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Iván Palomo Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca II Congreso Científico de Estudiantes de Tecnología Médica del Sur Universidad de la.

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1 Iván Palomo Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca II Congreso Científico de Estudiantes de Tecnología Médica del Sur Universidad de la Frontera PLAQUETAS Y ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Octubre, 2005 Figuras blanco-negro: libro Hematología: Fisiopatología y Diagnóstico, 2005

2 Plaquetas

3 Megacariopoyesis

4 Remoción fisiológica de plaquetas desde la circulación Marcadores de envejecimiento: Serotonina Densidad Médula ósea Trombopoyesis Megacariocitos Sangre Hemostasia (8-10 días) Bazo, Hígado, MO Remoción Macrófagos ?

5 PAIgG en plaquetas humanas separadas en gradiente de densidad (n:18) PBD vs PAD p< PBD PDI PAD Moléculas IgG/ Plaqueta (Jóvenes) (Envejecidas)

6 Expresión de PS, GPIV y P-Selectina en plaquetas humanas de diferente densidad

7 Recuento de plaquetas y exposición de PS Inyección de estradiol en perros (n:7) Recto Plaquetas Exposición de PS* *, citometría de flujo

8 Recto plaquetas y potencial de mb mitocondrial Inyección de estradiol en perros (n:13) Recto Plaquetas DIOC, MFI ψmψm

9 Remoción fisiológica de plaquetas mecanismo inmune y no inmune IgG FS Fc R Macrófago Scavenger R

10 P selectina FvW, fibronectina Vitronectina Trombospondina FV, HMWK Fibrinógeno, FXI Proteína S, PAI-I PF4 PDGF, TGF ADP ATP Serotonina Calcio Estructura plaquetaria

11 Función plaquetaria

12 Ac Antifosfolípidos

13 Grupo heterogéneo de anticuerpos IgG, IgM, IgA Ac Antifosfolípidos ELISA de fase sólida (aCL) Anticoagulante Lúpico (AL) Trombosis (venosa y arterial) Abortos espontáneos a repetición Trombocitopenia

14 CLASIFICACIÓN DEL SAF Primario Secundario Enf.Auntoinmunes LES Lupus probable Otras mesenquimopatías Neoplasias Tumores sólidos Neoplasias hematológicas Inducido por drogas Asociado a infección Variantes del SAF SAF catastrófico Asociado a otros Sínd.microangiopáticos Síndrome de hipoprotrombinemia SAF seronegativo

15 Antígenos Beta-2 Glicoproteína I ( 2 GPI) Protrombina (PT) Proteínas del Sistema Proteína C PC, PS, Trombomodulina Anexina-V Kininógeno de alto peso molecular Fosfolípidos aniónicos: FS, CL

16 Patrón de PM 2 GPI kDa aa 80aa 2 GPI 12 Lis, 1 Arg, 1 His 326 aa Glicoproteína 5 dominios

17 Ac anti β 2 GPI Ac anti β 2 GPI - β 2 GPI: Baja afinidad en solución Ausencia de CI séricos en SAF * * * * Epítopo s * β 2 GPI – Superficie FL: Baja afinidad Aumenta con Ac antiβ 2 GPI

18 Protrombina 72 kDa 579 aa Dominios Gla Complejo Protrombinaa

19 Complejo protrombinasa Ac anti-Protrombina (aPT) Acción anticoagulante: Interfire acción C. Protrombinasa Fragmento 1.2 A B s-s Epítopos Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa. Inhiben acción de Antitrombina. Interferen acción de la Plasmina.

