Mangas Cruz MA H. U. Virgen del Rocío Sevilla Nuevos Avances en el Tratamiento de la Diabetes.

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1 Mangas Cruz MA H. U. Virgen del Rocío Sevilla Nuevos Avances en el Tratamiento de la Diabetes

2 AGENDA Introducción Introducción Terapias basadas en Incretinas ¿Qué son? Terapias basadas en Incretinas ¿Qué son? Agonistas del receptor del GLP-1: Un Nuevo Grupo Terapéutico Agonistas del receptor del GLP-1: Un Nuevo Grupo Terapéutico Estudios en fase III: Eficacia y seguridad de un nuevo agonista del RGLP-1: EXENATIDA Estudios en fase III: Eficacia y seguridad de un nuevo agonista del RGLP-1: EXENATIDA Indicaciones y lugar en los algoritmos terapéuticos de la DM 2 Indicaciones y lugar en los algoritmos terapéuticos de la DM 2 Tiempo 50-60 min

3 Proyección de consumo de fármacos hipoglucemiantes en DM 2 Es necesario establecer Criterios de uso racional De estos nuevos fármacos Y su lugar en los distintos Algoritmos terapéuticos ∆ 2500% en 18 años ∆ 800% en 18 años

4 Y cuales son las opciones terapéuticas para tratar la hiperglucemia? Metformina? Metformina? Glyburide? Glyburide? Glipizida/Gliclazida? Glipizida/Gliclazida? Glimepiride? Glimepiride? Repaglinida? Repaglinida? Exenatida? Exenatida? Liraglutida? Liraglutida? Rosiglitazona? Rosiglitazona? Pioglitazona? Pioglitazona? Detemir/Glargina? Detemir/Glargina? Sitagliptina/Vildagliptina? Sitagliptina/Vildagliptina? Dianben Daonil Minodiab/Diamicron Amaryl Prandin/Novonorm Byetta Victoza Avandia Actos Levemir/Lantus Januvia/Galvus

5 El mercado global …

6 Dieta/ ejercicio Monoterapia oral Combinación oral Mezclas de Insulina B-B Terapia combinada intensiva inicial Tratamiento escalonado Oral +/- insulina El paradigma de tratamiento para la diabetes tipo 2 Perdida función beta celular: insulinopenia 0-5 años5-10 años > 10 años

7 Insulina - el ultimo tratamiento ?  -Cell function Time from diagnosis Type 2 - slope Type 1 – Immediate need for insulin 50%  -cell function only at approximately 50% at diagnosis Type 2 slope observations: Insulin therapy is the ultimate treatment and is typically initiated some 7-12 years after diagnosis

8 Lo más eficaz que tenemos Ha salvado millones de vida

9 ¿Como trataría a esta paciente? Mujer diabética de 55 años. Obesa y con HTA. Sin complicaciones micro o macrovasculares. Mujer diabética de 55 años. Obesa y con HTA. Sin complicaciones micro o macrovasculares. Toma metformina (2000 mg/día)+ glipizida (10 mg/día. Toma metformina (2000 mg/día)+ glipizida (10 mg/día. HbA1c es de 8.1 %, Creatinina de 0.9 mg/dL HbA1c es de 8.1 %, Creatinina de 0.9 mg/dL

10 Insulina: Pro Eficacia para cualquier HbA1c (caída hasta 3.5% o más) Eficacia para cualquier HbA1c (caída hasta 3.5% o más) Mas barato Mas barato Seguridad a largo plazo (no edemas, no ICC, no fracturas) Seguridad a largo plazo (no edemas, no ICC, no fracturas) No dudas sobre riesgo CV No dudas sobre riesgo CV Reducción complicaciones microvasculares Reducción complicaciones microvasculares

11 Insulina: Contra Hipoglucemias Hipoglucemias Incremento de peso Incremento de peso Pinchazo Pinchazo Mas perfiles Mas perfiles Titulación (educaciones diabetologica etc) Titulación (educaciones diabetologica etc) Barreras a la insulinización

12 Limitaciones actuales: Barreras Hasta ahora todo intento de mejorar el control (HbA1c) glucemico condicionaba una GANANCIA PONDERAL Hasta ahora todo intento de mejorar el control (HbA1c) glucemico condicionaba una GANANCIA PONDERAL Por otra parte al mejorar la HbA1c habitualmente lo hacemos a expensas de un incremento de la tasa de HIPOGLUCEMIAS Por otra parte al mejorar la HbA1c habitualmente lo hacemos a expensas de un incremento de la tasa de HIPOGLUCEMIAS Tratamientos mediante REGÍMENES COMPLEJOS (múltiples dosificaciones a lo largo del día, y necesidad de autocontrol de la glucosa en sangre) Tratamientos mediante REGÍMENES COMPLEJOS (múltiples dosificaciones a lo largo del día, y necesidad de autocontrol de la glucosa en sangre) Estudios DCCT, UKPDS etc

13 Peso y diabetes: consideraciones Muchos pacientes perciben peor cualquier ganancia ponderal que una mejoría de su control. Muchos pacientes perciben peor cualquier ganancia ponderal que una mejoría de su control. El incremento ponderal es una consecuencia inevitable de la insulinoterapia y su intensificación (Por cada punto de caída de HbA1c se observa un incremento de 2-3 Kg.) El incremento ponderal es una consecuencia inevitable de la insulinoterapia y su intensificación (Por cada punto de caída de HbA1c se observa un incremento de 2-3 Kg.)

