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METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Dra. María Victoria Aguirre Qca Biológica II- FaCENA UNNE.

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1 METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Dra. María Victoria Aguirre Qca Biológica II- FaCENA UNNE

2 Conocer el destino de los esqueletos carbonados y los grupos amino de los aminoácidos Conocer el destino de los esqueletos carbonados y los grupos amino de los aminoácidos Describir el transporte de los grupos amino entre los diferentes tejidos Describir el transporte de los grupos amino entre los diferentes tejidos Conocer las principales vías desaminativas de los aminoácidos Conocer las principales vías desaminativas de los aminoácidos Distinguir las formas alternativas de excreción del amoníaco Distinguir las formas alternativas de excreción del amoníaco Establecer las relaciones metabólicas existentes entre el glutamato, glutamina y alfa-cetoglutarato Establecer las relaciones metabólicas existentes entre el glutamato, glutamina y alfa-cetoglutarato Conocer algunas implicancias clínicas de fallas en el metabolismo de compuestos nitrogenados. Conocer algunas implicancias clínicas de fallas en el metabolismo de compuestos nitrogenados. Ej: fenilcetonuria, hiperamonemias Ej: fenilcetonuria, hiperamonemias Objetivos:

3 ESENCIALES ARGININA ARGININA HISTIDINA HISTIDINA ISOLEUCINA ISOLEUCINA LEUCINA LEUCINA LISINA LISINA METIONINA METIONINA FENILALANINA FENILALANINA TREONINA TREONINA TRIPTOFANO TRIPTOFANO VALINA VALINA NO ESENCIALES NO ESENCIALES ALANINA ALANINA ASPARAGINA ASPARAGINA ASPARTATO ASPARTATO CISTEINA CISTEINA GLUTAMATO GLUTAMATO GLUTAMINA GLUTAMINA GLICINA GLICINA PROLINA PROLINA SERINA SERINA TIROSINA TIROSINA AMINOACIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALES

4 Balance nitrogenado Balance nitrogenado Equilibrio Nitrogenado Negativo Equilibrio Nitrogenado Negativo Inanición Inanición Desnutrición proteica Desnutrición proteica Senectud Senectud Fiebre severa Fiebre severa Diabetes no controlada Diabetes no controlada Neoplasias avanzadas Neoplasias avanzadas Período post-quirúrgico Período post-quirúrgico Traumatismos Traumatismos Quemaduras extensas Quemaduras extensas Sepsis e infecciones Sepsis e infecciones Equilibrio Nitrogenado Positivo Equilibrio Nitrogenado Positivo Niñez (crecimiento y Niñez (crecimiento y desarrollo) desarrollo) Mujeres gestantes Mujeres gestantes Período post-inanición Período post-inanición ingreso egreso

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6 PROTEINAS TISULARES Relaciones metabólicas de los aminoácidos Aminoácidos Proteínas dietarias UREA ( AA cetogénicos) Acidos grasos, esteroles PROTEINAS TISULARES Acetil CoA ENERGIA Purinas Pirimidinas Neurotransmisores Coenzimas Fosfolípidos Tiroxina Porfirinas Otros compuestos Intermediarios glucídicos GLUCONEOGENESIS (AA glucogénicos) Depósitos de glucógeno

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8 DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS Intermediarios del ciclo de Krebs Intermediarios del ciclo de Krebs Aminoácidos glucogénicos (Gluconeogénesis) Aminoácidos cetogénicos ( AcetilCoA) Nuevos aminoácidos (transaminaciones) (transaminaciones) Oxidación completa ( ATP) ( ATP) DESTINO DEL GRUPO AMINO DESTINO DEL GRUPO AMINO Síntesis de glutamina Síntesis de glutamina Síntesis de asparagina Síntesis de asparagina Biosíntesis de otros compuestos nitrogenados Biosíntesis de otros compuestos nitrogenados Síntesis de urea (excreción mayoritaria de grupos amino en mamíferos) Síntesis de urea (excreción mayoritaria de grupos amino en mamíferos) CATABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS

9 DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOACIDOS

10 ANAPLEROSIS Y ANFIBOLISMO

11 DESTINO DEL GRUPO AMINO

12 TRANSAMINACIONES CARACTERISTICAS: Transferencia de un grupo amino desde un aminoácido a un -cetoácido. Permite tanto el catabolismo como el anabolismo de aminoácidos Grupo prostético: fosfato de piridoxal. Localización: todos los tejidos, pero especialmente hígado y miocardio. Se produce en citosol y mitocondrias con isoenzimas de Km = 1 Interés clínico: GOT y GPT

