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ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005 Foro Gastroenterología Las Palmas.

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1 ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005 Foro Gastroenterología Las Palmas

2 CASOCLINICO

3 HISTORIA CLINICA Mujer de 16 años con esplenomegalia Anamnesis: Asintomática Exp. Física: polo de bazo palpable Antec. personales y familiares: Sin interés

4 PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Hemograma: Leucos = 3600/uL Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87 Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87 Plaquetas = 71000/uL Plaquetas = 71000/uL Bioquímica: Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9) AST/ALT: normales GGT: normal AST/ALT: normales GGT: normal FA: 223 Fe = 79 FA: 223 Fe = 79 Estudio del Cu: Ceruloplasmina = 4,6 mg/dL (>20) Cu sérico = 460 µg/L (>800) Examen oftalmológico: anillo de Kayser-Fleisher

5 DIAGNOSTICO Clínica compatible + Ceruloplasmina baja + Anillo de K-F ENFERMEDAD DE WILSON

6 ACTITUD ECO abdomen: Hígado heterogéneo. Colelitiasis. Signos de HTP. No circulación colateral. Biopsia hepática: Hepatopatía crónica con fibrosis. Tinción para Cu (-). TAC craneal: Normal. EW con hepatopatía crónica e HTP Tto

7 EVOLUCION Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicial Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicial 17 años 17 años Aparición de glositis y aftas dolorosas Tras dos intentos de adaptación se cambia a trientina Aparición de glositis y aftas dolorosas Tras dos intentos de adaptación se cambia a trientina Leucopenia y trombopenia persistente por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirecta Leucopenia y trombopenia persistente por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirecta 19 años 19 años EDA: Varices esofágicas pequeñas Intolerancia a β-bloqueantes (somnolencia) Intolerancia a β-bloqueantes (somnolencia) Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas Ø

8 EVOLUCION años: Buena evolución con trientina años: Buena evolución con trientina 25 años: Embarazo (igual dosis de trientina) 25 años: Embarazo (igual dosis de trientina) Parto sin complicaciones, niño sano Parto sin complicaciones, niño sano 26 años: HDA por varices esofágicas (ligadura) 26 años: HDA por varices esofágicas (ligadura) Inicio de β-bloqueantes Inicio de β-bloqueantes Ultima EDA: varices esofágicas grado II Ultima EDA: varices esofágicas grado II INDICACION DE TRANSPLANTE ??

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10 DEFINICION Enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva que cursa con excreción inadecuada de cobre en la bilis con acumulación de Cu en hígado, cerebro, riñón y córnea. Enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva que cursa con excreción inadecuada de cobre en la bilis con acumulación de Cu en hígado, cerebro, riñón y córnea.

11 HISTORIA K. Wilson describe la degeneración hepatolenticular como trastorno familiar con deterioro neurológico progresivo + hepatopatía crónica K. Wilson describe la degeneración hepatolenticular como trastorno familiar con deterioro neurológico progresivo + hepatopatía crónica Kayser y Fleisher observan el depósito corneal Kayser y Fleisher observan el depósito corneal Se establece el papel del cobre Se establece el papel del cobre Frydman: HAR (cromosoma 13) Frydman: HAR (cromosoma 13) Se identifica el gen responsable Se identifica el gen responsable

12 INCIDENCIA 1/30000 recién nacidos vivos No diferencias entre razas ni sexos Heterocigotos para la mutación = 1/90-180

13 METABOLISMO DEL CU Ingesta Cu (1`5-4 mg/día) 60% absorción intestinal Unión a albúmina Orina (5-15%) Otros tejidos (1-2%) HIGADO Cu dieta >> necesidades metabólicas

14 METABOLISMO DEL CU En el hígado En el hígado Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d). Unión a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina. Metalotioneínas unen Cu de forma atóxica.

15 METABOLISMO DEL CU CERULOPLASMINA: proteína transportadora de Cu Apoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina > 90% Cu plasmático proteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía crónica, estrógenos exógenos). COBRE: necesario para síntesis de enzimas esenciales formación tejidos de unión (crecimiento!!) formación tejidos de unión (crecimiento!!)