14 Entre los ADO clásicos y la Insulinización ¿Hay algo mas?

15 Adverse Effects and Limitations of Non-Insulin Antihyperglycaemics Hypo- glycaemia Gastro- intestinal Lactic Acidosis Weight Gain EdemaCHF Safety issues (special pops*) Sulfonylureas Repaglinide Nateglinide Metformin?  -Glucosidase inhibitors TZDs GLP-1 receptor agonists DPP-4 inhibitors *Special populations = elderly, renal-impaired, and CHF patients Physicians’ Desk Reference. 61st ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2007.

16 Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2 Con el progreso de la diabetes de tipo 2: La HbA 1c, la FPG y la PPG se elevan Las terapias actuales se asocian con la ganancia de peso y/o la hipoglucemia La función de las células-beta se deteriora La presión Arterial aumenta ¿Existe una solución?

17 Terapias basadas en incretinas ¿Que son?

18 -60060120180240 20.0 18.3 16.6 15.0 13.3 6.1 4.4 140 130 120 110 100 90 120 90 60 30 0 Glucose (mmol/l) Insulin (mU/l) Glucagon (ng/l) Meal Time (min) Type 2 diabetes Normal subjects Delayed/depressed insulin response Müller et al. N Engl J Med. 1970 Nonsuppressed glucagon Normal subects n=11; Type 2 diabetes n=12 Dinámica de insulina y glucagón en respuesta al alimento en sujetos normales y diabéticos tipo 2

19 Años desde el diagnóstico Belfast Diet Study La función de la célula beta descendió mientras la sensibilidad a la insulina permanecía estable en la diabetes tipo 2 Datos de los primeros seis años del seguimiento a 10 años del Belfast Diet Study: datos de 67 sujetos recién diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2 (N=432) que precisaron tratamiento antihiperglucémico oral o insulina por fracaso secundario del tratamiento dietético durante los años 5 a 7 HOMA=Homeostasis Model Assessment; datos expresados como porcentajes de los valores de la población de referencia no diabética Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296. HOMA, % beta HOMA, % de sensibilidad Años desde el diagnóstico 0 0 40 60 80 20 246 0 40 60 20 0246 Función de la célula beta Sensibilidad a la insulina

20 Defectos fisiopatológicos de la diabetes tipo 2 Caída de la concentración de insulina con el tiempo (defecto beta secretor) Caída de la concentración de insulina con el tiempo (defecto beta secretor) Resistencia a la acción de la insulina Resistencia a la acción de la insulina Hiperproducción hepática de glucosa Hiperproducción hepática de glucosa Hipersecreción de glucagón Hipersecreción de glucagón Otros: defecto incretínico Otros: defecto incretínico

21 Definición de Incretinas “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In ● cre t ● in Intestine Secretion Insulin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

22 Historia: Effecto Incretina y Hormonas Incretinas ¿hay algo mas? 1960s 1960s Los investigadores identificaron que la glucosa administrada por via oral producía una mayor estimulación de la liberación de insulina que una dosis equivalente de glucosa intravenosa (IV) Los investigadores identificaron que la glucosa administrada por via oral producía una mayor estimulación de la liberación de insulina que una dosis equivalente de glucosa intravenosa (IV) Los resultados sugirieron la presencia de factores GI que aumentan la respuesta de la insulina postprandial a la glucosa ingerida Los resultados sugirieron la presencia de factores GI que aumentan la respuesta de la insulina postprandial a la glucosa ingerida 1969 1969 Unger y Eisentraut describieron a la “secreción intestinal de insulina” como el efecto incretina Unger y Eisentraut describieron a la “secreción intestinal de insulina” como el efecto incretina Los factores GI que contribuían al efecto incretina fueron llamados hormonas incretinas Los factores GI que contribuían al efecto incretina fueron llamados hormonas incretinas 1970-1980s 1970-1980s Se identificaron el Péptido similar al Glucagón 1 (GLP-1) y el Polipéptido Insulinotrópico dependiente de Glucosa (GIP) Se identificaron el Péptido similar al Glucagón 1 (GLP-1) y el Polipéptido Insulinotrópico dependiente de Glucosa (GIP) Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261–266.

23 El Efecto Incretina en sujetos no diabéticos Mean ± SE; N = 6; *P .05; 0 1 -0 2 = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society. Venous Plasma Glucose (mmol/L ) Time (min) C-peptide (nmol/L) 11 5.5 0 0101 60120180 0101 60120180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Time (min) 0202 0202 Incretin Effect Oral Glucose IV Glucose * * * * * * *

24 El efecto Incretina está reducido en la diabetes tipo 2 0 20 40 60 80 Insulin (mU/L) 0306090120150180 Time (min) * * * * * * * 0 20 40 60 80 0306090120150180 Time (min) * * * *P ≤.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986. Patients With Type 2 Diabetes Control Subjects Intravenous Glucose Oral Glucose

25 Las incretinas Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H NQ T I GIP : Gastric Inhibitory Polypeptide Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP-1 : Glucagón-Like Peptide 1 Amino acids shown in yellow are homologous with the structure of glucagon. Courtesy of Daniel Drucker, MD. Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.

