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Perspectivas en vacunas frente al VIH Dra. Eloísa Yuste Departamento de Enfermedades Infecciosas y SIDA Hospital Clínico-I.D.I.B.A.P.S.

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1 Perspectivas en vacunas frente al VIH Dra. Eloísa Yuste Departamento de Enfermedades Infecciosas y SIDA Hospital Clínico-I.D.I.B.A.P.S.

2 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre años de edad. Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

3 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre años de edad. Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

4 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre años de edad. Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

5 El SIDA es, a nivel mundial, la principal causa de muerte en individuos entre años de edad. Según estimaciones de UNAIDS, en el 2007 el número de personas infectadas por el VIH-1 era de 33,2 millones. Algunos países Sub-Saharianos, como Botswana, tienen las tasas de incidencia más altas con 36% de la población adulta infectada. En África y el Sudeste de Asia, menos del 10% de los individuos infectados tienen acceso a tratamiento antirretroviral.

6 Ensayos clínicos de vacunas frente al VIH-1 Haut et al. Journal of Leukocyte Biology 2009; 86:

7 Ensayos clínicos de vacunas frente al VIH-1 Haut et al. Journal of Leukocyte Biology 2009; 86:

8 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1 La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

9 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1 La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

10 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1 La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

11 Dificultades para el diseño de una vacuna frente al VIH-1 La respuesta inmune natural frente al VIH no es capaz de controlar la infección. La respuesta inmune natural no consigue evitar la superinfección. Existe una gran variabilidad de secuencia. No sabemos cómo construir un inmunógeno que cubra esta variabilidad. Desconocemos qué es necesario para obtener una respuesta inmune protectora.

12 ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?

13 Estudios en LTNPs o EC: Las células T CD8+ específicas de VIH controlan la propagación de la infección. Estudios de depleción de células T CD8+ en primates indican que las células T CD8+ son capaces de controlar la infección por SIV/SHIV. ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?

14 Estudios en LTNPs o EC: Las células T CD8+ específicas de VIH controlan la propagación de la infección. Estudios de depleción de células T CD8+ en primates indican que las células T CD8+ son capaces de controlar la infección por SIV/SHIV. ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?

15 Estudios en LTNPs o EC: Las células T CD8+ específicas de VIH controlan la propagación de la infección. Estudios de depleción de células T CD8+ en primates indican que las células T CD8+ son capaces de controlar la infección por SIV/SHIV. Aunque parece claro el papel de las células T en el control de la infección, una vez establecida, no hay evidencia de que puedan prevenir la infección. ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en el desarrollo de inmunidad celular?

16 Ensayo STEP (Merck) -Vacuna: Vector rAd5 expresando las proteínas Gag, Pol y Nef del VIH-1 de subtipo B -Participantes: -HVTN 502: individuos en América, Caribe y Australia. -HVTN 503: individuos en Sudáfrica.

17 Ensayo STEP (Merck) -Vacuna: Vector rAd5 expresando las proteínas Gag, Pol y Nef del VIH-1 de subtipo B -Participantes: -HVTN 502: individuos en América, Caribe y Australia. -HVTN 503: individuos en Sudáfrica. Protocolo interrumpido tras realizar el primer análisis de los datos

18 Ensayo STEP: Infecciones acumuladas en varones según el nivel de anticuerpos neutralizantes frente al Ad5 Barouch.Nature 2008; 455:

19 ¿Es posible obtener una vacuna frente al VIH-1 basada en anticuerpos?

20 Flynn et al. Journal of Infectious Diseases 2005; 191:

21 MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes -Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral -Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

22 MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes -Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral -Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

23 ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA DE LA ENVUELTA DEL VIH Burton et al. Nature Immunology 2004; 5:

24 MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes -Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral -Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

25 ENMASCARAMIENTO DE EPÍTOPOS POR MEDIO DE CARBOHIDRATOS Burton et al. PNAS 2005; 42:

26 MECANISMOS DEL VIH PARA EVADIR EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES - Enmascaramiento de epítopos neutralizantes -Estructura conformacional de la proteína de la envuelta viral -Enmascaramiento de epítopos por medio de carbohidratos - Escape inmune por mutación viral

