMMUNOSUPPRESSION BASED ON ANTITHYMOCYTE GLOBULIN AND MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CADAVERIC KIDNEY TRANSPLANTATION: RESULTS AT 5 YEARS. Donante subóptimo (30 casos), 09/96-12/99 Donante subóptimo (30 casos), 09/96-12/99 Tratamiento: rATG (2 mg/kg, 1.5 mg/kg x 4 dosis), 3 g MMF, steroidsTratamiento: rATG (2 mg/kg, 1.5 mg/kg x 4 dosis), 3 g MMF, steroids DGF 30% (1 NFK); AR: 24%DGF 30% (1 NFK); AR: 24% MMF dose reduction 28/29; suspendido en 7 pacientesMMF dose reduction 28/29; suspendido en 7 pacientes GI 14 GI 14 9 leucopenia 9 leucopenia 5 anemia 5 anemia 13 infecciones oportunistas 13 infecciones oportunistas 1 neoplasia 1 neoplasia Infecciones oportunistas: 14/29; 10 CMVInfecciones oportunistas: 14/29; 10 CMV Cáncer: 7 (2 basocelular, 2 Kaposi, 1 PTLD, 1 pulmón, 1 tiroides)Cáncer: 7 (2 basocelular, 2 Kaposi, 1 PTLD, 1 pulmón, 1 tiroides) Grinyó et al, TI 2003

29 Pacientes libres de anticalcineurínico Patients at risk Introducción en 16 pacientes (5 AR, 8 por efectos adversos relacionados con MMF, 3 CAN) Introducción en 16 pacientes (5 AR, 8 por efectos adversos relacionados con MMF, 3 CAN)

30 Supervivencia del paciente Patients at risk Cáncer pulmón 1 Cáncer pulmón 1 ICCV 1 ICCV 1 Sepsis Pseudomona1 Sepsis Pseudomona 1 Hemorragia cerebral1 Hemorragia cerebral 1 IAM1 IAM

31 Supervivencia del injerto Patients at risk NFK 1 NFK 6 CAN 6 CAN 1 Renal biopsy 1 Renal biopsy 1 Kaposi (MMF stop) 1 Kaposi (MMF stop) 5 exitus 5 exitus Graft survival (after censoring for death) was 83% at 1 year and 65% at 5 year.

32 Conclusión These results show that with the combination of MMF, Thymoglobuline and steroids the use of cyclosporine can be delayed, and in a few cases completely avoided, with good efficacy in terms of prevention of rejection and recovery of renal function. These results show that with the combination of MMF, Thymoglobuline and steroids the use of cyclosporine can be delayed, and in a few cases completely avoided, with good efficacy in terms of prevention of rejection and recovery of renal function. Regardless of acceptable patient and graft survival, side-effects of MMF at the doses used in this protocol were common and led to overimmunosuppression in the long-term.Regardless of acceptable patient and graft survival, side-effects of MMF at the doses used in this protocol were common and led to overimmunosuppression in the long-term. Starting MMF at low dose, MPA monitoring and probably CMV prophylaxis may improve the results of this regimen.Starting MMF at low dose, MPA monitoring and probably CMV prophylaxis may improve the results of this regimen.

33 La interacción entre MMF y el resto de inmunosupresores tiene una gran influencia en las concentraciones plasmáticas de MPA. La interacción entre MMF y el resto de inmunosupresores tiene una gran influencia en las concentraciones plasmáticas de MPA. Especialmente importante con CNIs. Especialmente importante con CNIs. Los pacientes tratados con CsA tienen unos niveles de MPA menores si se ajustan por dosis que los que no la reciben. Los pacientes tratados con CsA tienen unos niveles de MPA menores si se ajustan por dosis que los que no la reciben. La CsA inhibe el segundo pico de MPA, consecuencia de la recirculación enterohepática. La CsA inhibe el segundo pico de MPA, consecuencia de la recirculación enterohepática. Principios generales interacciones con otros inmunosupresores