26 Celulas L intestinales productoras de GLP-1 (Ileo y Colon)

27 * * * * * * * Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 20 15 10 5 0 060120180240 Tiempo (min) Comida GLP-1 (pmol/L) Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2

28 500 Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/mL) Tiempo (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 601201800202 Media ± EE; N = 22; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Tiempo (min) 0 1000 1500 2000 2500 60120180 Sujetos Control 0101 0202 0101 Glucosa Oral Glucosa IV

29 En definitiva… En la DM tipo 2 está reducido el efecto incretina pero: En la DM tipo 2 está reducido el efecto incretina pero: 1. GIP no estimula una respuesta insulínica en las situaciones de hiperglucemia de los DM tipo 2 con la misma eficacia que en sujetos normales (resistencia a la acción del GIP: no es una diana terapéutica de momento): 1. GIP no estimula una respuesta insulínica en las situaciones de hiperglucemia de los DM tipo 2 con la misma eficacia que en sujetos normales (resistencia a la acción del GIP: no es una diana terapéutica de momento): niveles normales en DM tipo 2 2. Si existe una menor concentración de GLP-1 en la DM 2 que contribuye a la disminución del efecto incretínico y por tanto a mayor hiperglucemia

30 Efecto “Incretina” La glucosa oral provoca una mayor secreción de insulina que la infusión iv de la misma cantidad de glucosa La glucosa oral provoca una mayor secreción de insulina que la infusión iv de la misma cantidad de glucosa El papel de las Incretinas es menor o se ha perdido en DM2 (GLP-1) INCRETINAS: GIP y GLP-1 : Péptidos secretados por el intestino (tras la ingesta de alimentos) con efectos antidiabéticos Nuevo Horizonte Terapéutico Incrementando o normalizando los niveles circulantes de GLP-1 (Terapias basadas en incretinas)

31 Familia de terapias basadas en incretina Análogo de GLP-1 humano, por ej. liraglutida Terapias a base de exendina, por ej. exenatida agonista receptor de GLP-1 inhibidores DPP- 4, por ej. sitagliptina, vildagliptina Terapias a base de incretina Byetta ® Lilly (Victoza ® Novo)

32 Acciones mediadas por GLP-1: Via endocrina y neural Current Opinion in Pharmacology; 2006; 6: 598 - 605

33 GLP-1: Sus efectos Estimulación de insulina, de manera glucosa-dependiente Estimulación de insulina, de manera glucosa-dependiente Reduciendo el riesgo de hipogluecmia Reduciendo el riesgo de hipogluecmia Incremento de masa de células  en modelos animales Incremento de masa de células  en modelos animales Modificando potencialmente la progresión de la DM 2 Modificando potencialmente la progresión de la DM 2 Reducción de la secreción de Glucagón Reducción de la secreción de Glucagón Reducción de la producción hepática de Glucosa Reducción de la producción hepática de Glucosa Retraso en el vaciamiento gástrico Retraso en el vaciamiento gástrico Incremento de insulín-sensibilidad Incremento de insulín-sensibilidad Reducción de la ingesta de alimentos Reducción de la ingesta de alimentos Drucker DJ; Diabetes Care 2003 ; 26: 2929-40 Aumenta saciedad y Reduce apetito Células beta: aumenta secreción insulina glucosa dependiente Estómago: reduce vaciado Hígado: ↓ salida de glucosa hepática por glucagón Células alfa: ↓ glucagón postprandial Respuesta Beta Respuesta Beta Sobrecarga Beta Sobrecarga Beta Secreción GLP-1 inducido por alimento

34 Efectos de GLP-1 en la DM tipo 2 Mejora la HbA1c, la glucosa basal y postprandial Mejora la HbA1c, la glucosa basal y postprandial Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa, sin riesgo de hipoglucemia salvo que se administre al mismo tiempo SU o insulina Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa, sin riesgo de hipoglucemia salvo que se administre al mismo tiempo SU o insulina Inhibe secreción del glucagón Inhibe secreción del glucagón Aumenta la sensación de saciedad en el SNC Aumenta la sensación de saciedad en el SNC Enlentece el vaciado gástrico Enlentece el vaciado gástrico Induce perdida de peso Induce perdida de peso In vitro y estudio animales aumento de la masa de celulas β y su vitalidad In vitro y estudio animales aumento de la masa de celulas β y su vitalidad Drug of today 2007;43(11):801-814

35 Los efectos de GLP-1 son glucodependientes en la Diabetes Tipo 2 N = 10; Media ±EEM; *P <.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. Glucagón (pmol/L) 300 200 100 0 Insulina (pmol/L) Tiempo (min) -30060120180240 * * * * * * * * Glucosa (mg/dL) 270 180 90 0 -30060120180240 * * * * * * * Tiempo (min) -30060120180240 20 10 0 Tiempo (min) * * * * PBO GLP-1 PBO GLP-1 PBO GLP-1 Placebo GLP-1 Se infundió GLP-1 (7-36 amida) por vía intravenosa durante 4 horas a 1,2 pmol/kg/min.

