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Discrasias Plasmocitarias Gammapatías monoclonales Sociedad Nefrología del Uruguay Laboratorio Clausen Jueves 26 de mayo de 2011 Dr. Pablo Muxí, Unidad.

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1 Discrasias Plasmocitarias Gammapatías monoclonales Sociedad Nefrología del Uruguay Laboratorio Clausen Jueves 26 de mayo de 2011 Dr. Pablo Muxí, Unidad de Hematología – Hospital Británico

2 gammapatías monoclonales Grupo de enfermedades caracterizadas por una proliferación de una clona de células plasmáticas que producen una proteína monoclonal La proteína monoclonal puede ser una inmunoglobulina completa, solo cadenas livianas o solo cadenas pesadas. Esta proteína debe de ser detectada en suero u orina o mas raramente en otros fluidos La identificación se realiza: PEF inmunofijación en sangre y orina dosificación de inmunoglobulinas cadenas livianas libres en orina y suero

3 gammapatías monoclonales

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5 Desórdenes plasmocitarios: GMSI, Enfermedad de Castleman, Amiloidosis, Mieloma Múltiple, Quiescente o Solitario, POEMS Sd. Linfoproliferativos B: LLC, enf Waldenstrom, L no H, enf de las cadenas pesadas Enfermedades autoinmunes: PAR, LES; Esclerodermia, Sjogren, etc. Infecciones: Hepatitis C, VIH Enfermedades dermatológicas: Pioderma gangrenoso, Liquen mixedematoso, xantomatosis difusa plana, etc Misceláneas: Sd. Mielodisplásicos, leucemia a células grandes granulares T, enfermedad por crioaglutininas, von Willebrand adquirido, etc

6 gammapatías monoclonales Gammapatía monoclonal de significado incierto Mieloma solitario, quiescente, o múltiple Enfermedad de Waldenstrom Amiloidosis primaria Enfermedad de las cadenas pesadas Enfermedad de las cadenas livianas

7 GMSI (IgA-G-D) 1% año mieloma quiescente 10% año mieloma múltiple Pico M 3 g/dl presente o + Plasmocitos 10% = o > 10% + Calcemia N N > 1 mg sobre N o Ins. renal No No creat > 2mg/dl o Anemia No No < 2 g/dl sobre N o Lesión ósea No No lítica o compresiva Br J Haematol 2003; 121:749 and Rajkumar, SV et al. Leukemia 2001; 15:1274 gammapatías monoclonales

8 GMSI-IgM 1% año Waldenström quiescente Waldenström IgM 3 g/dl presente o + Linfo-Plasmo 10% = o > 10% + Síntomas B no no Anemia no no Citopenia no no Adenomegalias no no Hepato-espleno no no Hiperviscosidad no no gammapatías monoclonales

9 gammapatía monoclonal de significado incierto Desorden pre-maligno clonal plasmocitario o linfoplasmocitario Definido por un pico monoclonal < 3g/dl y < 10% de células plasmáticas o linfoplasmocitarias clonales en médula ósea. 3% pico biclonal Ausencia de daño orgánico por esta proliferación 3% de la población mayor a 50 años Transformación en mieloma múltiple 1% anual 80%: IgG (69%), IgA, IgD 17% IgM Cadenas livianas 3% (frecuencia kappa/lambda 2:1). > riesgo de transformación: ratio kappa/lambda 1.65, pico monoclonal > 1.5g/dl, GMSI no IgG > incidencia de: ETEV, fracturas y polineuropatía periférica.

10 Gamapatía monoclonal de significado incierto Estratificación de riesgo de evolucionar a MM o patologías relacionadas Mayo Clin Proc. 2006;81(5):

11 mieloma múltiple Presencia de un pico monoclonal 10% de plasmocitos en médula ósea o plasmocitoma Hipercalcemia, anemia, lesión ósea o insuficiencia renal 4/ /año mieloma quiescente Paraproteína mayor a 3g/dl y/o > o = 10% de plasmocitos clonales en médula ósea mieloma solitario Plasmocitoma único generalmente óseo

12 mieloma múltiple Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no

13 mieloma múltiple De acuerdo a estudios internacionales, la epidemiología muestra una incidencia de 4 casos por habitantes/año lo que permite estimar para nuestro país un número de 120 nuevos casos anuales. La mediana de edad al diagnóstico es de 66 años, siendo mucho menos frecuente en población más joven: 10% de los casos se ve en menores de 50 años y 2% en menores de 40 años.