27 ESCAPE INMUNE POR MUTACIÓN Richman et al. PNAS 2003; 100:

28 ESCAPE INMUNE POR MUTACIÓN Richman et al. PNAS 2003; 100:

29 Adapted from Francine McCutchan and from Korber B, et al. Brit Med Bull 2001; 58: Relative Genetic Diversity: HIV-1 and Influenza A All HIV-1 subtypes, sub-subtypes, CRF HIV-infected patient One HIV-1 subtype Annual global Influenza A

30 ¿Es posible inducir una respuesta eficaz de anticuerpos neutralizantes frente al VIH?

31 b12Sitio de unión a CD DSitio de unión al coreceptor en V3 2G12Carbohidratos en la cara silente de gp120 2F5Ectodominio de gp41 4E10Ectodominio de gp41 ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES DE AMPLIO ESPECTRO (bNAb) FRENTE AL VIH-1

32 AMPLITUD NEUTRALIZANTE DE LOS bNAb Burton et al. Nature Immunology 2004; 5:

33 ¿Son los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro capaces de prevenir/controlar la infección?

34 Mascola et al. Nature Medicine 2000; 6:

35

36 Hessell et al. Nature Medicine 2009; 15:

37 Isotype controlb12b12 LALA variant

38 Trkola et al. Nature Medicine 2005; 11:

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40 ¿qué se necesita para diseñar una vacuna capaz de inducir una respuesta eficaz de anticuerpos neutralizantes?

41 Identificación de nuevos anticuerpos neutralizantes de amplio espectro y sus correspondientes epitopos. Diseño de nuevos inmunógenos capaces de inducir anticuerpos neutralizantes de amplio espectro

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43 Minipanel de virus utilizado en el screening de neutralización en suero C AE B B D A O 0.1 C B K D F2 F1 G J H A1 A2 N O 0.1

44 Amplitud y potencia neutralizante en suero (442 muestras analizadas) Número de sueros de pacientes que pueden neutralizar 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 virus del panel de RVs con una ID 90 <1:200 y ID 90 <1:2000 Número de virus neutralizados ID 90 <1:200ID 90 <1:

45 Amplitud y potencia neutralizante en suero (442 muestras analizadas) Número de sueros de pacientes con carga viral detectable o indetectable que pueden neutralizar 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 virus del panel de RVs con una ID 90 <1:200 y ID 90 <1:2000 Número de virus neutralizados ID 90 <1:200ID 90 <1: Número de virus neutralizados ID 90 <1:200ID 90 <1: Carga viral detectable (47%)Carga viral indetectable (53%)

46 Nueva estrategia para el diseño de una vacuna preventiva frente al VIH-1

47 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15:

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52 Ensayo RV144 (Tailandia) -Vacuna: Vector recombinante no replicativo de canaripox que codifica gag/pro del subtipo B y env del subtipo E (Sanofi Pasteur). -Refuerzo:gp120 (env) de los subtipos B y E (AIDSVAX). -Participantes: ciudadanos tailandeses

53 Ensayo RV144 (Tailandia) Placebo: individuos 74 infectados Vacunados:8.197 individuos 51 infectados

54 Ensayo RV144 (Tailandia) Placebo: individuos 74 infectados Vacunados:8.197 individuos 51 infectados Tasa de prevención:31%

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56 Days Post-Challenge with cloned, homologous SIV239, rectally Log Viral Load (vRNA copies/mL) Casmiro et al, J.Virol 79:15547 (2005)

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58 Johnson et al. Nature Medicine 2009; 15:

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60 EPÍTOPOS RECONOCIDOS POR bNAb FRENTE AL VIH-1 Karlsson Hedestam et al Nature Reviews; 6:

61 CH3CH3 CH2CH2 CH1CH1 VHVH CL1CL1 VLVL ESTRUCTURA DE UNA INMUNOGLOBULINA G

62 CH3CH3 CH2CH2 CH1CH1 VHVH CL1CL1 VLVL scFv Fab Inmunoadhesina

63 Human Therapeutic Vaccine against HIV-1 based in autologous Monocytes Dendritic Cells Derived.

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