36 Receptor de GLP-1 Gránulos de insulina La glucosa estimula la secreción de insulina Célula β Pancreática ↑ ATP/ADP Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje- dependiente Glucosa Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

37 Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje- dependiente Receptor de GLP-1 cAMP ATP Ca 2+ Gránulos de insulina Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia de glucosa Célula β Pancreática Liberación de insulina Glucosa Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

38 Receptor de GLP-1 Gránulos de insulina Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes Célula β Pancreática ↑ ATP/ADP Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje- dependiente cAMP ATP Ca 2+ Glucosa Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

39 GLP-1 potenciación Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003 Secreción GLP-1 está disminuido en la DM tipo 2 GLP-1 endógeno tiene una vida media extremadamente corta Añadir análogos de GLP-1 con mayor vida media: exenatida liraglutida Inyectables Bloquear DPP-4, la enzima que degrada GLP-1: sitagliptina vildagliptina Agentes Orales

40 2 estrategias para aumentar la acción incretina en la diabetes tipo 2 1. 1. Incretín-miméticos y análogos del GLP-1: resistentes a DPP IV. Imitan acciones de GLP-1 - Exenatide (Byetta®): no es un análogo del GLP-1, porque existe en la naturaleza - Liraglutide: GLP-1 unido a un Ácido Graso: si es un análogo del GLP-1 - Exenatide LAR -Liraglutida LAR -CJC-1131 -Albugon: GLP-1-Albúmina 2. 2. Incretín-potenciadores: Inhibidores de DPP IV Prolongan actividad GLP-1 endógena: “Gliptinas” - Sitagliptina (Januvia® de MSD) - Vildagliptina (Galvus® de Novartis) - Saxagliptina - Alogliptina - Denagliptina

41 Exenatida (agonista del receptor GLP-1) ≠ Inhibidores de la DPP-4 (Gliptinas)

42 Acción Agonistas receptor GLP-1 1,2 Agonistas receptor GLP-1 1,2 InhibidoresD PP-4 1,2 Producción Producción Insulina Insulina +++++ Primera fase respuesta insulínica +++++ Glucagón; Gasto Glucosa Glucagón; Gasto Glucosa++++ Vaciado gástrico Vaciado gástricoRetrasado Sin efecto Ingesta IngestaDisminuida Sin efecto 1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. Acciones de las Terapias Basadas en las Incretinas para DT2: Agonistas del Receptor de GLP-1 e Inhibidores de DPP-4

43 Estudio MA Exenatida vs Sitagliptina: Diseño del Estudio ♦ Objetivo principal del estudio: comparación de los efectos de exenatida y sitagliptina sobre las concentraciones de GPP a las 2 horas en pacientes con DT2 Tratamiento previo con MET; MA, mecanismo de acción; QAM, una vez al día por la mañana DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952. Terminación estudio Cruzado Periodo de tratamiento 1Periodo de tratamiento 2 Aleatorización Preinclusión con placebo Exenatida 5 µg BIDExenatida 10 µg BIDExenatida 5 µg BIDExenatida 10 µg BID Test de comida estándar 1 semana2 semanas Sitagliptina 100 mg QAM Secuencia A Secuencia B

44 GLP-1 Plasmático Exenatida Plasmática Los Niveles Plasmáticos Postprandiales de Exenatida Excedieron Los Niveles Fisiológicos de GLP-1 Pacientes con DT2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± EE; datos de concentraciones posttratamiento a las 2 semanas Adaptado de DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952. Al inicio Exenatida Sitagliptina GLP-1 Plasmática Postprandial a las 2 h (pM) Exenatida Plasmática a las 2 h (pM) 0 25 50 75 0 25 50 75 7.2 7.9 15.1 63.8

45 GPP (mg/dl) Tiempo (min) Comida Estándar Exenatida Redujo las Concentraciones de GPP-2h en Mayor Medida que Sitagliptina Pacientes con DT2;Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± EE; * Media mínimos cuadrados ± EE, P<0.0001 Adaptado de DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Al inicio Exenatida Sitagliptina Variable principal -300306090120150180210240 120 160 200 240 280 *

46 Exenatida Redujo los Niveles de Glucagón Postprandial en Mayor Medida que Sitagliptina Pacientes con DT2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± EE Adaptado de DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952. Al inicio Exenatida Sitagliptina Glucagón Plasmático (pg/ml) Tiempo (min) Comida Estándar -300306090120150180210240 70 80 90 100 110 120

47 Pacientes con DT2; Población evaluable, n = 61 para todos los grupos de tratamiento; Media ± DE; Acetaminofén fue administrado inmediatamente después de la comida estándar Adaptado de DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952. Exenatida Ralentizó el Vaciamiento Gástrico en Comparación con Sitagliptina Tiempo (min) Comida Estándar Al inicio Exenatida Sitagliptina -300306090120150180210240 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Acetaminofén Plasmático (ug/ml)