14 mieloma múltiple estratificación de riesgo

15 Munshi N, Blood, : mieloma múltiple estratificación de riesgo

16 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple

17 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

18 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple no candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

19 Bortezomib El Bortezomib es un inhibidor específico y reversible de los proteosomas (26S) Los proteosomas son complejos multienzimáticos que degradan proteínas que regulan el ciclo celular. Son componentes claves en numerosos vías de señalización intracelulares, inclusive las relacionadas con el desarrollo y progresión del cáncer. Experimentos in vitro demostraron que el bortezomib es citotóxico para una gran variedad de células cancerosas y retrasa el crecimiento in vivo en modelos no clínicos de tumores

20 mecanismo de acción del bortezomib en MM Inhibe la degradación del inhibidor del factor nuclear kB por los proteosomas El Factor nuclear kB regula la expresión de genes relacionados al ciclo celular. Promueve la proliferación celular y disminuye la susceptibilidad a la apoptosis En células mielomatosas promueve la expresión de moléculas de adhesión e induce la resistencia a drogas Modula la secreción de citoquinas por las células del estroma que median el crecimiento, la sobrevida y la migración de las células mielomatosas. La imposibilidad de degradación de su inhibidor fisiológico IKbeta por el proteosoma, mantiene al NFKbeta inactivo

21 Bortezomib: mieloma múltiple refractario/ en recaída SUMMIT: A Phase II Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma. Paul G. Richardson, et al. N Eng J Med 2003 CREST: Phase II Multicentre Randomised Study of VELCADE (bortezomib) for Injection in Multiple Myeloma Patients Relapsed after Front-line Therapy. Sundar Jagannath et al. APEX: Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. Paul G. Richardson, et al. N Engl J Med june 2005

22 Estudios fase 2 CREST- SUMMIT Estudio CREST MM recaído/refractario ESTUDIO SUMMIT MM recaído y refractario (92% > 2 líneas previas de tratamiento) N=28N: 26N=202 Bortezomib 1,0 mg/m2 Dias 1,4,8,11 cada 21 dias Bortezomib 1,3 mg/m2 Días 1,4,8,11 cada 21 días Bortezomib 1,3 mg/m2 Dias 1,4,8,11 cada 21 dias mínimo 8 ciclos. Si respuesta subóptima o enfermedad progresiva agrega DX 20 mg vo dias 1,2,4,5,8,9,11,12 RG (B) 30% RG (B + Dx): 37% DR 9.5 SG 26.8 meses RG (B) 38% RG (B + Dx) 50% DR 13.7 SG:60 meses RG: 35% DR: 12 meses TP:6.6 meses SM: 16 meses Trombocitopenia, neutrocitopenia, linfopenia, neuropatía periférica Toxicidad gastrointestinal, fatiga, trombocitopenia, neuropatía periférica

23 MM en recaída luego de 1-3 terapias no refractario a Dexametasona * n= 669 Dexametasona 40 mg VO* Dias 1-4, 9-12, y por 4 ciclos de 5 semanas (n = 336) Bortezomib 1.3 mg/m2 EV Dias 1, 4, 8, 11 por 8 ciclos de 3 semanas (n = 333) *Pts que progresan con dexametasona pueden cambiar de rama y recibir bortezomib en estudio compasivo Dexametasona 40 mg VO Dias 1-4 por 4 ciclos de 5 semanas Bortezomib 1.3 mg/m2 EV Dias 1, 8, 15, 22 por 3 ciclos de 5 semanas APEX Assessment of Proteosome Inhibition for extending Remissions Richardson P, et al. N Engl J Med. 2005;352: Inducción Mantenimiento Tratamiento por 280 dias Tratamiento por 273 dias

24 APEX Assessment of Proteosome Inhibition for extending Remissions Bortezomib (inicial)Dexametasona (inicial) Bortezomib (update) No TP (meses) Tasa RC +RP38 %18 %43 % RC6 %< 1 %9 % nRC7 %<1 %7 % RP32 %17 %34 % TR (meses)1.4*1.4 DMR (meses) SG80 % 66 % Eventos adversos Grado3/4 75 %60% TP: tiempo a progresión ; RC :respuesta completa; nRC: respuesta casi completa ; RP: respuesta parcial; TR: tiempo hasta la respuesta ; DMR: duración de la respuesta ; SG: sobrevida global De los 135 pacientes que respondieron 75 % luego del 2º ciclo, 29% al 4º y 7% al 6º. 35% obtuvieron su mejor respuesta en el 1er o 2º ciclo y 20% al octavo o posterior

