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Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecheras Roberto Farina DVM – Fatro Group.

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Presentación del tema: "Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecheras Roberto Farina DVM – Fatro Group."— Transcripción de la presentación:

1 Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecheras Roberto Farina DVM – Fatro Group

2 Alta incidencia de enfermedades metabólicas El control de las enfermedades metabólicas es de crucial importancia en los rodeos lecheros modernos Alimentación y Manejo intensivo Alimentación y Manejo intensivo Susceptibilidad en las vacas de alta producción Susceptibilidad en las vacas de alta producción

3 Metabolismo Son todos los cambios bioquímicos y físicos que se producen en el organismo que posibilitan su crecimiento y funcionalidad

4 Regulación del metabolismo La coordinación del metabolismo de los tejidos del organismo involucra 2 tipos de regulación Homeostasis Homeorhesis

5 Homeostasis – Resistencia al Cambio Mantenimiento del equilibrio fisiológico Este control trabaja para mantener constantes las condiciones dentro del ambiente interno Es la propiedad de regresar un sistema al estado en que se encontraba antes de ser alterado

6 Homeorhesis – Mantenimiento del Flujo Un ejemplo de esto es el período de transición en la vaca lechera, donde unaserie de coordinados cambios ocurren para llevar adelante una lactancia exitosa Cambios coordinados en el metabolismo para adaptarse a un nuevo estado fisiológico

7 El período de transición 3 semanas antes y 3 semanas después del parto (Grummer 1995) La mayoría de las enfermedades infecciosas o metabólicas en la vaca lechera ocurren durante o inmediatamente después de este período Preñada Seca Vacía Lactando Cambio extremo

8 Balance Energético Negativo Después del parto los requerimientos extra de energía para la lactación no son abastecidos por el alimento Después del parto los requerimientos extra de energía para la lactación no son abastecidos por el alimento Adapted from Bell by Drackley dias postparto

9 Consumo de Materia Seca alrededor del parto Parturition Bertice 1992

10 Demanda de glucosa vs aporte de glucosa durante el periparto Después del parto la provisión de glucosa es menor que la demanda en alrededor de 500 gr/día Overton 1998 & Douglas 1998

11 Centralidad de el Hígado Su rápida adaptación para soportar la lactancia es central para una transición sin contratiempos El hígado es el cruce de rutas del metabolismo Gluconeogenesis Glycogenesis Glycogenolysis Synthesis of Lipoprotein Synthesis of Cholesterol Synthesis of Phospholipids Deamination of Aminoacids Transamination reactions Synthesis of Urea Synthesis of Amino Acids Synthesis of Albumin Synthesis of Clotting Factors Synthesis of Fibrinolytic Factors Oxidation of Fatty Acids Ketogenesis Bile production Metabolism of Hormones Metabolism of Vitamins Detoxification of Xenobiotics Detoxification of Drugs Detoxification of end-metabolism products

12 Adaptación hepática para la lactancia PrepartumPostpartumIncremento Flujo hepático de sangre 1140 l/h2099 l/h+ 84% Consumo de Materia Seca 9.8 kg/d14.1 kg/d+ 44 % Consumo hepático de Oxígeno 1619 mmol/h 3159 mmol/h + 95 % Actividad metabólica del hígado 4.4 mmol O 2 /g 8.6 mmol O 2 /g X 2

13 Los grandes desafíos de el hígado durante el período de transición Extensa movilización de ácidos grasos Dramático incremento de la actividad metabólica Altos requerimientos de energía Hígado graso Intoxicación amoniacal Estrés oxidativo

14 Medidas efectivas para controlar enfermedades metabólicas en vacas lecheras L-Carnitina y sus múltiples ventajas para tratar desórdenes metabólicos Proliferadotes peroxisomales Vías para detoxificar amoníaco Control del estrés oxidativo

15 Hígado Graso Quemando grasa hepática

16 Síndrome de movilización de grasas TG´s se acumulan el el hígado en la mayoría e las vacas en las primeras semanas post-parto. El Hígado graso es común en la mayoría de las vacas (más del 50% de vacas lecheras de alta producción.) Las vacas movilizan ácidos grasos desde el tejido adiposo para cubrir el déficit de energía Vacuoles in hepatocytes of a liver showing steatosis

17 Metabolismo lipídico durante el período de transición Tejido adiposo NEFA TG NEFA CPT BETA-OXIDACIÓN TG VLDL Hígado CO2 Cuerpos cetónicos Hígado Graso Peroxisomas Mitocondria - Insulin + Stress Hormones

18 Concentración sérica de NEFA alrededor del parto NEFA mM/L Weeks relative to calving

19 Concentración sérica de NEFA alrededor del parto NEFA concentration mEq/L Days from parturition Underwood 1998

20 Cambios en la concentración de TG`s en hígado y su relación con el parto Liver TG - % DM basis Day relative to calving Vazquez-Anon 1994