48 Exenatida Redujo la Ingesta Calórica Media Δ Ingesta Calórica desde el inicio (kcal) 1 Pacientes con DT2;cohorte evaluable ad lib, n = 25 para ambos grupos de tratamiento; Media mínimos cuadrados ± EE. Comidas estándar administradas a t = 0 min 1. Adaptado de DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Ingesta Calórica Media basal 2 : 1071 kcal ExenatidaSitagliptina P = 0.0227 - 134 +130 -200 -100 0 100 200 300 - 134 +130 -300 Cambios en la mediana de ingesta calórica mostraron tendencias similares (exenatida, -138 kcal; sitagliptina, 63 kcal)

49 Análogos GLP-1 frente a inhibidores de DPP-4 Análogos GLP-1 Náuseas al principio Náuseas al principio Vía subcutánea Vía subcutánea Pérdida de peso (2-5 kg en 26 semanas) Pérdida de peso (2-5 kg en 26 semanas) Retrasan el vaciamiento gástrico Retrasan el vaciamiento gástrico Exenatida como alternativa a la insulina cuando fracasa ≥1 ADO Exenatida como alternativa a la insulina cuando fracasa ≥1 ADO Caída de HbA1c hasta 2 puntos Caída de HbA1c hasta 2 puntos Restaura la 1º fase secreción insulina Restaura la 1º fase secreción insulina Especificos sobre GLP-1R Especificos sobre GLP-1R Inhibidores de DPP4 Bien tolerados Vía oral. Efecto “neutro” en el peso No efecto sobre el vaciamiento gástrico No no Caída de HbA1c en torno a 0.6- 0.8 punto no No especificos

50 Efectos de GLP-1 en la Célula  en Sujetos Sanos

51 GLP-1 en DT2

52 GLP-1 es Dividido e Inactivado por DPP- 4

53 Exenatida no se Inactiva por DPP-4

54 Estructura del GLP-1 humano y de dos análogos GLP-1 humano Liraglutida Exenatida Ácido graso 16 C

55 Exenatida (Exendina-4) Versión sintética de una proteína presente en la saliva del monstruo de Gila Versión sintética de una proteína presente en la saliva del monstruo de Gila Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro Resistente a la inactivación de la DPP-IV Resistente a la inactivación de la DPP-IV Desarrollo de Exenatida: Un Incretín- Mimético Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Con permiso de Elvesier.;Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Ahrén B. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007,21.517-533 Sitio de Inactivación de la DPP-IV H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 Exenatida GLP-1 Humano

56 Eficacia y seguridad de Exenatida: Estudios en fase 3

57 ¿ Cual es el efecto de combinar BYETTA a Metformina, a una sulfonilurea o una combinación de Metformina+SU? DeFronzo et al (2005) DeFronzo et al (2005) Diabetes Care 28: 1092- 100. Kendall et al (2005) Kendall et al (2005) Diabetes Care 28: 1083-91.

58 Ensayos Clínicos de Fase 3 ￭ Exenatida versus placebo ￭ Agregada a dosis máximas efectivas de metformina (MET) y/o sulfonilurea (SFU) en pacientes con diabetes tipo 2 MET (N=336) MET (N=336) SFU (N=377) SFU (N=377) MET + SFU (N=733) MET + SFU (N=733) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

59 Exenatida 5 µg (0,02 mL) 2 veces al día Exenatida 10 µg (0,04 mL) 2 veces al día Tiempo (semanas) 302412 0-44 Selección Exenatida 5 µg (0,02 mL) 2xdía Placebo 0,02 mL 2xdía Período Inicial con Placebo 0,02 mL 2xdía Placebo 5 µg (0,02 mL) o 10 µg (0,04 mL) 2 veces al día Diseño del Estudio – Ensayos Clínicos de Fase 3 DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, en pacientes con diabetes tipo 2 Estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, en pacientes con diabetes tipo 2 Sin período de lavado Sin período de lavado Exenatida o placebo administrados por vía subcutánea antes del desayuno y la cena Exenatida o placebo administrados por vía subcutánea antes del desayuno y la cena

60 Exenatida redujo la HbA 1C y el Peso: Ensayos Clínicos de Fase 3 - Combinados Datos ITT de 30 semanas; N = 1446; Media (EE); *p<0,005; El peso fue un parámetro de evaluación final secundario Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Placebo 2 veces x día 5 µg Exenatida 2 v x día 10 µg Exenatida 2 v x día -1.5 -0.5 0 -0.9 * -0.6 * 0.1  HbA 1C (%) -0.5  Peso (kg) -2 -1.5 -0.5 0 -0.7 -1.4 * -1.9 * 0.5

61 Variación en la HbA 1c y en el Peso a lo Largo de 3 años de Tratamiento con Exenatida Valor inicial 99.3 ± 1.2 kg 0265278104130156 -6 -4 -2 0 Semana 156 -5.3 kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg) Tratamiento (semanas) Variación del peso con respecto al valor inicial (kg) N=217; Media ± EE. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286. HbA 0265278104130156 4 5 6 7 8 9 10 Valor inicial 8,2 ± 0,1 % Semana 156 -1.0% (IC del 95%: -1,1 a -0,8%) Tratamiento (semanas) 1c (%)