25 APEX impacto en supervivencia Mediana SG – Bortezomib: 29.8 meses – Dexametasona: 23.7 meses – P =.027 > 62% de pts tratados con dexametasona cambiaron a la rama de bortezomib A 1 año la SG para el grupo de bortezomib fue 80% vs 67% para dexametasona (P =.001) Richardson P, et al. Blood. 2007;110:

26 ielom APEX Survival at Final Analysis* (Includes Crossover) Overall survival, P <.01 1-year survival, P <.01 Median follow-up in survivors approx 8 months Bortezomib (n=333) Dexamethasone (n=336) 1 year Clin Adv Hematol Oncol Mar;1(3):190 Blood Nov 15;110(10): Median survival: 29.8 m bortezomib vs 23.7 m for dexamethasone

27 EstudioNRG/RC % TP/SLE Meses SG meses BortezomibSUMMIT2828/4717 CREST2638/ APEX33343/ Bortezomib +doxorrubicina liposomal pegylada MMY: / (75%) Bortezomib + melfalanBerenson y col4650/49(SLE)32 Bortezomib + mellfalan + Dx Popat y col2169/1910 (SLE)17 Bortezomib + ciclofosfamida v/o + Dx Kropt y col5066/1612 (SLE)20 Bortezomib + ciclofosfamida v/o +DX Davies y col1675/317(SLE)NR Bortezomib en MM en recaída/refractario

28 Bortezomib combinations in the Up-front setting Pilot studies Treatment PatientsResponse RateReference > PR (%) Bortezomib-Dex 4888 (8 CR + 10nCR)Jagannath, ASH 2006 Bortezomib-Dex 4866 (21 CR)Harousseau, Hematologica2006 Bortezomib-Dex (alt) 4060 (13 CR)Rosiñol, ASH 2006 (3086) Bortezomib 1 -Adria-Dex 2089 (11 CR + 5nCR)Popat, ASH 2005 Bortezomib 2 -Adria-Dex 2195 (24 CR)Oakervee, BJH 2005; 129: Bortezomib-Doxil 63* 79 (28)Orlowski, ASH 2006 (797) Bortezomib-Doxil-Dex 3689 (32 CR)Jakubowiak, ASH 2006 (3093) Bortezomib-Thal 2888 (22 CR)Borello, ASH 2006 (3528) Bortezomib-Thal-Dex 3892 (18 CR)Wang, ASH 2005 * 29 evaluables

29 Bortezomib y del (13) en el mieloma múltiple La delección del cromosoma 13 detectada por citogenética convencional es un factor pronóstico independiente de menor sobrevida y peor respuesta a quimioterapia convencional y TAMO en tandem (SG 10 vs 35 meses). En el estudio Summit no se demostraron diferencias significativas en tasa de respuesta y sobrevida de pacientes con o sin del (13) por citogenética convencional tratados con bortezomib. Igual resultado se encontró en el estudio APEX en los pacientes tratados con bortezomib a diferencia de los tratados con dexametasona. – Del(13) se asocia con una disminución significativa de la SV en la rama de dexametasona – Del(13) no tuvo efecto en la SV en pacientes tratados con Bortezomib El bortezomib supera el impacto pronóstico negativo de la del (13)

30 mieloma múltiple: t(14;16) Translocation t(14;16) and Multiple Myeloma: Is It Really an Independent Prognostic Factor? Blood Oct 20;[Epub Ahead of Print], H Avet-Loiseu, F Malard, L Campion, F Magrangeas, C Sebban, B Lioure, O Decaux, T Lamy, L Legors, J-G Fuzibet, M Michallet, B Corront, P Lenain, C Hulin, C Mathiot, M Attal, T Facon, J-L Harousseau, S Minvielle, P Moreau ABSTRACT In this retrospective analysis of 32 patients with myeloma, t(14;16) translocation was not a significant prognostic factor for survival. Many trials in myeloma are stratified on cytogenetic abnormalities. Among them, the most commonly chosen are the t(4;14), the del(17p), and the t(14;16). If data are well established for t(4;14) and del(17p), very few data support the use of t(14;16). In order to address this issue, we retrospectively analyzed 1003 patients with newly diagnosed myeloma for this abnormality. We identified 32 patients with the t(14;16). When compared with patients lacking the t(14;16), we did not observe any difference in overall survival (p=.28). Moreover, in multivariate analyses, the t(14;16) was neither prognostic (p=.39). In conclusion, our data do not support the use of t(14;16)-specific probes in the diagnostic panels of multiple myeloma.

