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Dr. Pedro Alberto García Hernández. Profesor de Pre y Posgrado de tiempo completo Medicina Interna y Endocrinología Profesor con perfil deseable de profesores.

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1 Dr. Pedro Alberto García Hernández. Profesor de Pre y Posgrado de tiempo completo Medicina Interna y Endocrinología Profesor con perfil deseable de profesores universitarios de tiempo completo, otorgado por la Subsecretaria de Educación Superior e Investigación científica. Líneas de investigación Osteoporosis, Epidemiología y nuevas modalidades de tratamiento; Diabetes Mellitus Director del Centro de Osteoporosis de la Facultad de Medicina y Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León Ex Presidente de la Asociación de Medicina Interna de Nuevo Leon Ex Presidente de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral (AMMOM) Consejero Titular del Consejo Mexicano de Medicina Interna Miembro del Comité de Exámenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna Miembro del Consejo de Enseñanza de Medicina Hospital Universitario Dr. José Eleuterio Glez Investigador Principal en mas de 30 Estudios Clínicos Fase 3 en Osteoporosis con todas las moléculas actuales para su tratamiento. Conferencista en múltiples reuniones Nacionales e Internacionales Publicaciones de Capítulos y Artículos en peer review journals (JCEM, JBMR, Lancet, etc)

2 2 Dr. Pedro Alberto García-Hernández Profesor de Medicina Interna y Endocrinología Director del Centro de Osteoporosis Investigador Principal de Centro de Investigación Metabólica Multicéntrica Facultad de Medicina y Hospital Universitario Universidad Autónoma de Nuevo León Monterrey N. L. México. EX- Presidente de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral (AMMOM) Huesos: Actualidades en Osteoporosis y su Tratamiento

3 Caso Clínico Femenina de 64 años de edad 12 años posmenopáusica, ha recibido reemplazo de estrógenos que descontinuó a partir del WHI No tiene historia familiar de OP Psoriasis desde usa crema con hidrocortisona diariamente Tabaquismo durante 35 años y dejo de fumar hace 12 años, raramente toma alcohol y sí toma regularmente café, te y coca cola de dieta Camina todos los días 60 minutos No toma medicamento oral, no calcio y solo polivitaminas

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6 Caso cont Con criterios de OP a pesar de TRE previa. Debe de asegurarse su estado de salud general para ver que no haya causas secundarias de Osteoporosis.

7 Caso cont Exámenes de laboratorio Se toma biometría hemática (enf hematológicas MM) TGO, TGP, (Daño hepático crónico) Fosfatasa alcalina (Alto recambio (Mets, Paget)) Albúmina, Globulina ( Desnutrición, Mieloma Múltiple, Gammopatías Monoclonales) Creatinina, (Insuficiencia Renal Crónica) Calcio, Fósforo, (Hiperparatiroidismo ) Potasio y EGO (Acidosis Tubular Renal Perfil tiroideo (Hipertiroidismo) Los cuales se reportaron dentro de límites normales.

8 Caso 2 cont )Cuál es la fractura por fragilidad mas frecuente en pacientes de esta edad con osteoporosis ? 2)Que medicamento Antiosteoporotico usaría y porque ??

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10 Deformidad en cuñaDeformidad bicóncavaDeformidad por aplastamiento Normal (Grade 0) Normal (grado 0) Reproducido de Genant, y cols., J Bone Miner Res 1993:8: con permiso de la American Society for Bone and Mineral Research Grado de fractura 1 - Leve (20-25%) 2 - Moderada (26-40%) 3 - Intensa (>40%) 0- Normal 2004 Representación gráfica de la graduación semicuantitativa visual de las deformidades vertebrales

11 Fractura leve (SC) Fractura intensa (SC) Imágenes reproducidas con permiso de IOF y ESSR 2004 Graduación visual semicuantitativa de las deformidades vertebrales 2004

12 0 1 Imágenes reproducidas con permiso de IOF y ESSR 2004 Graduación visual semicuantitativa de las deformidades vertebrales Nueva fractura leve (SC) 2004

13 Tratamientos de Osteoporosis Mecanismos de acción Bifosfonatos Alendronato, Ibandronato, Risedronato, Ac Zoledronico Se une al hueso e inhibe la resorción ósea Aumento del RANK-L Osteoclastos Resorción de hueso SERM´s Agonista/ antagonista del Estrógeno Raloxifeno Basedoxifeno Activan receptores estrogénicos el tejido óseo Calcitonina Inhibe la función Osteoclastica Climaterio (Hipo estrogenismo relacionado con la menopausia) RANK-L se une al RANK en los pre osteoclastos y en los osteoclastos diferenciados Activación de los Osteoclastos Y su unión a la superficie ósea Osteoblastos Formación de hueso Inhibidor del RANK-Ligando Denosumab Se une con afinidad y especificidad al RANK-L Eghbali-Fatourechi G y Cols. J Clin Invest. 2003;111: Boyle WJ y Cols. Nature. 2003;423: Estrogenos (Terapia Hormonal) Estradiol / Estrogenos Conjugados Activan directamente receptores estrogénicos el tejido óseo Receptor sensible a calcio aumenta OPG Ranelato de Estroncio Mecanismo de acción aun poco entendido Terparatide Fracc 1-34 de la H. Paratiroidea Humana Se une al receptor de superficie para estimular osteoblastos

14 14 PERFIL DEL TRATAMIENTO IDEAL Disminución de riesgo de fracturas Estabilizar ó aumentar la masa ósea. Mantener ó mejorar la calidad ósea. Facilidad de administración Aceptación por el paciente Mínimos efectos adversos

15 Objetivos Educativos Terapia con Bisfosfonatos a largo plazo y potenciales efectos deletéreos, realidad o ficción. Papel de las nuevas terapias, mecanismos de acción y efectividad clínica y seguridad Ac Zolendronico a largo plazo Denosumab Ranelato de Estroncio 15

16 16 Medicamentos para la OP Fármacos Osteoporosis Posmenopáusica Osteoporosis inducida por Glucocorticoides Hombres Prevención Tratamiento Tratamiento Estrogenos Raloxifeno Calcitonina Alendronato Risedronato Ibandronato Zolendronato Denosumab Estroncio Teriparatide

17 17 Reducción de Riesgo de Fractura en OPM MedicamentoColumnaCaderaNo-Vertebral Estrógeno Calcitonina Raloxifeno Alendronato Risedronato Ibandronato Zolendronato Denosumab Estroncio Teriparatide

18 18 Respuesta de DMO MedicamentoColumnaCadera Estrógeno Calcitonina ~~ Raloxifeno Alendronato Risedronato Ibandronato Zolendronato Denosumab Estroncio Teriparatide

19 BISFOSFONATOS - FARMACOCINETICA Russell, R., et al., O/1999;Suppl 2:S68-80 Alimento (Ca) interfiere com la absorción Absorción rápida y total por el hueso 20-80% Plasma La absorción intestinal es pequeña; 0.5% Liberació lenta del hueso No hay excreción biliar La orina es la principal vía de eliminación. No hay metabolitos.

