José Francisco López Vallejo Puerto Real, 2 de marzo de 2012.

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1 José Francisco López Vallejo Puerto Real, 2 de marzo de 2012

2 Hace 170 años que se describió por primera vez la EM… 60 años que se conoce su origen autoinmune… …y solo 30 que se dispone de tratamientos. ¿ el final del cámino?

3 P REVALENCIA EN EL M UNDO

4 EVOLUCIÓN DE LA TASA DE P REVALENCIA EN E SPAÑA 1968-1991: 5 – 23 casos/100000 1994-1999: 32 – 65 casos/100000 > 2000: 70 – 80 casos/100000

5 EVOLUCIÓN DE LA TASA DE I NCIDENCIA EN E SPAÑA > 2000: 0,5 – 5,3 casos/100000

6 C URSO Y F ORMAS DE EM

7 EM BENIGNA Se caracteriza por una recaída inicial y posiblemente solo un ataque adicional (dos en total). Remisión completa. Se han descrito casos de una segunda recaída tras 20 años. La enfermedad no empeora a lo largo del tiempo o experimenta una progresión muy ligera. Síntomas menos graves. Se diagnostican por primera vez como EMRR, y si al cabo de 10-15 años del primer ataque no queda incapacidad permanente o esta es leve, entonces se identifica como EM benigna. 10% casos

8 EM REMITENTE-RECIDIVANTE (EMRR) En fases iniciales de la enfermedad, los síntomas pueden estar ausentes. Los ataques son impredecibles y los síntomas pueden surgir en cualquier momento. Cada recaída puede incluir síntomas anteriores y/o otros nuevos. En los lapsos intermedios de la enfermedad, parece haber una falta de progresión. Los daños en el SNC pueden continuar en estos pacientes incluso cuando los síntomas han remitido. Más común (80% casos).

9 EM PRIMARIA PROGRESIVA (EMPP) Avance crónico desde el principio sin remisión de los síntomas. Los síntomas empeoran progresivamente y la discapacidad aumenta de forma gradual. No existen periodos de recaída ni remisión, sólo ligeras mejorías temporales. 10% casos.

10 EM SECUNDARIA PROGRESIVA (EMSP) Hasta un 40% de los pacientes con EMRR pueden desarrollar EMSP. Es la forma más avanzada de la enfermedad. Después de periodos de ataques y remisiones, se puede desarrollar EMPS, que se caracteriza por progresión continua con o sin recaídas ocasionales o remisiones mínimas.

11 T RATAMIENTOS A CTUALES 1ª LINEA: INTERFERON BETA 1A INTERFERON BETA 1B ACETATO DE GLATIRAMERO 2ª LINEA: NATALIZUMAB MITOXANTRONA AZATIOPRINA FINGOLIMOD

12 I NTERFERON B ETA IFN BETA 1 A: I: EMRR, con 2 o más recaídas en los últimos dos años (Rebif ®) o tres años (Avonex®) sin evidencia de progresión continua (debe suspenderse si se observan EMSP). P: Rebif®: vía sc. 22-44 mcg 3 veces/semana. Conservar en nevera. Avonex®: vía im. 30 mcg/semana. Conservar en nevera sólo la solución reconstituida. IFN BETA 1 B: I: -EMRR, con 2 o más recaídas en los últimos dos años. - EMSP. P: vía sc. 0,25 mg (8 mill. UI) /48h. Conservar a Tª ambiente.

13 NATALIZUMAB: I: EMRR, tras fracaso de IFN BETA ó 1º línea si EM grave de evolución rápida. P: perfusón iv durante 1 hora. 300 mg/4 semanas. Conservar en nevera. MITOXANTRONA: I: EMRR ó EMSP 2ª línea tras tratamiento con IFN BETA ó Glatirámero. P: infusion iv 15 min. 12 mg/m 2 cada 3 meses. Conservar a Tª ambiente. AZATIOPRINA: I: EMRR, 2ª línea solo o asociado a corticoides. P: oral ó iv. 2,5 mg/kg/día en 1-3 tomas. Conservar a Tª ambiente. ACETATO DE GLATIRAMERO: I: EMRR, con 2 o más recaídas en los últimos dos años. P: vía sc. 20 mg/24h. Conservar en nevera.