13 Principales transaminaciones GLUTAMATO + OXALACETATO -CETOGLUTARATO + ASPARTATO GLUTAMATO + PIRUVATO -CETOGLUTARATO + ALANINA

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15 Todas liberan NH4+ y cetoácidos con oxidación de coenzimas Todas liberan NH4+ y cetoácidos con oxidación de coenzimas Ocurren principalmente en hígado y riñón Ocurren principalmente en hígado y riñón Pueden ser de tipo nicotinamida o flavín dependientes Pueden ser de tipo nicotinamida o flavín dependientes La más importante es la reacción de la glutamato deshidrogenasa cuantitativa y funcionalmente La más importante es la reacción de la glutamato deshidrogenasa cuantitativa y funcionalmente Presentan esteroespecificidad Presentan esteroespecificidad D-AA oxidasas (FAD dep) D-AA oxidasas (FAD dep) L- AA oxidasas (FMN dep) L- AA oxidasas (FMN dep) Desaminaciones oxidativas

16 Síntesis de glutamina: Síntesis de glutamina: Glutamina sintetasa mitocondrial en parénquima hepático (zona perilobulillar), músculo, riñones y cerebro Glutamina sintetasa mitocondrial en parénquima hepático (zona perilobulillar), músculo, riñones y cerebro Degradación de glutamina: Degradación de glutamina: La glutaminasa libera NH3 en hepatocitos periportales y células tubulares renales (regulación del pH) La glutaminasa libera NH3 en hepatocitos periportales y células tubulares renales (regulación del pH) Síntesis y degradación de la Glutamina

17 Amoníaco NH 3 NH 4 + Amoníaco Amonio Origen 1.Desaminación oxidativa del glutamato 2. Degradación de restos alimentos nitrogenados por Bacterias de la flora intestinal normal pH a 20 g/dL Toxicidad del amoníaco Hiperamonemia Toxicidad sobre el SNC Niveles patológicos > 0.5mM > 1mM Convulsiones y coma Causas - Falla o insuficiencia Hepática severa. - Alteraciones de excreción de amoníaco.

18 Toxicidad Del amoníaco

19 Transporte del Nitrógeno La Glutamina es un aminoácido que sirve de transportador de nitrógeno (como función amida) en plasma entre los tejidos. El nitrógeno será usado para síntesis de productos o para su escreción (Higado y Riñon) Glutamina Síntesis de glutamina: Glutamina sintetasa mitocondrial en parénquima hepático (zona perilobulillar), músculo, riñones y cerebro. Degradación de glutamina: La glutaminasa libera NH 3 en hepatocitos periportales (para excreción) y células tubulares renales (para excreción y regulación del pH). Glutamina sintetasa Glutaminasa

20 Excreción del Nitrógeno de aminoácidos aminoácido -cetoácido -cetoglutarato L-glutamato NH 3 CO 2 Urea TRANSAMINACIÓN DESAMINACIÓN TRANSPORTE CICLO DE LA UREA Flujo global del nitrógeno en el catabolismo de aminoácidos

21 EXACRECION DEL NITROGENO PRODUCTOS DEL METABOLISMO NITROGENADO EXCRECION DEL NITROGENO Metabolito urinario g/24 hs % total Ión amonio Creatinina Ácido úrico

22 Ocurre en el hígado Ocurre en el hígado Enzima reguladora: carbamilfosfato sintetasa I ( N-acetilglutamato como modulador +) Enzima reguladora: carbamilfosfato sintetasa I ( N-acetilglutamato como modulador +) Vía compartimentalizada intervienen mitocondria y citoplasma Vía compartimentalizada intervienen mitocondria y citoplasma Requiere gasto energético (3 ATP por mol de urea con 4 rupturas netas de alta energía) Requiere gasto energético (3 ATP por mol de urea con 4 rupturas netas de alta energía) Posee conexión directa con Krebs a través de fumarato Posee conexión directa con Krebs a través de fumarato Uremia normal: mg /dl (0,4 mM) Uremia normal: mg /dl (0,4 mM) Uremia en insuficiencia renal Uremia en insuficiencia renal Ciclo de la urea

