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Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores José Ramón Paniagua Sierra Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Nefrológicas. UMAE Hospital de Especialidades,

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1 Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores José Ramón Paniagua Sierra Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Nefrológicas. UMAE Hospital de Especialidades, CMN S-XXI, IMSS, México, D.F. Control del volumen extracelular

2 Renal Replacement Therapy ± Clinical relevance Function Fluid removal Solute removal: Protein-bound Protein- unbound Small Medium Large Endocrine Metabolic Hemodynamic Dialytic therapy X ± X Renal

3 Retención de Na Expansión extracelularHipertensión arterial Sobrecarga de presiónSobrecarga de volumen Insuficiencia renal Rarefacción vascular (VEGF) Isquemia real o relativa Hipertrofia concéntricaDilatación Enfermedad renalInflamación crónica Resistencia a la insulina Hiperlipidemia Bioincompatibilidad HD, DP Inmunodeficiencia (Chlam pn) Alteraciones electroliticas, pH, K+, Ca++ Alteraciones endocrinas NE, SRA, AVP Insuficiencia cardiaca Muerte cardiovascular Citocinas Apoptosis TNF Prot C react Alteraciones CV en IRC. Fisiopatología

4 Remodelamiento

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7 Datos experimentales

8 La expansión extracelular en ratas con IRC es dependiente de sodio, es inductora de inflamación y de remodelamiento cardiaco Fármacos que reducen la expresión de citocinas, hormonas y factores de crecimiento reducen también el grado de remodelamiento cardiaco en ratas con IRC La inhibición del TNF con la administración de pentoxifilina reduce el remodelamiento cardiaco La inhibición en la liberación de norepinifrina con la administración de bromocriptina reduce el remodelamiento cardiaco Hipótesis

9 Disección Peso Histoquímica Inmunohistoquímica Bioquímica Expresión génica Colágena TGFβ Hidroxiprolina Caspasas Citocinas Procedimientos Cr TNFα ELISA, Clm Homogenización

10 Suero: Creatinina, colorimétrica (Syncron CX5, Beckman) TNFα, ELISA (RDI) Tejido: Hidroxiprolina, colorimétrico (React Erhlich) Histoquímica, rojo sirio (Analizador de imágenes, Olympus) Inmunohistoquímica (Anti TGFβ, Santa Cruz, analizador de imágenes, Olympus) Expresión génica (Protección RNAasa, Beckton-Dickinson) Métodos

11 Tabla 1. Creatinina sérica final (mg/dL) Efecto de Na p<0.05 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Resultados

12 Tabla 2. Factor de necrosis tumoral (TNFα. µg/mL) Efecto de Na p<0.01 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA* Resultados

13 Tabla 3. Peso corporal (g) Efecto de Na p>0.05 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Resultados

14 Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA* Tabla 4. Datos macroscópicos del corazón Resultados

15 Figura 1.- Correlación entre la creatinina sérica y la relación del peso (corazón/rata)x1000. Los animales con mayor daño funcional renal tuvieron mayo peso del corazón corregido por el peso del animal, indistintamente de la dieta y del tratamiento farmacológico. Resultados

16 Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA* Tabla 5. Hidroxiprolina (mg/g) Resultados

17 Tabla 6. Fibrosis histología (Px) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA* Resultados

18 Tabla 7. TGFβ inmunohistoquímica (Px) Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA* Resultados

19 Figura 2. Expresión de moléculas relacionadas con apoptosis. Las unidades representan el cociente de la densidad sonda específica/sonda GDPH. La dieta baja en sodio redujo la expresión de todas las moléculas. BC tuvo el mismo efecto a excepción de bcl-x. PTF no modificó ninguna de las moléculas analizadas. Resultados

20 La expansión extra celular inducida por la ingesta de sodio tiene efecto en la remodelación cardiaca de animales con insuficiencia renal crónica, efecto se ejerce a través de la estimulación de la inflamación y puede ser prevenida con inhibidores de citocinas y factores de crecimiento Conclusión

21 Tiene el ambiente urémico y su estímulo proinflamatorio efecto en otros tejidos además de miocardio?

22 Datos clínicos

23 Autorn Na] Gluc ] OsmExtr NaUF Nakayama* % ±9 a 2.3±5 Clin Nephrol % ±3 a 35.4 ±5 Imholtz** ±6185 Kidney Int ±5278 Amici** %39728 ±24319 Adv Perit Dial ,5%40928 ±27343 Leypold** %348-18±8-200 Kidney Int %40341± ,5%34872±11190 Nakayama* %34078±6224 Clin Nephrol %34813± %39628± %340 %131±24 *= /día, **= /cambio Background Increasing ultrafiltration

24 Péptidos natriuréticos

25 Introducción ADEMEX Revisión de datos publicados Mortalidad total, sobrevida de la técnica, hospitalización, calidad de vida ADEMEX Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización) Enfermedad cardiovascular Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición

26 ADEMEX: Datos publicados ADEMEX – Objetivos primarios Medir el efecto del incremento en el volumen de soluciones de DP en: Desenlaces primarios: Mortalidad toral 1 Desenlaces secundarios: Sobrevida de la técnica 1 Hospitalización 1 Calidad de vida (QOL) 2 1 Paniagua et al. J Am Soc Nephrol 13: , Paniagua et al. Kidney Int 67: , 2005