20 Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen Side view Top view Fosa de Resorción BP Intracelular Los Bifosfonatos se internalizan por Osteoclastos durante la resorción ósea Bifosfonato (superficie ósea) Membrana y nucleo de Osteoclastos Citoesqueleto

21 Los Agentes Anti-resortivos Incrementan la DMO Porque Disminuyen los Espacios de Remodelado y/o Prolongan la Mineralización Espacio de Remodelado Agente anti-resortivo Hueso NuevoMineralización aumentada

22 22 Bisfosfonatos: Alendronato, Risedronato, Ibandronato Clase: anticatabólico (antiresortivo) DMO: aumenta la DMO en varias regiones esqueléticas Marcadores de remodelado óseo: disminuyen Fracturas: reduce riesgo de fractura Consideraciones Extra-esqueletales Requerimiento de dosis específicas Disponibilidad de intervalos de dosis Diaria, semanal: Alendronato, Risedronato Mensual: Ibandronato Ocasional Irritación Gastro intestinal Muy raro - osteonecrosis de la mandíbula

23 23 Alendronato Aumenta la DMO Liberman UA, et al. N Engl J Med. 1995;333:1437. ECA 3-años de 994 mujeres con osteoporosis posmenopáusica (T-score2.5), edad promedio 64 P<0.001 para todas las comparaciones ColumnaCuello FemoralCuerpo total % de cambio promedio en DMO a los 36 meses Placebo 10 mg/dia

24 24 Alendronato Reduce Fracturas de Columna, Cadera y No-Vertebrales Black DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4118. Análisis Posthoc de datos conjuntos de años 3-4 del FIT-I y FIT-II en 3658 mujeres con osteoporosis posmenopáusica (FV prevalente o CF T-score 2.5 utilizando base datos NHANES III ) RR = 0.52 P<0.001 RR = 0.47 P = RR = 0.73 P<0.001 Columna Radiográfica Cadera No-Vertebral Riesgo Relativo de Fx con Alendronato vs Placebo

25 25 Risedronato Aumenta DMO VERT-NA: 3-años ECA de 2458 mujeres con al menos 2 FVs ó 1 FV y T-score <2.0 VERT-MN: 3-años ECA de 1226 mujeres con al menos 2 FVs Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83. VERT-NA VERT-MN ColumnaCuello Femoral ColumnaCuello Femoral Cambio de % promedio en DMO a 36 meses Placebo 5 mg/día

26 26 Risedronato Reduce Fracturas de Columna Cadera y No-Vertebrales Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344. RR =.59 RR = 0.60 VERT-NA: ECA 3-años de 2458 mujeres con al menos 2 FVs o 1 FV y T-score <2.0 McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333. HIP: ECA de 3 años de 9331 mujeres ancianas con OPM en riesgo alto de fractura cadera (grupos combinados)

27 27 Ibandronato Aumenta la DMO ECA de 3 años de 2946 mujeres con osteoporosis postmenopaúsica, edades P<0.001 Chestnut CH et al. JBMR 2004,

28 28 Ibandronato Reduce Fracturas Columna Chestnut CH et al. JBMR 2004, ECA de 3 años de 2946 mujeres con osteoporosis postmenopáusica, edades % Ninguna disminución significativa en Fracturas No-Vertebrales

29 Variables Incontrolables de los Bifosfonatos orales: limitan el éxito terapéutico Absorción baja con <1% de biodisponibilidad Permanecer de pie o sentado Mínimo 30 a 60 minutos Interacción con alimentos y bebidas con excepción de agua simple No se puede tomar otros medicamentos al mismo tiempo Asociación con efectos secundarios gastroesofágicos

30 30 BIFOSFONATOS PARENTERALES Dosis/Tiempo de Infusión Unión a Proteínas (%) T ½ (horas) C max (ng/mL) Ibandronato 3mg/15 seg Zoledronato 5mg/15-30 min Pamidronato 60mg/1 h ,790 Clodronato 300mg/2 h ,000

31 31 Pacientes con intolerancia gástrica No pueden seguir las instrucciones de dosificación oral Toman múltiples medicamentos orales Pacientes con Osteoporosis en los que están indicados los bifosfonatos IV son: Pacientes hospitalizadas para el tratamiento Subsecuente de fx. osteoporóticas. Tiene anormalidades en el vaciamiento del esófago Mala respuesta a los bifosfonatos orales

32 EL ESTUDIO DIVA Métodos 2.5mg día Ibandronato oral n=377 2mg cada 2 meses Ibandronato i.v. n=353 3mg cada 3 meses Ibandronato i.v. n=365 Porcentaje promedio de cambio (%) desde la basal en: DMO columa lumbar al 1er año (endpoint primario); DMO de columna lumbar, fémur proximal, y marcadores séricos CTX a los 2 años Un total de 1,386 mujeres posmenopáusicas (edad años; 5 años posmenopausia) con osteoporosis (columna lumbar [L2 L4] DMO T-score < 2.5) 5 años posmenopausia) con osteoporosis (columna lumbar [L2 L4] DMO T-score < 2.5) Aleatorizado, doble-ciego, estudio fase III para demostrar no-inferioridad de las inyecciones i.v. de ibandronato intermitente vs. ibandronato oral diario. Arthritis Rheum2006;54: J Rheumatol 2008; 35:488-97

33 EL ESTUDIO DIVA Resultados de Eficacia DMO Columna Lumbar 5 años Analisis ITT; *p<0.001 vs ibandronato diario 2.5mg; **95% CI; At 2 años Delmas PD, et al. Arthritis Rheum 2006;54:1838–46 Eisman JA, et al. J Rheumatol 2008;35:488–97 Bianchi G, et al. Presentado en EULAR 2009 Años 8.1** n=230 3mg IV c/3m (n=413) 2.5mg diario (n=422) DIVADIVA LTE 7.7** n= ** n= * 4.8* Promedio de cambio desde la basal (%)

34 EL ESTUDIO DIVA Resultados de Eficacia DMO Fémur proximal 2° año Análisis PP a 2 años *p<0.05 vs 2.5mg daily oral J Rheumatol 2008; 35: Cadera TotalCuello Femoral Trocánter Promedio de cambio desde la basal 2años (%) * * 2.5mg diario oral 3mg q3m i.v.