21 Acumulación lipídica en hígado Deterioro de la función hepática Síntesis y biotransformación de metabolitos Detoxificación y excreción de deshechos tóxicos y xenobióticos Detrimento en la salud, bienestar, productividad y reproducción en la vacas lecheras

22 Acumulación lipídica en hígado Disminución del consumo Baja performance reproductiva Disminución en la producción de leche Disminución de la inmunidad

23 Hígado Graso Está asociado con un incremento de las enfermedades metabólicas e infecciosas: Cetosis Desplazamiento el abomaso Fiebre de leche Síndrome de vaca caída Infertilidad Mastitis Metritis

24 Efectos de los NEFA en la secreción de IgM por los PBMC N. Lacetera 2004

25 Efectos de los NEFA en la secreción de Interferón-γ por los PBMC N. Lacetera 2004

26 Curtis 1989 Altos NEFA e Hígado graso están relacionados con un deterioro del sistema inmune Incidencia de Mastitis (30 días) Hepatic fat increment (2 wk after vs. 2 wk before calving)

27 Control of hepatic lipidosis Tejido adiposo NEFA TG NEFA CPT β-oxidación TG VLDL Liver CO2 Ketone Bodies Hígado Graso Peroxisomas Mitocondria Reduciendo la movilización de NEFA Estimulando la β -oxidación mitocondrial Estimulando la β -oxidación peroxisomal Estimulando la síntesis de VLDL

28 Activación de la β-oxidación mitocondrial Baja tasa de síntesis y secreción de VLDL en el hígado de rumiantes Oxidación es el medio mas importante para disminuir el exceso de ácidos grasos del hígado L-Carnitina

29 La membrana interna de la mitocondria es impermeable a los ácidos grasos Carnitine La Carnitina transporta los FA al interior de la mitocondria donde son quemados para producir energía (β-oxidación)

30 The Carnitine Shuffle

31 Activación de la β-oxidación peroxisomal Camino alternativo para oxidar FA cuando ocurre la extensa movilización de NEFA Es inducida por la grasa de la dieta, inanición, diabetes y algunos compuestos PROLIFERADORES PEROXISOMALES

32 HEPAGEN Phenoxy-2-methyl-2 propionic acid OC CH 3 C OH O Active substance:

33 HEPAGEN Hepagen actúa ligando PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha) Un receptor nuclear perteneciente a la familia PPAR Receptores que juegan un rol central en la coordinación del balance energético

34 Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) 3 isotipos principales: PPARα, PPARδ (or β), PPARγ Factores de Transcripción Una vez activados, los PPAR`s se ligan al ADN y regulan la transcripción de los genes Los ligantes para los PPAR`s son los ácidos grasos libres y los eicosanoides Genes Enzimas Metabolismo

35 HEPAGEN: Mecanismo de Acción Activados por Hepagen, el PPARα interactúa con RXR y despues, ligandose a elementos Específicos de Respuesta (PPREs) regula la expresión de un conjunto de genes involucrados en el catabolismo de los ácidos grasos RXR: Retinoid X Receptor

36 PPARα Un regulador central del metabolismo lipídico hepático Control del transporte y consumo de los ácidos grasos Activación de ácidos grasos de larga cadena en Acyl-CoA (Acyl-CoA sintetasa) Enzimas involucradas en la β- oxidación Metabolismo de las Lipoproteínas

37 HEPAGEN Estimula la β-oxidación peroxisomal y mitocondrial Promueve el catabolismo de los ácidos grasos Reduce la síntesis hepática de triglicéridos Eleva el colesterol HDL (importante en la esteroidogénesis y fertilidad) La única droga específica para el hígado graso disponible en veterinaria

38 HEPAGEN Estimulante de la capacidad regenerativa del hígado

39 Intoxicación Amoniacal Incrementando la capacidad detoxificante del hígado

40 Intoxicación Amoniacal Raciones bajas en energía digestible Alto nitrógeno no proteico(urea) Exceso de proteína degradable en dieta Disminución de la capacidad de detoxificación hepática Gluconeogénesis a partir de aminoácidos Hígado graso Acidosis Cetosis Intoxicaciónes Enfermedades infecciosas

41 La acumulación de triglicéridos en el hígado reducen la capacidad ureogénica en mas de un 40% Strang 1998

42 Intoxicación amoniacal en el periparto El amoníaco en sangre se duplica cuando se incrementa la concentración de TG en el hígado durante el periparto (Zhu 2000) Las vacas en lactación temprana a menudo consumen mas proteína total y degradable que en el preparto

43 Toxicidad el amoníaco Afecta el metabolismo intermedio Disminuye la habilidad de los hepatocitos para sintetizar glucosa Incrementa la incidencia de desórdenes metabólicos Reduce la producción de leche Afecta óvulos y embriones y reduce la performance reproductiva

44 Amoníaco inhibe fuertemente la capacidad del hígado de sintetizar glucosa (Overton 1999)

45 METABOLASE Acción detoxificante sobre el amoníaco L-Ornithine L-Citrulline L-Arginine Aspartic acid Glutamic acid L-Carnitine