62 Triglicéridos LDLHDLColesterol Variación media % Estudios Controlados con Placebo/Extensión Abierta (Combinados): Perfil de Lípidos a los 3,5 Años * * * N=151; *p<.05. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

63 Eventos Adversos Comunes – Ensayos Clínicos de Fase 3 10 µg Exenatida (n=483) 5 µg Exenatida (n=480) Placebo (n=483) Resultados Combinados de los 3 Estudios de Fase 3 de 30 Semanas con Exenatida25%15%8%Hipoglucemia 48%39%18%Náuseas 7% 7%10%6%Cefalea 10%9%4% Sensación de nerviosismo 13%13%4%Vómitos 15%11%6%Diarrea Datos de archivo de 30 semanas, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

64 ¿ Cual es el efecto de combinar BYETTA con Metformina+ una sulfonilurea en lugar de usar insulina Heine et al (2005) Heine et al (2005) Annals of Internal Medicine 143: 559-69. ( 1 dosis de Lantus) Nauck et al (2007) Nauck et al (2007) Diabetologia 50: 259-67. (2 dosis de Novomix 30)

65 Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Diseño del Estudio Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. -4-20248121826 Aleatorización Cribado (HbA 1c >7,0% a <10,0%) Insulina Glargina + MET/SU (ajuste de dosis de insulina hasta alcanzar una GA <5,6 mmol/l mediante monitorización diaria) Exenatida 10µg + MET/SU Exenatida 5µg + MET/SU Tratamiento MET/SU Actual Tiempo (Semana) 26 semanas de tratamiento, dosis fija de exenatida 2 veces al día vs titulación de insulina glargina una vez al día 26 semanas de tratamiento, dosis fija de exenatida 2 veces al día vs titulación de insulina glargina una vez al día Criterio principal de valoración: Cambio en la HbA 1c Criterio principal de valoración: Cambio en la HbA 1c Muestra por Intención de Tratar: n = 549 pacientes aleatorizados con ≥1 medición posterior al basal Muestra por Intención de Tratar: n = 549 pacientes aleatorizados con ≥1 medición posterior al basal

66 Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Se alcanzaron Reducciones Equivalentes en la HbA1c -1,1% -1,5 -1,0 -0,5 0,0 % de Cambio en la HbA 1c HbA 1c <7% 46% 48% 0 10 20 30 40 50 60 % de Pacientes que Lograron una HbA 1c ≤ 7% Exenatida Insulina glargina Población ITT; se muestra la media ± EE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

67 Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Exenatida Redujo los Incrementos Postprandiales de Glucosa Glucosa en sangre (mmol/l) Muestra ITT; se muestra la media ± EE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians. 6 8 10 12 14 Basal Semana 26 6 8 10 12 14 Basal Semana 26 Exenatida Insulina Glargina Pre-Desayuno Pre-Almuerzo Pre-Cena 03:00 Pre-Desayuno Pre-Almuerzo Pre-Cena 03:00

68 Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina: Exenatida dio Lugar a Reducciones Progresivas del Peso Población ITT; se muestra la media ± EE; *P <0,0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians * * * * * * Tiempo (semana) 0248121826 -3 -2 0 1 2 3 Exenatida Insulina Glargina Cmbio en peso corporal (kg)

69 Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Diseño del estudio ♦ Hipótesis principal: El control glucémico conseguido con exenatida no es inferior al obtenido con la insulina premezclada en pacientes que no alcanzan los objetivos terapéuticos con MET + SU ♦ Se demostrará la no inferioridad al excluir el margen de no inferioridad del 0,4% con el límite superior de un IC del 95% bilateral para la diferencia entre las medias de los tratamientos Aleatorización Cribado (HbA 1c >7,0% y <11,0%; IMC ≥25 y ≤40 kg/ m 2 ) Tiempo (semanas) Exenatida 5µg BID + MET/ SU Terapia Actual de MET/ SU Insulina premezclada 2xdía + MET y SU (Ajuste de dosis de insulina para conseguir GPA <7mmol/l y GPP <10mmol/l con seguimiento diario) -20248122852 16 40 Exenatida 10µg 2xdía + MET y SU La insulina premezclada de este estudio hace referencia a la insulina aspart bifásica (30% insulina aspart de acción rápida); La dosis media de insulina premezclada aumentó de 15,7 U/d (semana 2) a 24,4 U/d (semana 52) Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.