16 DEFECTO GENETICO Gen ATP 7B (Cr 13q) Prot ATP 7B (transporta Cu dentro del hígado). Localización-Función: 1. Perinuclear: unión Cu a apoceruloplasmina. 2. Membrana plasmática: excreción Cu. Múltiples mutaciones. La mayoría heterocigotos (2 mutaciones diferentes).

17 DEFECTO GENETICO Homocigotos para la enfermedad. Heterocigotos para la mutación.

18 PATOGENIA Mutación gen ATP 7B prot ATP 7B defectuosa. Defecto unión Cu a apoceruloplasmina: Defecto unión Cu a apoceruloplasmina: Niveles de ceruloplasmina plasmática Niveles de ceruloplasmina plasmática No significación clínica Defecto de la secreción biliar de Cu: Defecto de la secreción biliar de Cu: Acumulación de Cu en hígado

19 PATOGENIA El exceso de Cu en el hígado El exceso de Cu en el hígado 1º. Unión a metalotioneínas en citoplasma hasta exceder su capacidad 2º. Depósito en lisosomas y producción de radicales libres 3º. Daño en hepatocito (disfunción mitocondrial)

20 PATOGENIA Depósito de Cu excede capacidad hepatocito salida de Cu a la sangre daño de otros órganos (cerebro, riñón)

21 PATOGENIA (ESQUEMA)

22 ANATOMIA PATOLOGICA A nivel celular: 1. Cu ligado a MT de forma difusa (tinción -) 2. Cu en lisosomas (tinción +)

23 ANATOMIA PATOLOGICA A nivel histológico: - Inicio; esteatosis, inclusiones de glucógeno en núcleo, necrosis focal - Fibrosis periportal ( hepatitis autoinmune) - Cirrosis micro o macronodular

24 ANATOMIA PATOLOGICA Cambios mitocondriales: - Muy específicos: en ausencia de colestasis patognomónico en ausencia de colestasis patognomónico - Util en pacientes jóvenes con afectación mínima - Visibles al microscopio electrónico - Dilatación de las cisternas mitocondriales

25 CLINICA 6-40 años (casos en 60 años) * * Mutaciones, penetrancia, ambiente Presentación variable (depende de la edad) Niños – afectación hepática Adultos jóvenes – afectación neurológica Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% neurológicos, 10% tubulopatía o anemia hemolítica Ahora; muchos más casos asintomáticos

26 HEPATOPATIA Forma asintomática: Sospechar en niños con transaminasas, hepatomegalia o esteatosis Forma asintomática: Sospechar en niños con transaminasas, hepatomegalia o esteatosis H. crónica/Cirrosis: forma más común H. crónica/Cirrosis: forma más común - Insuficiencia hepatocelular ; ictericia, hipoalbuminemia, alteración coagulación - Signos de HTP ; hepatoesplenomegalia, ascitis, hemorragia

27 HEPATOPATIA Simular H. Autoinmune: Simular H. Autoinmune: Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción cutánea) Inmunoglobulinas y Ac inespecíficos Inmunoglobulinas y Ac inespecíficos Evolución desfavorable al tratar con corticoides Diagnóstico precoz; evolucionan bien Hepatitis fulminante: niños o jóvenes Hepatitis fulminante: niños o jóvenes Insuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRA Transaminasas ALT), FA Ø, Brb Transaminasas ALT), FA Ø, Brb Transplante hepático urgente, mal pronóstico

28 PRESENTACION NEUROLOGICA 2ª-3ª década. 2ª-3ª década. Implica salida de Cu del hígado daño cerebral Implica salida de Cu del hígado daño cerebral Afectación hepática (clínica o subclínica) Afectación hepática (clínica o subclínica) Anillo de Kayser-Fleisher (95%) Anillo de Kayser-Fleisher (95%) Clínica: Clínica: - Trast. movimiento: temblor de reposo, falta coordinación. - Trast. movimiento: temblor de reposo, falta coordinación. - Distonía rígida: facies de máscara, alteración marcha. - Distonía rígida: facies de máscara, alteración marcha. - Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. - Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. LCR: Niveles de Cu. LCR: Niveles de Cu.