35 Ibandronato IV reduce el riesgo de fractura no vertebral a los 2 años *Dosis altas incluye las dosis 3mg IV trimestralmente (EAA 12mg) y además de la dosis 2mg (EAA 12mg) que no está autorizada; la dosis diaria es de 2.5mg orales (EAA 5.5mg) La tasa de fracturas es de analisis Kaplan-Meier 43% RRR es de la regresion Cox ajustada para caracteristicas basales Sambrook et al. Curr. Med. Res. & Opinion 2010;(26)3:599–604 Ibandronato a dosis altas* reduce significativamente las fracturas no vertebrales comparado con dosis diarias a lo largo de 2 años 43% RRR p= Tasa de Fxs No-Vertebrales a los 2 años(%) Dosis diariaDosis altas (ACE 5.5 mg) (ACE 12 mg) *

36 Ácido Zoledrónico 5 mg. una vez al año en la osteoporosis posmenopáusica: Estudio crucial de fractura HORIZON Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

37 El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO de la columna lumbar a los tres años vs. placebo Meses [5.90*] [3.66*] [2.39*] % de cambio desde el inicio ZOL 5 mg. Placebo ZOL n = PBO n = 6.7%* Los valores entre corchetes son la diferencia de mínimos cuadrados promedio, ZOL vs. placebo *P <.0001, P-valor computado de ANOVA de tres vías con tratamiento, estrato y región como variables explicativas. Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

38 El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO de la cadera total a 3 años vs. placebo Meses [2.83*] [1.93*] [4.70*] ZOL 5 mg. Placebo ZOL n = PBO n = 6.02%* Los valores entre corchetes son la diferencia de mínimos cuadrados promedio, ZOL vs. placebo *P <.0001, P-valor computado de ANOVA de tres vías con tratamiento, estrato y región como variables explicativas % de cambio desde el inicio Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

39 Meses [2.17*] [1.58*] [3.89*] ZOL 5 mg. Placebo ZOL n = PBO n = Los valores acorchetados son menos diferencia del medio cuadrado, ZOL contra placebo *P <.0001, P-valor computado de ANOVA de tres vías con el tratamiento, estrato y región como variables explicativas. DM negro, y otros Submitted para la publicación. 5.06%* % del cambio del al inicio El ácido zoledrónico produjo un aumento significativo en la DMO del Cuello del Femur los tres años vs. placebo Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

40 El ácido zoledrónico redujo el riesgo acumulado de fracturas clínicas a los 3 años (cadera, vertebral clínica, no vertebral) Los valores sobre las barras son tasas acumuladas de eventos a tres años, basadas en las estimaciones de Kaplan-Meier. *P =.0024; P <.001; reducción relativa del riesgo contra placebo La fractura de cadera no fue excluida de análisis de la fractura no vertebral. 41%* (17%, 58%) 77% (63%, 86%) 25% (13%, 36%) Fractura clínica vertebral Fractura de cadera Fractura no vertebral 1.4% (52/3875) 0.5% (19/3875) 2.5% (88/3861) 2.6% (84/3861) 8.0% (292/3875) 10.7% (388/3861) Incidencia acumulada (%) de nuevas fracturas clínicas durante 3 años ZOL 5 mg. Placebo Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

41 Estudio Principal N = 7765 Placebo N = 3876 ZOL N = 3889 Aleatorizados en la extensión N = 1233 HORIZON- Estudio Principal PFT (3 años) Extensión (3 años) 1223 asignados a ZOL para mantenerse cegados (seguimiento < 3 años) P3Z3 ZOL N = 616 Z6 Placebo N = 617 Z3P3 Flujo de Pacientes del Estudio Principal a la Extensión Black D. J Bone Min Research (2)

42 Cambio de la DMO del Cuello Femoral en el Año 6 con Relación a la Basal Principal (ITT) ITT = intención de tratar. Black DM, et al. (en impresión). Tiempo (Años desde la Basal del Estudio Principal) Z6Z3P Cambio desde la Basal (%) Z6, n = PBO/Z3P3, n = Estudio Principal 1.36% Comienzo de la extensión (0.58, 2.15) P = % +3.1% Estudio de Extensión Black D. J Bone Min Research (2)

43 Cambio de la DMO de Cadera Total en el Año 6 con Relación a la Basal Principal (ITT) ITT = intención de tratar. Black DM, et al. (en impresión) Tiempo (Años) 1.47% (0.80, 2.14) P < Z3P3 +2.8% Cambio desde la Basal (%) Z6 +4.3% Z6, n = Z3P3, n = Estudio principalEstudio de extensión Z6Z3P3 Black D. J Bone Min Research (2)

44 Cambio de la DMO de Columna Lumbar en el Año 6 con Relación a la Basal Principal (ITT) Cambio desde la Basal (%) Tiempo (Años desde la Basal del Estudio Principal) 2.06% (–1.05, 5.17) P = % % Comienzo de la extensión Estudio principalEstudio de extensión Z6Z3P3 Z6, n = PBO/Z3P3, n = Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

45 Cambio de β-CTX con Ácido Zoledrónico 6 vs. 3 Años (ITT) Z6, n = PBO/Z3P3, n = Los valores medios permanecieron dentro del rango de referencia premenopáusico en todas partes β-CTX Medio(ng/mL) Tiempo (Años) Z6Z3P3 Comienzo de la extensión Tiempo de infusión Estudio principalEstudio de extensión Diferencia absoluta Año 0– ng/mL (P = 0.45) Las líneas entrecortadas horizontales en verde representan el rango de referencia premenopáusico (adaptado de Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809–1822) Black DM, et al. (en impresión). Black D. J Bone Min Research (2)

46 Estudio principal:P < reducción de riesgo relativo vs. placebo (PBO). *P = , reducción de riesgo relativo vs. Z3P3; n = el número de pacientes en la población de análisis con radiografía en el Año 3 y Año 6; ITT = intención de tratar; Z3P3 = ZOL durante 3 años y placebo durante 3 años, Z6 = ZOL durante 6 años. 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809– Black DM, et al. (en impresión) aleatorizado a Extensión 6.2% (30/486) 3.0% (14/469) 49 % * (5, 74) 3.3% (92/282 2) Estudio Principal 1 Estudio de Extensión % (310/2853 ) 70 % (62, 76) Z3P3Z6Estudio Principal de ZOL (Año 0–3)PBO Significativamente menos Nuevas Fracturas Vertebrales morfométricas en la Continuación de ZOL que en la descontinuación (ITT) Pacientes con Nueva Fractura Vertebral (%) Black D. J Bone Min Research (2)