14 F INGOLIMOD MA: modulador del receptor de esfingosina 1 fosfato, concretamente se une a los receptores S1P1 de las células neuronales del SNC. Bloquea la salida de los linfocitos produciendo una redistribución de los mismos, no una disminución. Reduce la infiltración de las células linfocitarias patógenas que provocan la inflamación y la lesión del tejido nervioso.

15 F INGOLIMOD I: EMRR, 2ª línea tras IFN BETA/Glatiramero ó en EM grave de evolución rápida. P: - vía oral. 1 comprimido 0,5 mg/24h. Conservar a Tª ambiente. - Tomar a la misma hora, con o sin alimentos. Si se olvida una dosis continuar con la siguiente. - Se puede cambiar directamente de IFN BETA/Glatiramero si no hay anomalías. - 1ª DOSIS: monitorización FC y PA cada hora durante 6 horas. RAM: - Bradicardía: rítmo cardíaco empieza durante la primera hora y es máximo en 4-5 horas. El ritmo cardíaco vuelve a valores basales en 1 mes. - Infecciones: linfocitos periféricos. - Edema macular: primeros 3-4 meses. DM. Si aparece STOP. - Función hepática: Transaminasas 3 ó + veces el límite superior normal. Sí 5 veces de forma repetida STOP.

16 F INGOLIMOD

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19 HUPR

20 L O QUE NOS VIENE … FARMACOS EN INVESTIGACIÓN Orales: LAQUINIMOD FUMARATO TERIFLUNOMIDA CLADRIBINA Ac Monoclonales: ALEMTUZUMAB DACLIZUMAB

21 L AQUINIMOD ITT. 306 pacientes con EMRR. 3 ramas de tratamiento: 0,6 mg; 0,3 mg y placebo vía oral durante 24 semanas. variable principal: número de lesiones medidas por RM. Resultados: sólo el grupo de 0,6 mg obtuvo una reducción estadísticamente significativa del 40,4% en nuevas lesiones activas en RM, en comparación con placebo (p=0.0048). No hubo diferencias significativas en el grupo de 0,3 mg respecto a placebo. No se observaron mejorías clínicas. Se están realizando dos estudios fase III para demostrar eficacia clínica: uno frente a placebo, y otro frente a IFN BETA 1 A im.

22 F UMARATO Formulación oral de dimetilfumarato compuesto (BG00012). Activa la vía Nrf2, que interviene contra la muerte celular inducida por estrés oxidativo, favorece la integridad de la BHE y de la mielina e inhibe la expresión de citocinas y moléculas de adhesión Antiinflamatorio y Neuroprotector. ITT. 257 pacientes con EMRR. 4 ramas de tratamiento: 120 mg 1 vez/día; 120 mg 3 veces/día; 240 mg 3 veces/día y placebo durante 24 semanas. variable principal: número de lesiones medidas por RM. Resultados: sólo la dosis más alta (240 mg 3 veces/día) demostró una reducción significativa (69%) de las lesiones en RM respecto a placebo (p<0.0001). Los cambios en los resultados clínicos no alcanzaron significación estadística. RAM dosis-dependiente: dolor de cabeza, fatiga, sofoco, panes abdominales, enrojecimiento. Se han realizado dos estudios fase III (aún no publicados).

23 T ERIFLUNOMIDA Es el metabolito activo de Leflunomida. Inhibe reversiblemente la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa, implicada en la síntesis de novo de pirimidina para la replicación del ADN Reduce las células T y otras células que se dividen rápidamente, por lo que reduce la actividad inflamatoria en la EM. fase III, 1088 pacientes con EMRR. 3 ramas de tratamiento: 7 mg/día; 14 mg/día; y placebo durante 108 semanas. variable principal: tasa anual de recaídas. variable secundaria: progresión de discapacidad. Resultados: la tasa anual de recaídas en el grupo placebo fue de 0,54 y en los grupos que recibieron teriflunomida, 0,37 (p<0.001 para ambas dosis frente a placebo). La diferencia de progresión confirmada de discapacidad fue significativa con la dosis de 14 mg frente a placebo (27,3% vs 20,2%, p=0.03). RAM: Diarrea, nauseas, alopecia, elevación ALT.