46 Detoxificación hepática del amoníaco La ureogénesis tiene lugar en el hígado y es esencial para la detoxificación del amoníaco Citrulline Arginine Ornithine Aspartic acid UREA CYCLE UREA AMMONIA

47 Detoxificación extrahepática del amoníaco GLUTAMINE GLUTAMIC ACID + AMMONIA ASPARAGINE ASPARTIC ACID + AMMONIA Excreción renal

48 UREA Asparagine Glutamine Aspartic acid Glutamic acid Orina Amoníaco UREA CYCLE Amoníaco

49 La administración EV de Carnitina previene la hiperamoninemia en rumiantes AMMONIA µmol/L Time, minutes Chapa 1998 Changes in plasma ammonia N in sheep following i.v. L-carnitine administration and oral urea load test Control Carnitine

50 Estrés Oxidativo El último desafío

51 ROS y radicales libres Los ROS se generan mas rapidamente de lo que pueden ser neutralizados por los mecanismos antioxidantes Especies de Oxígeno Reactivo (ROS) son productos intermedios del metabolismo oxidativo Estrés Oxidativo

52 Origen de ROS Continuamente producidos por las células y removidos por los sistemas antioxidantes de defensa Producción de energía en la mitocondria Algunas reacciones enzimáticas Procesos de detoxificación Respuesta inmune

53 Toxicidad por ROS Alta predisposición para interactuar con otras moléculas Causan notable daño a las células y tejidos Los ROS son dañinos bajo las llamadas condiciones estresantes Inflamaciones, Infecciones Estrés ambiental Vacas de alta producción

54 Mitocondria y Estrés oxidativo Calcium ATP La cadena respiratoria continuamente libera radicales libres Electron transport La mitocondria es una importante fuente de ROS FREE RADICAL S Cell Cell Damage Desórdenes Metabólicos

55 Estrés oxidativo durante la respuesta inmune Neutrófilos producen grandes cantidades de superóxidos y peróxidos de hidrógeno para destruir organismos extraños Phagosome O2O2 O2-O2- H2O2H2O2 NADPH + H + NADP + HMP NADPH Oxidase GSSG GSH GR GP SOD O2-O2- H+H+ Catalase H 2 O + O 2 SOD Stimulant PKC (PMA) Lipid Peroxidation Phospolipase A2 activity H2O2H2O2 H2OH2O H2O2H2O2 + O2-O2- OH. Leukotrienes La respuesta inmune humoral y celular es deteriorada por los ROS

56 Estrés oxidativo y Enfermedades Metabólicas Estrecha relación entre estrés oxidativo y la recuperación de enfermedades metabólicas Los ROS afectan: La función mitocondrial La respuesta inmune La perfusión tisular La actividad enzimática El ADN Las membranas lipídicas

57 METABOLASE Actividad antioxidante L-Carnitina Ác. Tióctico Glicina

58 El ác. Araquidónico y el estrés oxidativo El ác. Araquidónico juega un importante rol en la inflamación El ác. Araquidónico juega un importante rol en la producción de radicales libres vía el sistema NADPH oxidasa Membrane Phospholipids PL PG LT Inflammation NADPH Oxidase Oxidative stress

59 Efecto de la Carnitina sobre el metabolismo del ác. Araquidónico Carnitina reduce la disponibilidad de ác.araquidónico y el estrés oxidativo (Pignatelli 2003) Membrane Phospholipids PL PG LT NADPH Oxidase Oxidative stress AA CARNITINE β-OXIDATION Inflammation

60 Ácido Tióctico o Lipoico Pasando de disulfidrilo a disulfuro y viceversa,éste es un eficiente sistema de óxido reducción

61 Ácido Tióctico/Lipoico El antioxidante ideal Único por su capacidad de actuar como antioxidante tanto en grasa como en agua Elimina la mayoría de los ROS Es capaz de regenerar la Vit.C, Vit.E y el Glutatión Tiene acción quelante sobre metales

62 Glicina Glicina, un simple aminoácido no esencial, es un bien conocido inhibidor de la neurotransmisión, que actúa vía un canal de cloro Las células de Kupffer y otros macrófagos expresan un canal de cloro que la glicina bloquea El efecto inhibitorio de la glicina en éstas células reduce la producción de ROS y citoquinas

63 Mecanismo de acción de la Glicina ROS y citoquinas

64

65 El rol antiesteatósico de los Proliferadotes Peroxisomales Regulador específico el metabolismo lipídico Promueve el catabolismo de los Ácidos Grasos Combate el Hígado Graso y los desórdenes metabólicos asociados

66 ¿Cuándo tratar? Metabolase & Hepagen

67 Indicaciones Tratamiento preventivo al secado de las vacas Desórdenes en el Periparto (Fiebre de leche, Cetosis, Desplazamiento de Abomaso, Retención de Placenta, Mastitis) Programas Médicos de la vaca recién parida

68 Gracias Estas diapositivas están disponibles en el sitio


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