47 *P < 0.001; La tasa de evento es de la estimación de Kaplan-Meier en el Mes 36 en el estudio de extensión. 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809– Black DM, et al. (en impresión). 7.6% (45/616 ) 8.2% (47/617) Proporción de Riesgo = 0.99 IC 95% (0.7, 1.5) % (292/386 1) 10.7% (388/387 5) 25%* (13, 36) La Descontinuación de ZOL versus la continuación resultó en un Riesgo Similar de Fracturas No vertebrales durante los Años 3–6 (ITT) 1233 aleatorizados a la Extensión Pacientes con Fractura No vertebral (%) Z3P3Z6Estudio Principal de ZOL (Año 0–3)PBO Estudio Principal 1 Estudio de Extensión 2 Black D. J Bone Min Research (2)

48 Resumen y conclusiones La continuación del tratamiento anual de ZOL durante 6 años mantuvo la DMO y redujo las fracturas vertebrales –La interrupción después de 3 años mantuvo beneficios residuales Las decisiones sobre el tratamiento con bisfosfonatos a largo plazo deben ser individualizadas con base en el riesgo de fractura Datos del estudio de extensión HORIZON también refuerzan el perfil de seguridad establecido de ZOL –Los resultados de seguridad fueron similares entre los que continuaron y discontinuaron el tratamiento –El tratamiento con ZOL durante 6 años no mostró ningún impacto acumulativo en la función renal –No hay ningún aumento significativo del riesgo de fibrilación auricular con el tratamiento de ZOL

49 BIFOSFONATOS Temas de seguridad RFA / enfermedad parecida al resfriado Fibrilación auricular Osteonecrosis mandibular Seguridad renal Dolor Musculo-esquelético severo Hipocalcemia Inflamación Ocular RFA = Reacción de Fase Aguda

50 Resumen de Seguridad (%) 2.5mg oral diario (n=465 2mg q2mo i.v. (n=448) 3mg q3mo i.v. (n=469) Cualquier EA EAS Descontinuación debido a EAS Muerte, n (%)4(<1)3(<1)2(<1) EA= eventos adversos EA= eventos adversos EAS = eventos adversos serios ZOL 5 mg. Placebo Par á metro (n = 3862) (n = 3852) Cualquier EA, n (%) 3688 (95.5)3616 (93.9) EAS, n (%) 1126 (29.2)1158 (30.1) Descontinuaci ó n debido a EAS, n (%) 80 (2.1)70 (1.8) Muertes (total), n (%) 130 (3.4) 112 (2.9)

51 BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (I) RFA / enfermedad parecida al resfriado:

52 RFA / enfermedad parecida al resfriado 3 mg Bonviva i.v. J Rheumatol 2008; 35: %

53 RFA / enfermedad parecida al resfriado con 5 mg Zolendronato Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

54 BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (III) Fibrilación auricular:

55 Ibandronato no esta asociado con un incremento del riesgo de fibrilación auricular HR = hazard ratio; CI = intervalo de confianza Analisis de cuatro estudios pivote de ibandronato Papapoulos SE, et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):538 HR=1.15 (95% CI: 0.52–2.54) Incidencia Acumulada (%) ,0801,260 Días Grupo de Tratamiento Ibandronato Placebo 6,8306,3325,9375,6845,4832,9662,8320 1,9241,7761,6771,5991,5291,4591,3770 Ibandronato Placebo

56 Ibandronato y Fibrilación Auricular FA como EAFA como EAs Placebo18/1,924 (0.9%)8/1,924 (0.4%) Dosis bajas ( mg) 18/1,911 (0.9%)6/1,911 (0.3%) Dosis medias ( mg) 29/3,606 (0.8%)19/3,606 (0.5%) Dosis Altas (>10.8 mg) 10/1,313 (0.8%)3/1,313 (0.2%) Todas las dosis 57/6,830 (0.8%)28/6,830 (0.4%) Papapoulos SE, et al. Ann. Rheum Dis 2008;67(Suppl II):538

57 ACIDO ZOLEDRÓNICO Resumen del Perfil Cardiovascular –Fibrilaci ó n auricular EA 2.4% ZOL 5 mg. vs. placebo 1.9% (p<0.12) –Fibrilaci ó n auricular EAS m á s común en ZOL n = 50 (1.3%) ZOL 5 mg. n = 20 (0.5%) placebo (p<0.001) –Estudio ECG (n = 559) 9-11 d í as despu é s de la 3ra infusi ó n: Ningunas diferencia observada entre ZOL 5 mg. y placebo –47/50 (94%) de las EAS de fibrilación auricular en la rama de ZOL ocurrieron >30 días después de la dosis. EAS = evento adverso serio Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

58 BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (IV) Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular:

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60 ACIDO ZOLENDRÓNICO Perfil de Seguridad Ó sea Cicatrización de la fractura –Sin unión: 2 en ZOL 5 mg., 1 en placebo Necrosis vascular (cadera o rodilla) –4 en ZOL, 3 en placebo Osteonecrosis de la Mandibula –Definición del caso: hueso expuesto en la boca > 6 semanas –1 caso en placebo, 1 caso en ZOL –Ambas casos curados con terapia antibiótica y/o desbridamiento Black, DM, y cols. N. Eng. J. Med. 2007;356:

61 BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (V) Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular:

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63 Zoledronato 5 mg Seguridad Renal Complicación Renal Placebo (N = 3852) (N = 3862) Insuficiencia renal Aguda 1 1 (0,03%) 8 (0.2%) Incremento en la Creatinina 0.5mg/dL 2 10 (0.4%*) 31 (1.3%**) Zoledronate 5 mg EA Renal 1 63 (1,64%) EAS Renal 1 45 (1.17%) 47 (1,22%) p < 0,05 p = 0,001 p > 0,05 EMEA Scientific Discussion for Approval of Aclasta; July 2007; Available at Black et al. NEJM 2007: 356 (18) * N = 2514; **N = (2,20%) p = 0,039

64 FDAs Adverse Event Reporting System (AERS) Postmarket Reviews - Volume 2, Number 2, 2009 Evitar el uso de Aclasta en pacientes con DCr< 35 mL/min). Monitorear la creatinina sérica antes de cada dosis de Aclasta. Considerar el monitoreo de la creatinina sérica en pacientes de alto riesgo. Asegurarse de que el paciente se encuentre bien hidratado. Infundir Aclasta en no menos de 15 minutos.