29 PRESENTACION PSIQUIATRICA Acompañando síntomas neurológicos 20% sólo síntomas psiquiátricos Depresión, alteración de la conducta (disminución rendimiento intelectual, NO del intelecto) Personalidad antisocial, esquizofrenia

30 SIGNOS OCULARES Anillo de Kayser-Fleisher: Depósito de cobre en la córnea Ausente en 15-50% hepatopatía Ausente en 5% de enf neurol. No específico (otras colestasis) Catarata en girasol: Depósito de Cu en cristalino NO interfieren con la visión NO interfieren con la visión NO correlación clínica NO correlación clínica

31 FORMAS RARAS Anemia hemolítica (Coombs -): crónica o en crisis. Anemia hemolítica (Coombs -): crónica o en crisis. Pensar en Wilson en niños con colelitiasis!! Nefropatía: Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis Nefropatía: Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte súbita Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte súbita Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad Pancreatitis Pancreatitis Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que en otras hepatopatías, relación con la duración de la enfermedad Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que en otras hepatopatías, relación con la duración de la enfermedad

32 DIAGNOSTICO Datos clínicos + analíticos. Datos clínicos + analíticos. Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina = DCO DEFINITIVO (minoría de casos). Ningún dato analítico aislado es concluyente. Ningún dato analítico aislado es concluyente. PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalías hepáticas y neurológicas. PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalías hepáticas y neurológicas. Diagnóstico y tratamiento precoz Buen pronóstico. Diagnóstico y tratamiento precoz Buen pronóstico. Error + frecuente: pensar que todos los parámetros deben estar alterados. Error + frecuente: pensar que todos los parámetros deben estar alterados.

33 DIAGNOSTICO Presentación clásica:

34 DIAGNOSTICO Datos analíticos: Datos analíticos: NormalEW Ceruloplasmina (mg/dL) Cu sérico (µg/L) Cu urinario ( µg/d) < Cu hepático ( µg/g p.s.) >200 >200 En neonatos tendencia a retener Cu: Cu hepático ; Ceruloplasmina

35 CERULOPLASMINA 85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL Si clínica compatible (anillo de K-F) dco. definitivo Si clínica inespecífica: ceruloplasmina < 5 mg/dL VPP 6% Complementar con Cu urinario o BH Falsos - : Hepatopatía (Inflamación) Falsos - : Hepatopatía (Inflamación) Niños pequeños Niños pequeños Método de medición Método de medición Falsos + : Malab. intestinal, desnutrición, nefrosis Falsos + : Malab. intestinal, desnutrición, nefrosis 10% heterocigotos EW, aceruloplasminemia 10% heterocigotos EW, aceruloplasminemia

36 COBRE SERICO Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina Cu sérico = Cu libre (10%) + Cu-ceruloplasmina (90%) COBRE LIBRE: COBRE LIBRE: Normal= µg/L EW>200 µg/L Normal= µg/L EW>200 µg/L Método de dco. inexacto (medición indirecta): Método de dco. inexacto (medición indirecta): Cu libre= Cu sérico – Cu-ceruloplasmina Mejor para monitorización del tratamiento Mejor para monitorización del tratamiento

37 COBRE URINARIO Cu urinario 24 h > 100 µg/día Falsos resultados: Falsos resultados: - 25 % asintomáticos: cupruria 24 h normal - Cupruria elevada en otras hepatop. crónicas Util para el diagnóstico y la monitorización del Util para el diagnóstico y la monitorización deltratamiento

38 COBRE URINARIO PRUEBA DE PROVOCACION: PRUEBA DE PROVOCACION: Penicilamina (500 mg/VO/12 horas) Cu urinario 24 h Normal: excreción 20 veces el valor basal EW: cantidades mayores (> 25 µmol/24 h) - Tan fiable como Cu hepático - Requiere más estudios en adultos y en diferenciar homocigotos y heterocigotos