27 ADEMEX: Diseño Ensayo clínico controlado (RCT) Basal: Pacientes con DCr peritoneal < 60L/week/1.73m 2 Desenlaces: Primario: Mortalidad Secundario: Falla de la técnica, Hospitalización, QOL, Labs, etc. Seguimiento: Mínimo dos años en todos los pacientes Control (N=484) 4 x 2L DPCA Tratados (N=481) pDCr 60L/sem/1.73m 2 Basal Aleatorización

28 Creatinine Cl L/week/1.73 m 2 Weekly Urea Kt/V P<0.001 ADEMEX: Basal BASAL: Tratados y Controles fueron idénticos en variables demográficas, depuraciones, laboratorio, nutrición, FRR TRATAMIENTO: Los pacientes tratados tuvieron 24% en DCr y 31% en Kt/V

29 ADEMEX: Características del tratamiento p<.001

30 Análisis de sobrevida p= RR(Treated:Control)= % CI: (0.80, 1.24)

31 ADEMEX: Desenlaces secundarios p=0.2645

32 ADEMEX: Desenlaces secundarios Admisiones Hospitalarias por paciente/año en riesgo * Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis p=0.364 p=0.166

33 * Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis p=0.825 p=0.593 ADEMEX: Desenlaces secundarios Días hospital por paciente/año en riesgo

34 Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización) Enfermedad cardiovascular Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición ADEMEX: Análisis secundario

35 Inflamación Interleucina 6 (IL-6 pg/mL): Proteína C-reactiva (hs-CRP mg/dL): Manejo de líquido/expansión de volumen Remoción de líquido: Ultrafiltración neta (DP) Volumen urinario (FRR) pro Brain Natriuretic Peptide (proBNP pg/mL) pro Atrial Natriuretic Peptide (proANP nmol/L) Marcadores de desenlaces secundarios (Mortalidad y enfermedad cardiovascular)

36 ADEMEX: Características basales Marcadores de Inflamación y expansión de volumen

37

38 r s =0.606 r s =–0.372 r s =–0.277 Coeficientes de correlación de Spearman Marcadores de Inflamación

39 r s = Coeficientes de correlación de Spearman Marcadores de Inflamación y expansión de volumen

40 Análisis de factores de riesgo Tablas de sobrevida univariadas Tablas de sobrevida estratificadas por medianas y terciles Análisis de riesgos proporcionales de Cox Ajustado por diferencias basales en: Demografía (Edad, género) Co-morbilidad (Diabetes, CVD, PVD, Hipertensión) Antropometría (TBW) Dosis de Diálisis (Grupo Tx) Laboratorio (continuos/quintiles dependiendo de sesgo) Ajustes por variables tiempo-dependientes de manejo de líquido Regresión en pasos sucesivos

41 ADEMEX: Causas de muerte (ITT) ControlTreatedp-value Cause of Death -Acute Myocardial Infarct -Congestive Heart Failure -Infection (not Peritonitis) -Malnutrition -Peritonitis -Stroke -Uremia/HyperK+/Acidosis -Other/Unknown ( Arrhythmia/Other CV ) Total N % % % % 3 1.9% % % % % ( 4 2.5%) % N % % 9 5.7% % 1 0.6% % % 8 5.0% % ( 4 2.5%) % NS <0.05 NS <0.05 NS (NS)

42 ADEMEX: Mortalidad CV P=0.9445

43 ADEMEX: Mortalidad total y IL-6 p=0.0001

44 ADEMEX: Mortalidad CV y IL-6 p=0.0002

45 ADEMEX: Mortalidad total y hs-CRP p=0.0002

46 ADEMEX: Mortalidad CV y hs-CRP p=0.0091

47 ADEMEX: Mortalidad total y pBNP p=0.0001

48 ADEMEX: Mortalidad CV pBNP p=0.0001

49 p= ADEMEX: Mortalidad total y remoción de líquido

50 ADEMEX: Mortalidad CV y Remoción de líquido p=0.0339

51 ADEMEX: Mortalidad CV y pUF p=0.0220

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53 Adjusted Relative Risks Associated with Time-Dependent Values of Peritoneal UF (L) p = 0.03 p = NS reference p = NS *** Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline values of GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time- dependent values of Urinary Volume

54 Adjusted Relative Risks Associated With IL-6 (pg/mL) 0.06 NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume. Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

55 Adjusted Relative Risks Associated With hs-CRP (mg/dL) NS NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume. Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

56 Adjusted Relative Risks Associated With pBNP (pg/mL) 0.05 NS NS NS Reference 0.09 NS NS NS NS NS Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA, pANP** and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urine Vol. Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

57 Cox Regression – Stepwise Analysis

58 Cox Regression – Reduced** Model ** Results restricted to those patients with no missing values of IL-6 and pro-BNP

59 Conclusiones Los marcadores de manejo de líquido y expansión de volumen son importantes predictores de mortalidad. Los datos de ADEMEX indican que Peritoneal UF< L/d Pro BNP> 3500 pg/mL están asociados con mayor riesgo de muerte Los resultados son consistentes con EAPOS y otros estudios Los marcadores de inflamación son también predictores importantes de mortalidad general. Los datos de ADEMEX indican que albúmina y IL-6 son mejores predictores de muerte que la hs-CRP


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