65 BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (V) Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular:

66 Dolor Musculo-Esquelético severo FDA alertó en 2008 la posibilidad de dolor severo incapacitante localizado en el sistema musculoesquelético que ocurre en cualquier momento después de iniciar el bifosfonato. Distinto de la reacción aguda parecida al resfriado. Ocurre tanto con bifosfonatos IV como VO. Suspender el tratamiento mejora los síntomas, pero reaparecen al reanudarlo. Los factores de riesgo no se conocen.

67 BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (V) Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular:

68 Hipocalcemia transitoria con hiperparatiroidismo secundario Hipocalcemia en el Horizon (calcio sérico < mmol/L) –49/2114 casos (2.3%) 9-11 días después de la 1ra infusión de ZOL 5 mg., 2/1663 casos después de la 2da. (0.1%) o 5/1559 después de la 3ra (0.3%) –Todas asintomáticas y transitorias Todos los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D durante el tratamiento con bifosfonatos

69 BIFOSFONATOS PARENTERALES Seguridad (V) Osteonecrosis de la mandíbula: Seguridad renal: Dolor Musculo-esquelético severo: Hipocalcemia: Inflamación Ocular:

70 Inflamación Ocular Evento raro reportado tanto con la administración del bifosfonato oral o IV El inicio puede ser en semanas, meses o años del inicio del tratamiento Manifestado como uveítis, conjuntivitis, epiescleritis y escleritis. Con dolor ocular y fotofobia.

71 Fracturas Iatrogénicas Reportes de series de casos con el uso prolongado de bifosfonatos (Promedio > 5 años) Asociados con Alendronato principalmente. El efecto parece ser asociado a tiempo prolongado o dosis elevadas.

72 Fracturas Iatrogénicas Incidencia 1/1000 con bifosfonatos vs 0.02/1,000 sin ellos. Por cada fx de stress que se produce se estima que 15 fx por osteoporosis son evitadas. Las fx son bilaterales en casi la ½, con corticoides en un ¼ e inhibidores de la bomba de protones en 7/8. Historia de dolor en muslos por meses antes de la fx, que sugiere Fx stress. IBMS BoneKEy December;6(12):

73 Dr. Alfonso Murillo Uribe Osteoblasto Osteoclasto Activado TNF- TNF- PTH IL-1 PTHrP Glucocorticoides Vitamina D PGE 2 IL-11 RANK Ligando RANK Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet Ml. JAMA. 2004;292: Muchos Factores Estimulan la Expresión del Ligando RANK en el Osteoblasto IL-6 Osteoclasto Pre-Fusión UFC-M Osteoclasto Multinucleado UFC-M = Unidad formadora de colonias de macrofagos

74 Dr. Alfonso Murillo Uribe RANK Ligando es un Mediador Esencial de la Formación, Función y Sobrevida de Osteoclastos Osteoblastos Osteoclastos Activados CFU-M Osteoclastos Pre-Fusión Osteoclastos Multinucleados Hormonas Factores de Crecimiento Citoquinas RANKL RANK Formación Ósea Resorción Ósea Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: En presencia de M-CSF CFU-M= Unidad formadora de colonias de macrófagos M-CSF= Factor estimulador de colonias de macrófagos

75 Dr. Alfonso Murillo Uribe OPG es un Receptor Señuelo que Previene la unión del RANK Ligando al RANK e Inhibe la Formación, Función y Sobrevida de los Osteoclastos Hormonas Factores de Crecimiento Citoquinas RANKL RANK OPG Formación Ósea Resorción Ósea Inhibida UFC-M Osteoclastos Pre-Fusión Osteoblastos En presencia de UFC-M CFU-M= Unidad formadora de colonias de macrófagos M-CSF= Factor estimulador de colonias de macrófagos Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: Inhibición de la Formación, Función y Sobrevida de los Osteoclastos

76 Un esqueleto sano depende de un equilibrio entre las proporciones de Ligando RANK y la OPG Evita la pérdida ósea 1 Hofbauer LC et al. JAMA 2004; 292: 490–495; 2 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176; 3 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 Ligando RANK OPG Aumenta la pérdida ósea Ligando RANK OPG Ligando RANK OPG

77 Dr. Alfonso Murillo Uribe Denosumab es un ac anti RANKL que semeja la acción de la OPG e Inhibe la Formación, Función y Sobrevida de los Osteoclastos Hormonas Factores de Crecimiento Citoquinas RANKL RANK OPG DENOSUMAB Formación Ósea Resorción Ósea Inhibida CFU-M Osteoclastos Pre-Fusión Osteoblastos En presencia de M-CSF CFU-M= Unidad formadora de colonias de macrófagos M-CSF= Factor estimulador de colonias de macrófagos Adaptado de Boyle WJ, y cols. Nature. 2003;423: Denosumab (Ac anti-RANKL) tienen el mismo efecto de la OPG en el bloqueo del RANKL inhibiendo la resorción ósea

78 Pivotal Phase 3 Fracture Trial Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months Trial (FREEDOM)

79 Diseño del estudio Estudio Pivote Fase 3 Estudio Internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Población de estudio 7808 mujeres postmenopáusicas T-score –2.5 en columna lumbar o cadera total y no – 4.0 en cualquier lado Punto de evaluación primario Nueva fractura vertebral a 36 meses Punto de evaluación secundario Tiempo para primera fractura no vertebral Tiempo para primera fractura de cadera Placebo n = 3906 Denosumab 60 mg SC Q6M n = 3902 SCREENINGSCREENING FINDELESTUDIOFINDELESTUDIO Calcio y Vitamina D AlEATORIZACIONAlEATORIZACION Q6M = Una vez cada 6 meses. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Día 1 Visita 36 Meses

80 Porcentaje de Cambio en la DMO a los 36 meses con denosumab Estudio Pivote Fase 3 Prolia ® (denosumab) información para prescribir; Data en archivo, Amgen, Inc. Denosumab (n = 3902) Placebo (n = 3906) Δ = 8.8% p Δ = 6.4% p Δ = 5.2% p – % Cambios en la DMO 9.4% 5.0% 4.4% 0.6% –1.4% –0.8% Columna LumbarTotal CaderaCuello Femoral

81 FREEDOM: Marcadores de Remodelado Óseo en Mujeres con Osteoporosis PM Tratadas por 3 años con Denosumab. Estudios pivote fase 3 *p para denosumab vs placebo. MRO = Marcadores de recambio óseo. CTx-1 = Telopeptido C tipo 1, P1NP = Terminal N intacta del propeptido de procolagena tipo 1 Adaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Subestudio MRO n = P1NP Mediana % Cambio –20 –40 –60 –80 –100 Mes de estudio * * * * * CTx-1 Sérico * * * * * –20 –40 –60 –80 –100 Mes de estudio Mediana % Cambio Denosumab 60 mg Q6M Placebo