31 Bortezomib insuficiencia renal J Clin Oncol Oct 18. [Epub ahead of print] Renal Impairment in Patients With Multiple Myeloma: A Consensus Statement on Behalf of the International Myeloma Working Group Dimopoulos MADimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, Leung N, Ludwig H, Jagannath S, Niesvizky R, Giralt S, Fermand JP, Bladé J, Comenzo RL, Sezer O, Palumbo A, Harousseau JL, Richardson PG, Barlogie B, Anderson KC, Sonneveld P, Tosi P, Rajkumar SV, Durie BG, San Miguel J.Terpos EChanan-Khan ALeung NLudwig HJagannath S Niesvizky RGiralt SFermand JPBladé JComenzo RLSezer OPalumbo A Harousseau JLRichardson PGBarlogie BAnderson KCSonneveld PTosi P Rajkumar SVDurie BGSan Miguel J Bortezomib with high-dose dexamethasone is considered as the treatment of choice

32 Bortezomib en tratamiento de inducción Mejores respuestas globales pre y pos trasplante que QT convencional y Asociación con nuevas drogas ( talidomida, lenalidomida, doxorrubicina liposomal pegilada) aumenta tasa de RG y RC/MBRC Aumento de SLE y de TProhresión sin beneficio en SGlobal De elección en MM de alto riesgo o MM con urgencia de reducción de carga tumoral

33 Bortezomib efectos secundarios Toxicidad hematológica – Trombocitopenia – Anemia – Neutropenia – Linfopenia Toxicidad no hematológica – Neuropatía periférica – Trastornos gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea, constipación – Rash cutáneo – Astenia, anorexia, insomnio – Reactivación de virus Varicela Zoster

34 Thalidomide Ciba - Chemie Grünenthal : Anxiolytic and anti-emetic, it was used as a sleeping pill and to treat morning sickness during pregnancy. Phocomielia: babies affected Immunomodulatory effect by inhibition: TNFα,IL- 1β, IL-6, IL-12, etc. Indication: erythematous macules, papules and/or nodules of leprosy GVHD in Bone Marrow Transplantation oral and uro- genital mucocutaneous ulcers (autoimmune diseases and Behçet, etc.)

35 Thalidomide erythematous macules, papules and/or nodules of leprosy Immunomodulatory activity: inhibition of TNFα, and IL (1β, 6 y 12)

36 Thalidomide Immunomodulatory activity without immunosupression Antiangiogenic effect Without severe cytotoxicity No MDR Oral agent Known teratogenic effect

37 Thalidomide Back-Under Strict Control Charles Marwick / JAMA v.278, n.14, 8oct97 Thalidomide T cell proliferation: NK activity and apoptosis Inhibition of adhesión of MM cells: proapoptopic effect Cell cycle arrest: apoptosis and antiproliferative effect VEFG inhibition: antiangiogenic effect

38 Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma Seema Singhal, M.D., Jayesh Mehta, M.D., Raman Desikan, M.D., Dan Ayers, M.S., Paula Roberson, Ph.D., Paul Eddlemon, B.S., Nikhil Munshi, M.D., Elias Anaissie, M.D., Carla Wilson, M.D., Ph.D., Madhav Dhodapkar, M.D., Jerome Zeldis, M.D., Bart Barlogie, M.D., Ph.D., David Siegel, M.D., Ph.D., and John Crowley, Ph.D. Volume 341: November 18, 1999 Number 21. Refractory multiple myeloma: Overall response: 30%

39 lenalidomida A: estimulación apoptosis B: inhibición adhesión C: inhibición proliferación C: inhibición angiogénesis D: estimulación T Helper

40 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple

41 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

42 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

43 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

44 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple no candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

45 mieloma múltiple candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos Talidomida + D Alto riesgo o creat >2 Riesgo standard Bortezomib TAMO

46 Khumar S, Mayo Clinic Proceedings December 2009 vol. 84 no mieloma múltiple no candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

47 mieloma múltiple Hospital Británico: 1999 – 2010 media de seguimiento de 58,6 meses (5-186) Nº pacientes (%)MedianaRango Sexo (M/F)26/22 (54 %/46 %) Edad (años) Tipo de MMIg G35 (73) Ig A8 (17) Cadenas Livianas 5 (10) Tratamientos pre TAPH11-4 Nº pacientes (%)MedianaRango Nº CD 344,6/kg x ,89-8,8 kg x 10 6 Neutropenia Febril32 (66,7) PMN > Día última transfusión GR Plaqueta s Alta Tratamiento condicionante: melfalán 200 mg/m2

48 enfermedad de Waldenström Linfoma linfoplasmocítico caracterizado por infiltración de médula ósea, con o sin adenomegalias, y componente monoclonal IgM. Predomina en el sexo masculino, edad media 60 años. 3/ /año Viscero o adenomegalias: 30% Hiperviscosidad: 30% Síntomas constitucionales: 23% Polineuropatía: 20% Crioglobulinemia: 10% Renal: depósito IgM glomerular, glomerulopatía inmuno-mediada con síndrome nefrótico. Cadenas livianas de escasa entidad Inmunofenotipo: IgMc+, CD20+, CD19+, CD5-, CD10-, CD23-.