34 Interacción con tacrolimus No es tan clara como con CsA. No es tan clara como con CsA. Tacrolimus (mucho más que CsA) inhibe la UDP- glucuronosyltransferasa, enzima responsable de la formación de MPAG. Tacrolimus (mucho más que CsA) inhibe la UDP- glucuronosyltransferasa, enzima responsable de la formación de MPAG. Reaction without UDPGA is indicated by circles; reaction with UDPGA is indicated by squares; reaction with UDPGA and 10 µg/mL MPA is indicated by triangles. Zucker K et al, Ther Drug Monitor 1999

35 Interacción con Sirolimus A diferencia de CsA, SRL no inhibe la recirculación enterohepática. A diferencia de CsA, SRL no inhibe la recirculación enterohepática. Esto implica que para una misma dosis de MMF la exposición diaria a MPA es un 50% superior para SRL respecto a CsA Esto implica que para una misma dosis de MMF la exposición diaria a MPA es un 50% superior para SRL respecto a CsA Cattaneo et al, AJT 2005 Mean dose-adjusted MPA trough levels from day 5 to year 1 after transplantation in kidney transplant recipients treated with SRL or CsA, both in addition to MMF..p < 0.01 vs CsA group;.p < 0.05 vs CsA group.

36 Interacción con corticoides Inducción de la glucuronosyltransferasa hepática, aumentando el MPAG. Inducción de la glucuronosyltransferasa hepática, aumentando el MPAG. La retirada de esteroides se asocia a:La retirada de esteroides se asocia a: Aumento progresivo de MPA AUC 0-12h Aumento progresivo de MPA AUC 0-12h Disminución del aclaramiento MPA Disminución del aclaramiento MPA Cattaneo et al, KI 2002

37 Interacción con corticoides Cattaneo et al, KI 2002

38 AgenteEfecto MPADosis MMF CsADisminuyeMayor (2g) TacrolimusAumenta ?Menor (1g) SRLNo efectoMenor (1g) Retirada CortisAumentaMenor Interacciones del MMF con otros inmunosupresores

39 Función renal y albúmina El MPA se une de forma reversible a la albúmina. La fracción libre del MPA es la forma activa (1-2% del total). El MPA se une de forma reversible a la albúmina. La fracción libre del MPA es la forma activa (1-2% del total). En situación de hipoalbuminemia aumentará la fracción libre. En situación de hipoalbuminemia aumentará la fracción libre. En insuficiencia renal aumenta la fracción libre de MPA debido a la disminución de la eliminación MPAG por la orina a la vez que disminuye la unión del MPA a la albúmina. En insuficiencia renal aumenta la fracción libre de MPA debido a la disminución de la eliminación MPAG por la orina a la vez que disminuye la unión del MPA a la albúmina.

40 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ? Srinivas et al, AJT 2005

41 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ? Srinivas et al, AJT 2005

42 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ? Srinivas et al, AJT 2005

43 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ? Srinivas et al, AJT 2005 Mycophenolate mofetil: TDM is not used routinely. Cmin correlates poorly with AUC. AUC shows better correlation with outcome. Target concentrations: AUC 0-12h : 30–60 mg/h/mL Cmin: Under investigation.

44 Ensayos para determinación MPA HPLC: referencia. EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique): rutina. Detecta también acyl-MPAG Valor 15-20% superior a HPLC En insuficiencia renal valor > 20%

45 Relación Cmin MPA con AUC Mourad et al, Clin Chem 2001 CsATacrolimus

46 Relación TDM MMF y eficacia Van Gelder et al, Tx 2005

47 Relación efectos adversos MMF con MPA C max Mourad et al, Clin Chem 2001

48 Relación TDM MMF y seguridad Poca consitencia en la relación Estudios aislados muestran: AUC se relaciona con AE hematológicos Cmin se relaciona con AE Relación de los efectos GI con acyl-MPAG Relación de la anemia pero no leucopenia con acyl- MPAG Van Gelder et al, Tx 2005

49 Recomendaciones MPA AUC 0-12h mg/hr/L MPA C min mg/L Weber et al, JASN 2002

50 ¿ Qué parámetro hay que medir de forma rutinaria ? MPA AUC 0-12h mg/hr/L (6-10 muestras, no aplicable a la clínica) MPA C min mg/L; poca relación con AUC, mayor variabilidad intrapaciente. AUC abreviadas; C 0h, C0. 67h y C 2h Van Gelder et al, Tx 2005

51 Recomendaciones para TDM MPA Van Gelder et al, Tx 2005

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