82 El efecto de (denosumab) en el riesgo de fracturas a 36 Meses Estudio pivote Fase 3 * Medida compuesta excluyendo fracturas patológicas y las asociadas con trauma grave, fracturas de las vértebras, el cráneo, la cara, los dedos de la mandíbula, metacarpos y los dedos del pie. RRR = Reducción de riesgo relativo. ARR = Reducción de riesgo absoluta. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Prolia ® (denosumab) información para prescribir; RRR = 40% p = 0.04 RRR = 20% p = 0.01 RRR = 68% p % 6.5% 1.2% 0.7% 7.2% 2.3% Nueva vertebral ARR = 4.8% No vertebral* ARR = 1.5% Cadera ARR = 0.3% Incidencia al mes 36 (%) Denosumab Placebo

83 Efecto de Denosumab sobre el tiempo para la primera fractura no vertebral sobre 36 meses Estudio Pivote Fase 3 Las fracturas no vertebrales se redujeron a 20% (95% IC, 5%–33%) *p = IC= Intervalo de confianza Adaptado de Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Denosumab, n Placebo, n Número de pacientes en riesgo Mes Placebo Denosumab 60 mg Q6M Incidencia acumulada (%) %* 8.0% 10 RRR = 20%

84 Efecto de Prolia ® en el tiempo para la primera fractura de cadera en un lapso de 36 Meses Estudio Pivote Fase 3 *p = Adaptado de Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Denosumab, n Placebo, n Las fracturas de cadera disminuyeron en 40% (95% IC, 3%–63%) Número de pacientes en riesgo Mes Placebo Denosumab 60 mg Q6M Incidencia acumulada (%) %* 1.2% RRR = 40%

85 Diseño del estudio de extensión Criterios de inclusión clave Haber completado el estudio pivote fase 3 (recibieron denosumab o placebo) No recibir ninguna otra medicación para osteoporosis Estudio pivote fase 3 sobre fracturas Estudio de Extensión N = 7808 Continuación (recibieron denosumab en el estudio pivote fase 3) 12 Adaptado de Chapurlat R, et al. Presentado at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA Años ALEATORIZACIÓNALEATORIZACIÓN Calcio y vitamina D 10 n = 2343 De Novo (Recibieron placebo en el estudio pivote fase 3) Fase 3 fracture trial) n = 2207 Denosumab 60 mg SC Q6M Denosumab 60 mg SC Q6M 45 Placebo SC Q6M Denosumab 60 mg SC Q6M n = 3906 n = años total de tratamiento N = Corriendo 7-años, internacional, multicentrico, abierto, un solo brazo estudio de extensión Punto de valoración primario: seguridad y tolerabilidad de hasta 10 años con la administración de Prolia ® Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

86 Porcentaje de Cambio en DMO de Columna Lumbar La DMO continuo incrementándose significativamente en los años 4 y 5 con el tratamiento a largo plazo de denosumab Denosumab largo plazo (N=2208) Placebo (N=2088) *p < de placebo y linea basal Exposición (Años) BL12345 Porcentaje de cambio en la DMO de columna lumbar mediana (95%IC) * * * * * * * 13.7% DMO CL increment o vs. Línea basal Freedom Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

87 Porcentaje de Cambio en la DMO de Cadera Total Denosumab largo plazo (N=2208) Placebo (N=2088) *p < de placebo y linea basal 7.0% incremento DMO cadera vs. línea basal Freedom Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 La DMO continuo incrementándose significativamente en los años 4 y 5 con el tratamiento a largo plazo de denosumab

88 Incidencia anual de nuevas fracturas vertebrales a lo largo de 5 años 1.4% 2100 Estudio de Extensión % 0.9% 3.1% 0.7% 3.1% 1.1% N = Estudio Pivote Fase 3 Años de /5* Exposición a Denosumab *Annualized rate Adaptado de Chapurlat R, et al. Presentado en : American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA.; Data en archivo, Amgen. Denosumab Placebo *Porcentaje anualizado La incidencia de fractura no fue evaluada como variable de eficacia en el estudio de extensión Incidencia Anual (%)

89 Incidencia anual de fracturas no vertebrales a lo largo de 5 años Denosumab Placebo Incidencia anual (%) % 2.7% 2.3% 2.6% 2.0% 1.9% Estudio Pivote Fase 3 Años de Exposición a Denosumab 1.2% 1.1% Estudio de Extensión N Adaptado de fChapurlat R, et al. Presentado en: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 7-11, 2010; Atlanta, GA.; Data en archivo, Amgen. La incidencia de Fractura no fue evaluada como variable de eficacia en el estudio de extensión

90 Efecto de denosumab sobre el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar determinado mediante densitometría ósea (DXA, Dual energy X-ray Absorptiometry) Fase III: estudio DEFEND Cambio porcentual medio desde el valor basal Cambio porcentual desde el valor basal * * * * * * * * * * * 5 años desde la menopausia Grupo completo Mes del estudio Media de los cuadrados menores (CM) e intervalo de confianza (IC), *p < 0,001. Denosumab 0,8 3,1 4,3 6,2 1,0 2,8 4,5 6,8 0,9 3,0 4,4 6,5 Placebo -0,5 -0,8 -0,9 -1,2 -0,2 -0,4 0,1 0,1 -0,4 -0,6 -0,5 -0,6 Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6): Amgen, datos internos Placebo Denosumab 60 mg C6M

91 Efectos de la interrupción de denosumab sobre los marcadores de recambio óseo Fase III: estudio DEFEND – estudio de extensión ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,1 1,2 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 CTX sérico* CTX mediano (ng/mL) Con tratamientoSin tratamiento PINP mediano (μg/L) Con tratamientoSin tratamiento PINP sérico* Placebo (n = 128) Denosumab (n = 128) *Los valores fueron medianas e intervalos intercuartil. La línea continua indicaba "con tratamiento"; la línea discontinua indicaba "sin tratamiento" Bone H, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(Suppl 1). Accessed September 17, Abstract A and oral presentation. Mes del estudio