39 BIOPSIA HEPATICA Histología: inespecífica. Evalua la gravedad. Histología: inespecífica. Evalua la gravedad. Tinción: + en estadío avanzado Tinción: + en estadío avanzado Cuantificar cobre: algunos lo consideran indispensable Cuantificar cobre: algunos lo consideran indispensable SI SUPONE UN RIESGO POSTPONER

40 COBRE HEPATICO 250 µg/ g. peso seco EW (PATRON ORO) 250 µg/ g. peso seco EW (PATRON ORO) Problemas: Problemas: - Estadío inicial: fiable (distribución difusa) Estadío avanzado: menos fiable (heterogénea) Estadío avanzado: menos fiable (heterogénea) biopsia menos segura biopsia menos segura - Valores limítrofes en heterocigotos - Positiva en colestasis crónica (clínica )

41 ESTUDIO DE ISOTOPOS Incorporación de Cu radioactivo a la ceruloplasmina Incorporación de Cu radioactivo a la ceruloplasmina Casos de difícil diagnóstico: Casos de difícil diagnóstico: - Contraindicación de biopsia - Sospecha de otras causas de anillo de K-F o de Cu hepático elevado Poco utilizado Poco utilizado

42 ANALISIS GENETICO Sensibilidad 99% Sensibilidad 99% Problemas: Problemas: - Más de 200 mutaciones en diferentes localizaciones - Precio elevado - Solo en familiares de pacientes diagnosticados En países con alta prevalencia para una mutación En países con alta prevalencia para una mutación se realiza análisis genético para diagnóstico de sintomáticos

43 DIAGNOSTICO PRESINTOMATICO Familiares de primer grado Familiares de primer grado - 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento) - 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento) Laboratorio ( función hepática, ceruloplasmina, Cu urinario): cada 5-10 años en niños Laboratorio ( función hepática, ceruloplasmina, Cu urinario): cada 5-10 años en niños Análisis de la mutación: marcadores genéticos que flanquean el gen afecto Análisis de la mutación: marcadores genéticos que flanquean el gen afecto

44 HEPATITIS FULMINANTE 1. Anemia hemolítica Coombs (-) con signos de hemólisis intravascular 2. Coagulopatía que no responde a vit K IV 3. Progresión rápida a insuficiencia renal 4. Transaminasas < 2000 desde el inicio 5. Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L) 6. Hembra/ varón (2:1)

45 TRATAMIENTO La mayoría tendrán una vida media normal con un tratamiento efectivo La mayoría tendrán una vida media normal con un tratamiento efectivo Tto quelante: elimina el exceso de Cu Tto quelante: elimina el exceso de Cu y previene la reacumulación Consigue: Consigue: - Evolución favorable de asintomáticos - Evolución favorable de asintomáticos - Normaliza función hepática de los presintomáticos - Normaliza función hepática de los presintomáticos - Mejora 50% hepatopatía avanzada - Mejora 50% hepatopatía avanzada Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Comienzo a partir de los 3 años

46 DIETA No hay evidencia de que sea necesaria No hay evidencia de que sea necesaria Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hígado, nueces, chocolate y hongos Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hígado, nueces, chocolate y hongos Usar agua destilada si la concentración de Cu es alta Usar agua destilada si la concentración de Cu es alta

47 PENICILAMINA Fármaco de 1ª elección en EW Fármaco de 1ª elección en EWMecanismo: - excreción urinaria de Cu (forma quelato soluble) - activa la síntesis de MT (fijador de Cu no tóxico) Dosis: - Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas) - Mantenimiento: 750 mg/día - Asociar piridoxina (25 mg/día)

48 PENICILAMINA-EFECTOS 2º Aparecen en un 30%!! Aparecen en un 30%!! ¤ Reacciones de hipersensibilidad (10%): - Aparición temprana (1ª semana) - Fiebre, erupción cutánea, adenopatías - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisona disminuir dosis y asociar prednisona ¤ Síntomas neurológicos: - 25 % secuelas sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdato

49 PENICILAMINA-EFECTOS 2º ¤ Efectos graves (5%): - Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia aplásica. - Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia aplásica. - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia. - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia. SUSPENDER. SUSPENDER. ¤ Reacciones cutáneas: - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa perforante. - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa perforante. SUSPENDER. SUSPENDER. ¤ Efectos menores (ageusia, malestar G-I, estomatitis). NO SUSPENDER NO SUSPENDER

50 TRIENTINA Terapia de 2ª línea Terapia de 2ª línea Menos potente pero igual de efectiva clínicamente Menos potente pero igual de efectiva clínicamente Mecanismo: excreción urinaria de Cu interfiere con la absorción intestinal interfiere con la absorción intestinal Dosis: 1-2 g/día (3 tomas-ayunas) Efectos adversos: menor toxicidad - Anemia sideroblástica, ferropenia - Desaparecen los efectos adversos de penicilamina

51 ZINC Mecanismo: activa síntesis de MT - Enterocito: dismininuye la absorción intestinal - Hepatocito: une Cu de forma atóxica Dosis: 150 mg/día (3 dosis). Separado de quelante. Efectos adversos: gastritis Indicaciones: - Pacientes asintomáticos - Mantenimiento tras detoxificación - Combinado

52 TETRATIOMOLIBDATO El quelante más potente El quelante más potenteMecanismo: - Forma complejo no tóxico con el cobre (previene su depósito en los tejidos) - Fija el Cu unido a MT Indicaciones: - Deterioro neurológico con penicilamina Problemas: - Menos efectivo que trientina + Zinc y más tóxico - No comercializado

53 TRANSPLANTE HEPATICO Indicaciones: Indicaciones: - Hepatitis fulminante (Indice pronóstico) - Insuficiencia hepática aguda por abandono del tratamiento - Cirrosis descompensada Supervivencia: 79-87% al año Supervivencia: 79-87% al año Enfermedad neurológica severa: poca experiencia Enfermedad neurológica severa: poca experiencia Transplante de donantes vivos heterocigotos Transplante de donantes vivos heterocigotos Restablecimiento metabolismo normal (no tto) Restablecimiento metabolismo normal (no tto)

54 EMBARAZO Continuar el tratamiento Continuar el tratamiento Penicilamina, trientina y Zinc Penicilamina, trientina y Zinc SIN RIESGO para el feto y la madre Si hay cirrosis, riesgo impredecible y no prevenible de HDA por VGE Si hay cirrosis, riesgo impredecible y no prevenible de HDA por VGE Si se prevee cesárea reducir dosis de penicilamina/trientina 6 semanas antes Si se prevee cesárea reducir dosis de penicilamina/trientina 6 semanas antes Evitar lactancia materna Evitar lactancia materna

55 MONITORIZACION Efectos colaterales: Efectos colaterales: Penicilamina/Trientina Penicilamina/Trientina Hemograma + Función renal + Urianálisis Trientina: estudiar Fe Zinc Zinc Zinc sérico Eficacia: Eficacia: Cu libre (<100 µg/L). Evitar < 10 µg/L Cupruria 24 horas ( µg/d)

56 RESPUESTA AL TTO La clínica comienza a mejorar a partir del 6º mes La clínica comienza a mejorar a partir del 6º mes La función hepática mejora lentamente La función hepática mejora lentamente Las transaminasas pueden persistir elevadas Las transaminasas pueden persistir elevadas El abandono produce un rápido deterioro El abandono produce un rápido deterioro

57 INICIO DE MANTENIMIENTO Asintomáticos Asintomáticos Función hepática normalizada Función hepática normalizada Cu libre normal Cu libre normal Cu urinario en el rango Cu urinario en el rango Hasta 5 años para conseguir terapia de mantenimiento Hasta 5 años para conseguir terapia de mantenimiento

58 GRACIAS!!!

59 ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005 Foro Gastroenterología Las Palmas

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