49 enfermedad de Waldenström

50 Mayo Clinic (Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy [mSMART]) consensus for management of newly diagnosed Waldenström macroglobulinemia (WM). Ansell S M et al. Mayo Clin Proc. 2010;85: © 2010 Mayo Foundation for Medical Education and Research

51 amiloidosis Término genérico que refiere a depósito extracelular fibrilar compuesto por subunidades de bajo peso molecular (5-25 kD) de distintas proteínas.

52 amiloidosis

53 amiloidosis primaria Proliferación clonal plasmocitaria caracterizada por el depósito fibrilar de cadenas livianas en distintos órganos, hígado, corazón, riñón (glomerular o vascular), sistema nervioso periférico, etc. 4 criterios diagnósticos presentes: Síndrome derivado del depósito de amiloide Tinción Rojo Congo + en un tejido Demostración por IHQ que el depósito de amiloide se debe a cadena liviana Evidencia de proliferación plasmocitaria clonal ( pico M, radio de cadenas livianas, plasmocitosis clonal) 8/1.000,000/año

54 Síntomas generales Compromiso renal Compromiso cardíaco Compromiso SNC – SNP Compromiso gastrointestinal Compromiso hematológico Compromiso músculo-esquelético Compromiso pulmonar Compromiso cutáneo amiloidosis primaria clínica

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56

57 Peripheral blood plasma cell count >500,000/L (0.5/microL) Circulating plasma cell percentage >1 percent Serum beta-2-microglobulin (B2M) 2.7 microg/mL Bone marrow plasma cell percentage >10 percent Dominant cardiac involvement NT-pro-BNP 332 ng/L Cardiac troponin T microg/L Cardiac troponin I 0.10 microg/L o ácido úrico > 8 mg/dl Stage I: 26 m Stage II: 10 m Stage III: 4 m amiloidosis primaria pronóstico Dispenzieri A, J Clin Oncol. 2004;22(18):3751. Kumar S, Mayo Clin Proc. 2008;83(3):297.

58 amiloidosis primaria tratamiento HCT candidate Biopsy-proven AL amyloid Symptomatic disease Age 70 years Serum troponin T <0.06 ng/mL Left ventricular ejection fraction >55 percent Creatinine clearance 30 ml/minute (unless on chronic stable dialysis) Performance status 2 New York Heart Association Class I or II No more than two organs significantly involved Serum direct bilirubin concentration 2.0 mg/d

59 MEL 100 mg/m2 Age 71 years with no cardiac involvement and creatinine clearance (CrCl) 51 mL/min, or age 61 to 70 years with cardiac involvement and/or impaired renal function (ie, CrCl <51 ml/min) MEL 140 mg/m2 Age 61 to 70 years with no cardiac involvement and preserved renal function, or age 60 years with cardiac involvement and/or impaired renal function. MEL 200 mg/m2 Age 60 years with no cardiac involvement and preserved renal function. HCT vs chemotherapy: Dispenzieri A, J Clin Oncol. 2001;19(14):3350. amiloidosis primaria tratamiento

60 Primera línea: melphalán + dexametasona o prednisona Segunda línea Lenalidomida + dexametasona o prednisona Ciclofosfamida + dexametasona + talidomida Bortezomib + prednisona etc amiloidosis primaria tratamiento

61 gamapatías monoclonales Enfermedad de las cadenas pesadas Gammapatía monoclonal a cadenas pesadas, gamma, mu o alfa. Depósito de cadenas pesadas completas o truncas, no se tiñen con Rojo Congo y se diagnostican por inmunofluoresencia Enfermedad de las cadenas livianas Los depósitos de cadenas livianas no son fibrilares, no tiñen con Rojo Congo Suelen ser de cadenas kappa. El riñón es el órgano más frecuentemente afectado

62 gammapatías monoclonales Gammapatía monoclonal de significado incierto Mieloma solitario, quiescente, o múltiple Enfermedad de Waldenstrom Amiloidosis primaria Enfermedad de las cadenas pesadas Enfermedad de las cadenas livianas


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