92 *Los valores fueron porcentajes medios de mínimos cuadrados e IC del 95%. La línea continua indicaba "con tratamiento"; la línea discontinua indicaba "sin tratamiento". P < 0,002; P 0,007 IC = intervalo de confianza Bone H, et al. J Bone Miner Res. 2009;24(Suppl 1). Accessed September 17, Abstract A and oral presentation. Mes del estudio Placebo (n = 128) Denosumab (n = 128) Cambio porcentual medio de mínimos cuadrados desde el valor basal Con tratamientoSin tratamiento –3% –2% –1% 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% DMO de la columna lumbar* –3% –2% –1% 0% 1% 2% 3% 4% 5% DMO de la cadera total* Con tratamientoSin tratamiento Efectos de la interrupción de denosumab en la DMO de la columna lumbar y la cadera total Fase III: estudio DEFEND – estudio de extensión

93 93 Adverse Events Over 36 Months From NEJM Publication Pivotal Phase 3 Trial Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Phase 3 Pivotal Clinical Trial Denosumab 60 mg Q6M (n = 3886) n (%) Placebo (n = 3876) n (%) All adverse events3605 (92.8)3607 (93.1) Serious adverse events1004 (25.8)972 (25.1) Deaths70 (1.8)90 (2.3) Adverse events leading to study discontinuation 93 (2.4)81 (2.1) Adverse events leading to discontinuing the study drug 192 (4.9)202 (5.2)

94 94 Adverse Events Table From NEJM Publication (continued) Pivotal Phase 3 Trial Denosumab 60 mg Q6M (n = 3886) n (%) Placebo (n = 3876) n (%) Adverse events Infection2055 (52.9)2108 (54.4) Malignancy187 (4.8)166 (4.3) Injection site reaction33 (0.8)26 (0.7) Clinical hypocalcemia0 (0)3 (0.1) Delayed fracture healing2 (0.05)4 (0.1) Femoral shaft fracture0 (0)3 (0.1) Humerus nonunion fracture0 (0)1 (0.03) Osteonecrosis of the jaw0 (0) Adverse events occurring with 2% incidence and p 0.05 Eczema118 (3.0)65 (1.7) Fall*175 (4.5)219 (5.7) Flatulence84 (2.2)53 (1.4) *Excludes falls occurring on the same day as a fracture. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Phase 3 Pivotal Clinical Trial

95 Resumen Tratamiento con Denosumab a 5 años: Continua bien tolerado con un perfil de EAs similar en los años 4 a 5 a lo observado en los 3 años del estudio FREEDOM controlado con placebo Mantiene la reducción en el remodelado óseo Incrementa significativamente la DMO año tras año Mantiene una baja incidencia de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25

96 Paciente del sexo femenino, 63 años de edad, quien relata pérdida de estatura por fractura vertebral previa por fragilidad. Fue puesta en bisfosfonatos por 4 años y la DMO muestra estabilización en la masa ósea en el ultimo año con discreta disminución. Tiene discreto dolor espalda baja, no ha vuelto a fracturarse. Antecedentes de fracturas de cadera en su madre e historia personal de EFQ Mama. No otro antecedente relevante Fuma pero no bebe. Es sedentaria No toma medicamentos, ni suplementos

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99 Consideraciones Fue puesta en bisfosfonatos por 4 años y la DMO muestra estabilización en la masa ósea en el ultimo año con discreta disminución de la misma. Tiene Osteoporosis complicada, por lo cual hay poca duda que requiere terapia agresiva para OP, por lo que necesitamos reducir su riesgo de fracturas. Su riesgo absoluto y relativo de refracturarse sin tratamiento es alto. La decisión de continuar con Bisfosfonatos puede ser una opción adecuada, pues no se ha fracturado.

100 Población en estudio 504 mujeres postmenopáusicas tratadas previamente alendronato70 mg QW o su equivalente 6 meses T-score –2.0 y –4.0 en columna lumbar o cadera total Variable primaria Cambio en DMO en cadera total al mes 12 Variables secundarias Cambio en DMO de columna lumbar al mes 12 Cambio en CTX-I al mes3 Diseño del Estudio Fase 3: Estudio STAND E s c r u ti n i o Denosumab SC 60 mg Q6M n = 253 Alendronato PO 70 mg QW n = 251 Visita día 1 Mes del estudio 3 RANDOMIZACIÓNRANDOMIZACIÓN A L N 6 Meses Un mes de: ALN 70 mg QW + 1g calcio IU vitamina D 169 Calcio y Vitamina D 12 ALN = alendronato; QW = una vez por semana; SC = subcutáneo; Q6M = cada 6 meses; PO = oral; DMO =densidad mineral ósea; CTX-I = C-telopéptido tipo1 Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25: FIN DEL ESTUDIOFIN DEL ESTUDIO

101 Características Basales y Distribución de los Pacientes Fase III: Estudio STAND Alendronato 70 mg QW (n = 251) Denosumab 60 mg Q6M (n = 253) Total (N = 504) Promedio de edad(años)68,2 (7,7)66,9 (7,8)67,6 (7,8) IMC medio (kg/m 2 )24,7 (4,0)24,2 (3,8)24,4 (3,9) Tiempo medio desde la menopausia (años)19,9 (9,9)18,8 (9,2)19,3 (9,6) Mediana de meses previos con BP34,5 (15,5, 60,0)36,0 (16,0, 60,0) Historia de fractura osteoporótica, n (%)*34,5 (6-192)36,0 (6-133) T-score en cadera total (media)–1,81 (0,74)–1,79 (0,82)–1,80 (0,78) T-score en columna lumbar (media)–2,62 (0,79)–2,64 (0,75)–2,63 (0,77) CTx-1 sérico (ng/mL) (mediana intercuartiles Q1- Q3) 0,207 (0,132, 0,320) 0,187 (0,127, 0,291) 0,204 (0,130, 0,309) P1NP sérico (µg/L) (mediana intercuartiles Q1- Q3) 22,52 (15,81, 31,16) 21,24 (16,04, 28,79) 22,11 (15,97, 29,82) Pacientes que finalizaron el estudio, n (%)238 (94,8)243 (96,0)481 (95,4) *Definida como fracturas osteoporóticas tanto vertebrales como no vertebrales, aunque en este estudio no se incluyó la evaluación de las fracturas vertebrales. n = subgrupo de sujetos; N = número total de sujetos aleatorizados. Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81.