70 Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Cambios en HbA 1c final Muestra ITT; gráfico a la izquierda – se muestra el cambio de media (EE); DNES=Diferencia no estadísticamente significativa Gráfico a la derecha: diferencias entre grupos * p=0,0039 Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. HbA 1c < 7% Pacientes a objetivo (%) 32% 24% 0 5 10 15 20 25 30 35 Exenatida Insulina premezclada Cambio en HbA 1c (%) -0,15% (IC 95%, -0,32 a 0,01, p=0,067) -1,04% -0,89% *

71 Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Autoanálisis de la glucemia, perfiles de 7 puntos Muestra ITT, se muestra la media (EE); nivel medio de glucosa significativamente inferior al observado con exenatida * p<0,001; insulina premezclada ** p=0,0370 † p=0,0040 ‡ p=0,0021 Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reproducido con permiso de Springer-Verlag. Glucemia (mmol/l) ** † * * ‡ Pre-desayuno Post-desayuno Pre-comida Post-comida Pre-cena Post-cena 3:00 7 8 9 10 11 12 13 Exenatida, semana 0 Exenatida, semana 52 7 8 9 10 11 12 13 Insulina premezclada, semana 0 Insulina premezclada, semana 52 Pre-desayuno Post-desayuno Pre-comida Post-comida Pre-cena Post-cena 3:00

72 Estudio comparativo de exenatida frente a insulina aspart bifásica: Cambio en el peso corporal Muestra ITT, se muestra la media (EE) p<0,001, exenatida frente a insulina premezclada en puntos después del inicio. Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reproducido con permiso de Springer-Verlag. Tiempo (semana) Cambio en peso corporal (Kg.) + 2,9 Kg. - 2,5 Kg. 5,4 Kg. * * 02481216284052 -3 -2 0 1 2 3 Exenatida Insulina premezclada * * * * * *

73 Exenatida frente a insulina Eficacia similar a insulina Eficacia similar a insulina No hipoglucemias per se No hipoglucemias per se Perdida de peso Perdida de peso Dosis fijas: no titulación Dosis fijas: no titulación Educación diabetológica mínima Educación diabetológica mínima Perfiles: pueden no necesarios Perfiles: pueden no necesarios Posible efecto positivo sobre células betas Posible efecto positivo sobre células betas Eficacia similar a exenatida Si riesgo hipoglucemias Incremento de peso Titulación obligatoria Educación diabetológica obligatoria Siempre necesarios no EXENATIDA INSULINA

74 Resumen: agonistas del receptor de GLP-1 Exenatida de Lilly (dos veces al día): Byetta Exenatida de Lilly (dos veces al día): Byetta Reduce la HbA 1c 1%, o mas según HbA1c de partida Reduce la HbA 1c 1%, o mas según HbA1c de partida Disminuye el peso corporal entre 1,5 y 3 kg (hasta 5.4 Kg en Est extensión) Disminuye el peso corporal entre 1,5 y 3 kg (hasta 5.4 Kg en Est extensión) En estudios preclínicos, incrementa la masa de células beta En estudios preclínicos, incrementa la masa de células beta Puede provocar náuseas, efecto que disminuye con el tiempo Puede provocar náuseas, efecto que disminuye con el tiempo Exenatida LAR de Lilly (de liberación prolongada, una vez por semana): Exenatida LAR de Lilly (de liberación prolongada, una vez por semana): Reduce la HbA 1c un 1,75% Reduce la HbA 1c un 1,75% Disminuye el peso hasta 3,8 kg Disminuye el peso hasta 3,8 kg Puede provocar náuseas Puede provocar náuseas No induce hipoglucemia No induce hipoglucemia

75 Fármacos incretin-miméticos: indicaciones FármacoIndicaciones FDAIndicaciones EMEA Análogos incretinas Exenatide (Byetta ®, Lilly) - Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea Liraglutide (Novo Nordisk) EECC Fase III Inhibidores DDP-IV Sitagliptina (Januvia ®, MSD) - Monoterapia - Terapia combinada con metformina o glitazonas - Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea Vildagliptina (Galvus ®, Novartis) Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona Saxagliptina (Bristol-Myers) EECC Fase III Disponible en EspañaSI (Finales 2008) NO SI SI NO (3-4 AÑOS)

76 Incretin-miméticos: Situación actual Exenatida (BYETTA): pacientes con diabetes tipo 2 con mal control e IMC>30: Exenatida (BYETTA): pacientes con diabetes tipo 2 con mal control e IMC>30: En combinación con metformina o sulfonilureas ó metformina+sulfonilureas En combinación con metformina o sulfonilureas ó metformina+sulfonilureas 5 – 10  g dos veces al día 5 – 10  g dos veces al día BYETTA: no tiene la indicación de uso combinado con insulina BYETTA: no tiene la indicación de uso combinado con insulina

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78 Información Importante sobre Seguridad (Cont.) Información Importante sobre Seguridad (Cont.) La reacción adversa comunicada más frecuentemente son las náuseas La reacción adversa comunicada más frecuentemente son las náuseas En pacientes tratados con BYETTA ® de 5  g o 10  g, generalmente el 40-50% comunicaron al menos un episodio de náuseas. En pacientes tratados con BYETTA ® de 5  g o 10  g, generalmente el 40-50% comunicaron al menos un episodio de náuseas. La mayoría de los episodios fueron de leves a moderados y ocurrieron de forma dosis-dependendiente. La mayoría de los episodios fueron de leves a moderados y ocurrieron de forma dosis-dependendiente. Con una terapia continuada, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que experimentaron náuseas inicialmente. Con una terapia continuada, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que experimentaron náuseas inicialmente. BYETTA ® European Package Insert, 2007.