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24 A corto plazo: A corto plazo: Activación alostérica de la carbamoil fosfatosintetasa I mitocondrial. Altas concentraciones de Arginina estimulan la formación del modulador a partir de Glutamato y AcetilCoA Activación alostérica de la carbamoil fosfatosintetasa I mitocondrial. Altas concentraciones de Arginina estimulan la formación del modulador a partir de Glutamato y AcetilCoA A largo plazo: A largo plazo: Ingestas ricas en contenido proteico estimulan aumento de la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea y de las transaminasas. Baja ingesta proteica ocasiona el efecto opuesto. Ingestas ricas en contenido proteico estimulan aumento de la transcripción de las enzimas del ciclo de la urea y de las transaminasas. Baja ingesta proteica ocasiona el efecto opuesto. Regulación del ciclo de la urea

25 Alteraciones del ciclo de la urea Defectos hereditarios de cualquiera de las 9 enzimas del ciclo. Defectos hereditarios de cualquiera de las 9 enzimas del ciclo. Más severas si se produce falla en las primeras reacciones. Más severas si se produce falla en las primeras reacciones. Los síntomas se presentan inmediatamente después del nacimiento: convulsiones, ataxia, vómitos, letargia y eventualmente coma. Los síntomas se presentan inmediatamente después del nacimiento: convulsiones, ataxia, vómitos, letargia y eventualmente coma. En casos de manifestación tardía y en adultos: hepatomegalia. En casos de manifestación tardía y en adultos: hepatomegalia. Afectan 1/25000 nacimientos (155 casos /año en EEUU). Afectan 1/25000 nacimientos (155 casos /año en EEUU).

26 Relación del ciclo de la urea con el ciclo de Krebs CICLO DE LA UREA CICLO DE KREBS FUMARATO MALATO OXALACETATO Arginino succinato Arginina UREA Ornitina Carbamil fosfato Citrulina ASPARTATO Alfa ceto-ácidos - amino ácidos

27 Errores innatos del metabolismo de aminoácidos Compuesto nitrogenado EnfermedadSíntomasEnzima defectiva Arginina y comp. del ciclo de la urea Argininemia e hiperamonemia Ornitinemia Retardo mental, muerte perinatal, convulsiones ArginasaCarbamilPsintetasaOrnitindescarboxilasa Isoleucina, Leucina y Valina Cetoaciduriua de esqueletos ramificados Vómito,convulsione s, muerte neonatal, retardo mental Complejo deshidrogenasa de AA ramificados MetioninaHomocistinuria Retardo mental, afecciones oculares, osteoporosis Cistationina sintetasa TirosinaAlcaptonuriaAlbinismo Orina oscura, tendencia a artritis Cabellos blancos, piel despigmentada Oxidasa del ác. Homogentísico Ausencia de tirosinasa en melanocitos FenilalaninaFenilcetonuria Retardo mental Fenilalaninhidroxilasa

28 Metabolismo de aminoácidos Fenilalanina y Tirosina

29 Fenilcetonuria Principal enfermedad por déficit de una enzima del metabolismo de los aminoácidos. PKU clásica (I) es una deficiencia autosómica recesiva de la fenilalanina hidroxilasa Síntomas neurológicos graves, retraso mental, debido a los efectos tóxicos de la Phen. Falta de pigmentación por déficit de tirosina para la formación de melanina. Tratamiento dieta sintética baja en fenilalanina pero que incluya tirosina durante los primeros años

30 Fenilcetonuria

31 CONCLUSIONES: Los AA se reutilizan al máximo Los AA se reutilizan al máximo Sus esqueletos carbonados se oxidan como combustibles en caso de necesidad (inanición) Sus esqueletos carbonados se oxidan como combustibles en caso de necesidad (inanición) En su catabolismo intervienen transaminasas y desaminasas En su catabolismo intervienen transaminasas y desaminasas Formas no tóxicas de transporte del grupo amino: glutamina y asparagina Formas no tóxicas de transporte del grupo amino: glutamina y asparagina La principal forma de excreción del N en el hombre es en forma de urea La principal forma de excreción del N en el hombre es en forma de urea Trastornos más graves y frecuentes: hiperamonemias y fenilcetonuria Trastornos más graves y frecuentes: hiperamonemias y fenilcetonuria


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