102 Efecto del Tratamiento en la DMO Sobre 12 Meses Fase 3: El Estudio STAND Porcentaje de cambio desde la basal (Media de minimos cuadrados ± 95% IC) Alendronato 70 mg QW (n = 241)Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) 3.03% (95% IC: 2.63%, 3.44%) 1.85% (95% IC: 1.44%, 2.26%) Mes de estudio Columna lumbar (Variable secundaria) 1.90% (95% IC: 1.61%, 2.18%) 1.05% (95% IC: 0.76%, 1.34%) 2.4 * Mes de estudio Cadera total (Variable primaria) n = Número de pacientes que tuvieron una basal 1 evaluación postbasal *P < 0.05; P < IC= Intervalo de confianza Adaptado de: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

103 Efecto de la Duración del Tratamiento Previo con Alendronato en los Cambios Sobre la DMO de la Cadera Total Fase III: Estudio STAND *p < 0.05 p < 0.01 Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81. * * % de cambio en la DMO de la cadera total (media de mínimos cuadrados ± 95% CI) a < 12 meses12 a 24 meses> 24 meses Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M

104 Efecto del Tratamiento sobre los Marcadores Bioquímicos de Remodelado Óseo Durante 12 Meses Fase III: Estudio STAND Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M *P < 0,0001. La línea discontinua representa el límite inferior del intervalo de referencia premenopáusico. Los valores son medianas. Las barras de error representan el intervalo intercuartil. En el análisis no se imputaron los valores perdidos. Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72–81. Mes del estudio 0,34 6 CTx-1 sérico (ng/mL) BL ,32 0,30 0,28 0,26 0,24 0,22 0,20 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 Mes del estudio 34 6 P1NP sérico (µg/mL) BL * * * * * * * * * * CTx-1 P1NP

105 Actividad Vida media Replicación Diferenciación RANKL RANK Osteoprotegerina Pre-osteoclastos Osteoclastos CaSR Resorción ósea PROTOS ® Ranelato de Estroncio : único tratamiento con efecto dual sobre el remodelado óseo CaSR: Calcium Sensing ReceptorRANK: Receptor activator of nuclear Kappa BRANKL:Receptor activator of nuclear Kappa B ligand From Marie PJ et al. Calcif tissue Int. 2001;69: From Brennan T et al. Calcif Tissue Int. 2006:78;S129. Abstract P356 Pre-osteoblastos Osteoblastos CaSR Formación ósea

106 Ranelato de Estroncio en el hueso Inhibe la función de Osteoclastos Promueve la replicación de Osteoblastos Y la síntesis de colágenoa Promueve apoptosis de Osteoclastos P.J. Marie

107 FIRST Fracture International Run-in for Strontium Ranelate Trials n = 9196 Normalizacion del estatus de calcio y vitamina D SOTI Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention n = 1649 Estudio de Fx Vertebral Prof P.J. MEUNIER TROPOS TReatment Of Peripheral OSteoporosis n = 5091 Estudio de Fxs No vertebrales Prof J.Y. Reginster Ranelato de Estroncio (programa fase III) tratamiento de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas

108 TROPOS (Fracturas periféricas) N = 5091 SOTI/TROPOS: Diseño del Estudio SOTI (Fractura Vertebral) N = Análisis principal Publicado Publicado2008 Análisis Seguimiento Multicéntrico, internacional, aleatorizado Doble ciego Protos/Placebo + Ca/VitD Abierto Protos+ Ca/VitD Análisis Doble ciego Protos/Placebo + Ca/VitD

109 Meunier PJ et al. N Engl J Med 2004;350: Reginster J.Y et al. data on file. Cambio (%) % SOTI * * * * * * Relación entre los Cambios en DMO y la Disminución del Riesgo de Fractura en pacientes tratadas con Ranelato de Estroncio * P<0.001, hierarchical step-down procedure Placebo Ranelato de Estroncio (Protos ® ) 2 g/día Months DMO ColumnaDMO Cuello Femoral + 8.2% * * * * * * Cambio (%) TROPOS

110 SOTI: Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fractura vertebral clínica SOTI *P = **P < años 0-3 años 6.4% 17.4% 3.1% 11.3% RR: - 38% RR: - 52% Pacientes (%) * ** A 1 año: RR = 0.48 IC 95% (0.29, 0.80) A 3 años: RR = 0.62 IC 95% (0.47, 0.83) A 1 añoA 3 años N = 1442 Placebo Ranelato de Estroncio 2 g/dìa

111 TROPOS: Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fracturas periféricas Placebo Ranelato de Estroncio 2 g/día Pacientes (%) RR: - 16% Meses * * P=0.04 N = 4932 A 3 años RR = 0.84 IC 95% ( )

112 Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fractura de cadera *P<0.05 Meses * Ranelato de Estroncio 2 g/día Placebo RR: - 36% Pacientes con Osteoporosis de 74 años y mayores RR = 0.64 IC 95% (0.412, 0.997) Pacientes (%) N = 1977 A 3 años

113 En pacientes jóvenes (50-65 años), Ranelato de Estroncio disminuye el riesgo de fractura vertebral a 3 años 35 Pacientes (%) M12: RR = 0.51 IC 95% (0.21,1.25) n=353 Cox model: likelihood ratio test M12M años RR: -47% * 0-1 años RR: -49% M36: RR = 0.53 IC 95% (0.33,0.85) Roux C. et al., Ann Rheum Dis 2007; 66:699, EULAR, Barcelona, 2007 Placebo * p=0.006 Ranelato de Estroncio 2 g/d

114 Cambios relativos en DMO a 8 Años * P <0.001 Cambio relativo (%) años * * * * * * * * DMO Vertebral Cambio relativo (%) años * * * * * * * DMO Cuello Femoral Reginster JY, et al; Osteoporos Int (2008) 19 (Suppl 1): S131

115 Tratamientos de Osteoporosis Mecanismos de acción Inhibidor del RANK-Ligando Denosumab Se une con afinidad y especificidad al RANK-L Bifosfonatos Alendronato, Ibandronato, Risedronato, Ac Zoledronico Se une al hueso e inhibe la resorción ósea Aumento del RANK-L Osteoclastos Resorción de hueso SERM´s Agonista/ antagonista del Estrógeno Raloxifeno Basedoxifeno Activan receptores estrogénicos el tejido óseo Calcitonina Inhibe la función Osteoclastica Climaterio (Hipo estrogenismo relacionado con la menopausia) RANK-L se une al RANK en los pre osteoclastos y en los osteoclastos diferenciados Activación de los Osteoclastos Y su unión a la superficie ósea Osteoblastos Formación de hueso Terparatide Fracc 1-34 de la H. Paratiroidea Humana Se une al receptor de superficie para estimular osteoblastos Eghbali-Fatourechi G y Cols. J Clin Invest. 2003;111: Boyle WJ y Cols. Nature. 2003;423: Estrogenos (Terapia Hormonal) Estradiol / Estrogenos Conjugados Activan directamente receptores estrogénicos el tejido óseo

116 Gracias por su atención


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