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Mecanismo de acción hormonal y transducción de señales Profesor Titular : Dr.Héctor Godoy Morales Profesor Adjunto : Dr. Alfredo Ulloa Aguirre Presenta.

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1 Mecanismo de acción hormonal y transducción de señales Profesor Titular : Dr.Héctor Godoy Morales Profesor Adjunto : Dr. Alfredo Ulloa Aguirre Presenta : Dr. José Arturo Mora Rodríguez Biología de la Reproducción Hospital Angeles del Pedregal

2 Tipos de Receptores a)intracelulares b) 7 dominios c) tirosincinasa JAK2 d) citocinas

3 Receptores intracelulares Hormonas: Glucocorticoides Mineralocorticoides Progesterona Androgenos Tiroxina Estradiol Vitamina D Ac retinoico PPAR Extremo amino Dominio de union al DNA Extremo carboxilo

4 Receptores intracelulares núcleo receptor ligando

5 Receptores intracelulares Se activan solo en las células objetivo Efecto específico: <1% de las proteínas o mRNA Se unen al HRE Regulan la trascripción Basal promoter element TATAbox: GTATA(A/T)A(A/T) CAATbox

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7 Receptores intracelulares El HRE debe asociarse para funcionar adecuadamente: Cis DNA Trans factores HRU Hormone response unit

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9 Receptores intracelulares Pueden ser coactivadoras de otros elementos( Coactivadores ) CBP p300 p160 Actividad acetil transferasa de las histonas (HAT)

10 Receptores de 7 dominios b y a2 adrenergico TSH PTH LH FSH GRH TRH Calcio ACTH ACTH Serotonina Serotonina Glucagon Glucagon MSH MSH Somatostatina Somatostatina ADH ADH Angiotensina II Angiotensina II Prostaglandinas Prostaglandinas

11 Adenilato ciclasa Proteina Gs o Gi

12 Receptores de 7 dominios: cAMP Nucleótido ubicuo Las hormonas aumentan o disminuyen su concentración intracelular Respuesta: varía entre tejidos y entre células Varias hormonas pueden actuar mismo nivel

13 adipocitoadipocito receptor cAMP ACTH TSH epinefrina glucagon LH MSH vasopresina X

14 Receptores de 7 dominios: cAMP Algunos efectos cAMP son extranucleares Otros son intranucleares cAMP

15 Adenilciclas a Proteína G hormo na AT P cA MP

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17 DNA

18 Receptores de 7 dominios: fosfoproteínas La fosforilación y defosforilación ejerce los efectos del cAMP El efecto esta dado por fosforilasa, fosfatasa o sustratos diferentes cAMP Fosfocinasa A transcripción

19 Receptores de 7 dominios: fosfodiesterasas y fosfatasas de fosfoproteínas Las acciones de las hormonas terminan con hidrólisis de cAMP por fosfodiesterasas. Reguladas por Ca++, calmodulina Defosforilación, 2 tipos Atacan serina o treonina Tipo 1: subunidad de la fosforilasa cinasa Tipo 2: subunidad de la fosforilasa cinasa Atacan Tirosina

20 Adenilciclas a Proteína G

21 Receptores de 7 dominios: calcio y fosfatidil inositol Ca++: regula varios procesos Contracción muscular Secreción Cascada de coagulacion Actividad enzimática Excitabilidad de membrana Mensajero intracelular

22 El calcio intracelular se controla por tres mecanismos 1. Activación de canales de calcio 2. Despolarizació n de la membrana 3. Activación de PLC Ca ++ PLCIP3 Ca ++ DAG Proteinci nasa 3

23 Receptores de 7 dominios: calcio y fosfatidil inositol

24 Tirosincinasa Se han encontrado en los factores de crecimiento de manera intrínseca IGF1 EGF Fosforilan residuos de tirosina Inician cascada de fosforilación y defosforilación

25 Subunidad Union a hormonas extracelular citoplasma Subunidad Union a ATP y efecto tirosincinasa

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27 Citocinas GH Prolactina Eritropoyetina CSF Citocinas

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31 Acción de Hormonas Esteroideas vs Gonadotrofinas Hormonas Peptidicas Esteroides Tiempo circulacion corto largo Velocidad acción rapida lenta Efecto corto largo Localizacion del receptor membrana intracelular Regulación Post-receptor alta baja Amplificación señal alta baja

32 Mecanismo de Accion Receptores Esteroideos

33 Superfamilia Receptores Esteroideos Incluye: Glucorticoides Mineralocorticoides Progesterona Androgenos Estrogenos Tiroideas Vitamina D Acido Retinoico

34 Transcription Translation Cytoplasm Nucleus Nuclear envelope Plasma membrane Hormona lipofilica transportada por la sangre La hormona se une el receptor intracelular induce la dimerización del receptor y la activación Compejo se introduce al nucleo Se une al "elemento de respuesta hormonal" para regular la expresión génica Intracellular receptor PromoterTarget gene Hormone response element Target cell Lipophillic Hormone

35 2. Receptor Glucocorticoide

36 Glucocorticoides 1. GR se encuentra nactivo en el citoplasma Complejo con las proteinas de choque termino 90 (hsp90). 2. Glucocorticoides (G) se difunden a traves de la membrana y entra al citoplasma 3. G se une al GR cambio en la conformación disociación hsp90 4. Señalización en el nucleo del GR.

37 6. Dimero Hormona-receptor activa el elemento de respuesta hormonal. 7. Union de HR dimerizado activa la transcripción. 8. Contienen 2 dedos de zinc (1) controla la unión del DNA, (2) controla dimerización

38 Especificidad de unión de DNA dimerización

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40 ¿ Como se activan los receptores esteroideos ? Sabemos que cuando se une a la hormona, al complejo hormona-receptor inicia la transcripción de los genes. Pero, ¿cómo? - Papel de las proteínas de choque térmico (HSP) - Papel de los elementos de respuesta hormonal (HREs)

41 Papel de los HSPs Union de Hormona-receptor resulta en la perdida de HSPs seguido de dimerización y posteriormente transcripción.

42 Accion de los receptores esteroideos: Papel de las Proteinas de choque termico y HREs H HH dimerize HH Gene Transcription P? HRE target gene 5 flanking region hsp90 H hsp70 hsp59 R hsp70 H

43 Receptor intracelular no asociados con HSPs. HSPs se unen a glucocorticoides, mineralocorticoides, androgenos, progesterona,y estrogeno en ausencia de la hormona. Sin embargo, receptores de hormonas tiroideas, acido retinoico y vitamina D no se unen a HSPs. Este segundo grupo puede unirse a los elementos de respuesta hormonal en su región de secuencia 5 pero permanecen inactivos hasta que se une la hormona.

44 Turk Rhen. Steroid Hormone Action. Chapter 5

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