20 2 GPI Ac anti- 2 GPI (dominio I) Complejos Ac anti β 2 GPI – β 2 GPI Ac anti- 2 GPI (dominio II) Reversible Irreversible Similar en Ac antiPT - PT

21 Ac aFL en pacientes con LES 145(5):

22 Ac aFL en pacientes con trombosis* y controles Palomo I, Pereira J, Alarcón M, Vasquez M, Pinochet C, Velez MT, Sandoval J, Icaza G, Pierangeli S. Prevalence and isotype distribution of antiphospholipid antibodies in unselected Chilean patients with venous and arterial thrombosis. Clin Rheumatol. 23(2):129-33, aCL ( ) aPT ( ) Pacientes (n=226) Controles (n=95) n % n % OR** p* anti- 2 GPI ( ) *, Trombosis Venosa o Arterial **, ajustado por edad y sexo Continua

23 Prevalencia y Distribución Isotípica de Anticuerpos aCL, anti- 2GPI y aPT en Pacientes con Trombosis* (n=226) (cont.) Cualquier isotipo IgG IgM aCL anti- 2GPI aPT n % n % n % IgA *, Trombosis Venosa o Arterial

24 Palomo I, Pereira J, Alarcón A, Vásquez M, Pinochet C, Poblete F, Mendez E, Sandoval J, Vidal R, Pierangeli S. Val/Leu247 and Trp/Ser316 polymorphisms in β2 glycoprotein Ι and their association with thrombosis in unselected Chilean patients. (enviado) Patients (n:149) Control group (n:160)Odds Ratiop Polymorphismn%n% Val/Leu (1.6 – 6.0) Trp/Ser (1.1 – 8.6)0.027 Prevalence of Val/Leu247 and Trp/Ser316 polymorphisms of β2GPI among patients with thrombosis and controls.

25 Mecanismos protrombogénicos de los Ac aFL Inhibición de anticoagulantes naturales Sistema PC, AT, IVE Anexina V Monocitos Aumento expresión de FT en monocitos circ. Plaquetas Activación celular Células endoteliales Up regulation de Moléculas de Adhesión Activación celular Aumento expresión FT Aumento unión de Protrombina Inhibición del Sistema Fibrinolítico

26 CE Ac aFL APCPS PC PS Plaqueta PT TM AT T T T TF Anexina A5 β 2 GPI TFPI tPAPAI-1 Plasmina Plg Xa VIIa Va Xa X EPCR Mecanismos protrombóticos de los Ac aFL Bárbara Fuentes Forastiero R, Martinuzzo ME. Antigen Specificity and Clinical Relevance of Antiphospholipid Syndrome. Current Rheumatology Reviews, 2005, 1,

27 Ac Antifosfolípidos y Plaquetas

28 Unión de Ac aFL a plaquetas Plaquetas con algún grado de activación o envejecidas Células apoptóticas unen β 2 GPI. Podrían generan epítopos que inducen respuesta del tipo autoinm. Ac aFL se unen a plaquetas en reposo (separ. por filtración en gel) Elución de Ac aFL desde plaquetas de pacientes con LES En presencia de β 2 GPI y PT, Ac aFL se unen a plaquetas activadas. Unión de Ac aFL IgG a plaquetas incub. con colágeno o cong-desc.

29 Interacción de los Ac aFL a las plaquetas Región Fab con antígenos específicos de plaquetas. Región Fc (de C. inmunes Ag-aFL) a FcγRII. Región Fab a β 2 GPI (dímero) unida a apo ER2.

30 Aumento de la agregación plaquetaria (con concentraciones subagregantes de ADP, trombina o colágeno). Efecto de los Ac aFL en las plaquetas Mayor expresión de CD63. Mayor liberación de P-selectina (CD62P). Aumento expr. GPIIb-IIIa c/ bajas dosis de TRAP y aFL. Aumento de micropartículas plaquetarias. Aumento de síntesis in vitro de TXA2

31 Efecto de los Ac aFL en las plaquetas (cont) F(ab)2 de Ac aFL aumentan: Fosforilación de la p38MAPK Fosforilación de fosfolipasa A2 TXB2

32 ApoR2 ApoE2 TXA 2 R P2Y1 P2Y12 I II III IV V I II III IV V Dímero β 2 GPI Anti-β 2 GPI P P Ac aFL y Plaquetas CD62P CD63 GPIIb-IIIa ADP TXA 2 MAPp38 Kinasa Activación


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