24 C LADRIBINA Es un análogo de purina fosforilada por la desoxicitidina cinasa, enzima que se encuentra en los linfocitos. El fármaco fosforilado provoca alteración de metabolismo celular y daña al ADN, lo que provoca finalmente la muerte celular. Tiene su efecto más importante en las células T CD4+. Actualmente aprobado vía iv para Tricoleucemia o leucemia de células pilosas (1ª línea) y LLC-B (2ª línea). En 2006 la FDA otorgó la aprobación rápida a la formulación oral de Cladribina para el tratamiento de EMRR (estudio CLARITY). En 2010 también se produjo su aprobación en Australia y Rusia. La EMA desestimó su aprobación en Europa en Septiembre 2010 debido a cuatro casos de cáncer observados durante el EC de Cladribina. A raíz de este hecho, la FDA pidió más estudios de seguridad sobre el fármaco, suspendiendo su autorización en Marzo 2011.

25 A LEMTUZUMAB Ac monoclonal humanizado tipo IgG1k contra la glucoproteina CD52, que se expresa en la mayoría de células del sistema inmune (linfocitos B y T, monocitos y eosinofilos), lo que provoca la depleción de estas células y con ello la toxicidad celular mediada por Ac. Actualmente aprobado para LLC-B (2ª línea tras fludarabina). Estudio no ciego fase II, que incluye 334 pacientes con EMRR. 3 ramas de tratamiento: IFN BETA 1 A 44 mcg 3 veces/semana; alemtuzumab 12 mg/día; alemtuzumab 24 mg/día durante 36 meses. Alemtuzumab se administra vía iv durante 5 días consecutivos el primer mes, y durante 3 días consecutivos los meses 12 y 24. variable principal: tasa de recaídas y acumulación de discapacidad.

26 A LEMTUZUMAB 9% vs 26% 0,10 vs 0.36 HR=0,29 (IC 0,16-0,54); p<0.001 HR=0,26 (IC 0,16-0,41); p<0.001

27 A LEMTUZUMAB Ac monoclonal humanizado tipo IgG1k contra la glucoproteina CD52, que se expresa en la mayoría de células del sistema inmune (linfocitos B y T, monocitos y eosinofilos), lo que provoca la depleción de estas células y con ello la toxicidad celular mediada por Ac. Actualmente aprobado para LLC-B (2ª línea tras fludarabina). Estudio no ciego fase II, que incluye 334 pacientes con EMRR. 3 ramas de tratamiento: IFN BETA 1 A 44 mcg 3 veces/semana; alemtuzumab 12 mg/día; alemtuzumab 24 mg/día durante 36 meses. Alemtuzumab se administra vía iv durante 5 días consecutivos el primer mes, y durante 3 días consecutivos los meses 12 y 24. variable principal: tasa de recaídas y acumulación de discapacidad. Seguridad: Cuando la totalidad de los pacientes de la rama de Alemtuzumab habían recibido la dosis del mes 12, y solo un 25% la dosis del mes 24, se discontinuó el tratamiento con Alemtuzumab debido a 3 casos de Púrpura Trombocitopénica Inmune, llegando a fallecer un paciente por esta causa. Se están realizando dos estudios fase III: CAREMS-I y CAREMS-II.

28 D ACLIZUMAB Ac monoclonal humanizado IgG1 contra el antígeno CD25, que actúa como receptor de la IL-2, molécula fundamental en los procesos de activación del linfocito T y regulación de los linfocitos CD56. Actualmente aprobado en profilaxis de rechazo en trasplante renal (+ciclosporina y corticoides). 230 pacientes con EMRR y EMSP (<10%), previamente tratados. 3 ramas de tratamiento: IFN BETA + Daclizumab 2 mg/kg c/14 días; IFN BETA + Daclizumab 1 mg/kg c/28 días; IFN BETA + placebo, durante 24 semanas. variable principal: número de lesiones medidas por RM. Resultados: solo en el grupo que recibió dosis altas de Daclizumab se obtuvieron diferencias significativas (4.75 vs 1.32; p=0.004). No resultados clínicos significativos. RAM: infecciones, problemas cutáneos. Se está llevando a cabo un estudio fase II (SELECT, 205-MS-202) con diferentes dosis de Daclizumab frente a placebo.

29 G RACIAS POR SU A TENCIÓN …