79 El 68% de los Pacientes que Completaron 3 Años de Tratamiento Presentaban Pérdida de Peso y Reducción de HbA 1c N=217. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286. -5-4-3-2012345 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 10% respondedores parciales 68% respondedores 6% no respondedores 16% respondedores parciales Cambio de HbA 1c desde el valor inicial (%) Cambio de peso desde el valor inicial (kg)

80 PERFIL IDEAL… EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2, CON: EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2, CON: HbA1C ENTRE 7-9%, HbA1C ENTRE 7-9%, <10 AÑOS EVOLUCIÓN, <10 AÑOS EVOLUCIÓN, OBESOS CON IMC >30 Y OBESOS CON IMC >30 Y TRATADOS CON METFORMINA+SU TRATADOS CON METFORMINA+SU EXENATIDA PUEDE SER UNA ALTERNATIVA INTERESANTE A LA INSULINIZACIÓN POR EXENATIDA PUEDE SER UNA ALTERNATIVA INTERESANTE A LA INSULINIZACIÓN POR MENOR TASA DE HIPOGLUCEMIAS MENOR TASA DE HIPOGLUCEMIAS PERDIDA DE PESO SIGINIFCATIVA PERDIDA DE PESO SIGINIFCATIVA EFICACIA SIMILAR EFICACIA SIMILAR

81 Exenatida: Pro Inducen perdida de peso Inducen perdida de peso Algunos estudios ponen de manifiesto una eficacia similar al resto de los ADO e incluso insulina en reducir la HbA1c Algunos estudios ponen de manifiesto una eficacia similar al resto de los ADO e incluso insulina en reducir la HbA1c Reduce mejor las glucemias postprandiales que insulina y pioglitazona Reduce mejor las glucemias postprandiales que insulina y pioglitazona Posiblemente conserven mejor la función beta de los pacientes Posiblemente conserven mejor la función beta de los pacientes Per se no producen hipoglucemias Per se no producen hipoglucemias No hay que titular la dosis (dosis fijas) No hay que titular la dosis (dosis fijas)

82 Exenatida: contra Peor tolerancia digestiva con exenatida (nauseas en el 20-30% de los casos, aunque transitoria) Peor tolerancia digestiva con exenatida (nauseas en el 20-30% de los casos, aunque transitoria) Incremento de pancreatitis con exenatida (aunque su frecuencia absoluta es baja y reversible) Incremento de pancreatitis con exenatida (aunque su frecuencia absoluta es baja y reversible) Mas caro que agentes mas antiguos Mas caro que agentes mas antiguos Seguridad a largo plazo aun no conocida Seguridad a largo plazo aun no conocida No sabemos efectos sobre prevención de complicaciones micro o macrovasculares aún No sabemos efectos sobre prevención de complicaciones micro o macrovasculares aún

83 Efectos de las incretinas sobre las células β Pueden ejercer una influencia beneficiosa sobre la progresión de la DM2 (perdida de células β), mediante el enlentecimiento e incluso la inhibición de la perdida de células β y su función? Pueden ejercer una influencia beneficiosa sobre la progresión de la DM2 (perdida de células β), mediante el enlentecimiento e incluso la inhibición de la perdida de células β y su función? … Actuarían en la vitalidad de las células β ?… … Actuarían en la vitalidad de las células β ?…

84 Kemp et al. Rev Endocr Metab Disord. 2003 Nestin-positive intra-islet progenitor Duct-derived progenitor Undifferentiated cells Differentiated cells α-Cell β-Cell Duct cell GLP-1 Activin A Betacellulin Hepatocyte growth factor GLP-1 Pancreatic duct Lumen Neogenesis (birth) Apoptosis (death) 30–40 days β-Cell mass is sustained by continual birth and death of cells by neogenesis and apoptosis GLP-1 ISLOTE DE UN RATÓN

85 β-Cell massβ-Cell proliferationβ-Cell apoptosis Farilla et al. Endocrinology. 2002 0 4 8 12 16 ControlGLP-1 treated 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Control 0 10 20 30 Control P<0.001 P<0.05 P<0.01 Effect of GLP-1 on β-cell mass in Zucker diabetic fatty rats GLP-1 treated GLP-1 treated β -Cell mass (mg) Proliferating β-cells (%) Apoptotic β-cells (%)

86 Day 1 Day 3 Day 5 Control+ GLP-1 Farilla et al. Endocrinology. 2003 GLP-1 preserves human islet morphology and function in cultured islets in vitro

87 Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452. Copyright © 2002 American Diabetes Association. De Diabetes, Vol 51, 2002; 1443-1452. Reproducido con permiso de The American Diabetes Association. GLP-1 activó la neogénesis de las células β en un Modelo de Ratas con Diabetes Ratas Diabéticas No Tratadas Ratas Diabéticas Tratadas con GLP-1 Tinción Inmunohistoquímica de Insulina en Ratas de 7 Días de Edad

88 ¡Hay que intentarlo hasta el final ! GRACIAS

89

90 A los 15 dias

91 Perfiles tras 15 días con BYETTA 5 mcg/12h

92 A los 50 dias