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Diabetes Mellitus Fisiopatología
Dra. Michelle González Rojas Fisiopatología Facultad de Medicina Universidad de Costa Rica
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Homeostasis de la glucosa Estado basal o postabsorción (ayuno 10-12 h)
50% 50% glucosa se utiliza en cerebro (insulinoindependiente) 25% área esplánica hígado y tejido gastrointestinal (insulinoindependiente) 25% tejido insulinodependiente: músculo y tejido adiposo 25%
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Homeostasis de la glucosa
Producción endógena basal: Gluconeogénesis Glucogenólisis 85% a nivel hepático 25% a nivel renal
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Homeostasis de la glucosa Estado postprandial
EGP endogenous glucose production: gluconeogenesis y glucogenolisis GIP: glucose-dependent insulinotropic peptide La mayor parte dela captacion de glucosa es a nivel de musc esquelético 4-5% 80-85%
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Homeostasis de la glucosa
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Diabetes Monogénica la identificación de los genes es necesario y suficiente para causar la enfermedad Usualmente en jóvenes en 2da o 3er década
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Diabetes monogénicas Mutaciones receptor insulina
Asoc a resistencia a insulina Mutación gen insulina o proinsulina Clase 1: biosíntesis Mutación gen mitocondrial Mutaciones en gen del receptor de insulina Clase 2: inh transporte a memb plasmática Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY) Clase 3: afinidad sitio unión insulina Resistencia insulina tipo A HNF-4α (MODY 1) Clase 4: inactividad tirosin cinasa Leprechaunismo Glucoquinasa (MODY 2) Sd Rabson- Mendenhall Clase 5: degradación acelerada HNF-1α (MODY 3) IPF-1 (MODY 4) Diabetes lipoatrófica HNF-1β (MODY 5) Mutación gen PPAR γ NeuroD1/Beta2 (MODY 6) Asociada con defectos secreción insulina
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MODY Se caracteriza por DM no cetósica, herencia autosómica dominante, usualmente antes 25 años y hay un defecto primario de cel β. Mutación 6 diferentes genes: 1 gen codifica para glucoquinasa y los otros 5 para factores de transcripción. Puede ocurrir anormalidad en función hepática y renal; refleja expresión de estos factores
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MODY Se presenta: hiperglicemia leve asintomática y historia familiar de DM en generaciones consecutivas. Prevalencia exacta ? 1–5 % casos diabetes. AHF de 3 o más generaciones
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MODY 2 Glucokinasa Se expresa en cel β e hígado.
En cel β : sensor glucosa, controla entrada glucosa a vía glicolítica: menor secreción insulina En hígado: imp en formación de glucógeno princ pp: menor formación glucógeno.
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Factores de transcripción hepáticos
HNF-1α (MODY 3), HNF-1β (MODY 5) y HNF-4α (MODY 1) regulan la expresión de genes a nivel hígado. Tamb se expresan en islotes pancreáticos, riñón y tej genital. Cel β: regulan expresión gen de insulina, proteínas transp de glucosa y su metabolismo; metabolismo mitocondrial y de lipoproteínas.
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MODY 4 Factor promotor de insulina
Regulador de transcripción de insulina y somatostatina, glucocinasa, polipéptido amiloide y GLUT 2.
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MODY 6 Factor de transcripción de diferenciación neurógena–1 (NeuroD1/BETA2) activa transcripción gen insulina y es necesario para desarrollo de islotes pancreáticos. Es una causa rara, pocos casos descritos.
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Polimorfismo genético DM 2
Genes asoc riesgo de DM2: calpaina-10, PPARγ2, and Kir6.2. Su presencia aumenta el riesgo 20%. Calpaina- 10: Es una cistein proteasa dep de Ca++. Mecanismo fisiopatológico asoc a DM ? Inh de act calpaina produce resistencia insulínica e inadec secreción insulina; involucra disfunción GLUT4 y tiene efectos sobre apoptosis de cel β.
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Prevalencia DM
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DM-2 Factores ambientales Factores genéticos
Es un proceso complejo e involucra Factores ambientales Factores genéticos
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Octeto Ominoso DeFronzo. Diabetes. 2009
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Resistencia a la insulina
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Receptor de Insulina Receptor de insulina es una glicoproteina con 2 subunidades α y dos subunidades β
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Transportadores de glucosa
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Resistencia a insulina
Indica respuesta biológica inadecuada a la insulina ya sea endogena o exógena. Se manifiesta por: ↓ transporte glucosa estimulado por insulina ↓ metabolismo adipocitos: aumenta lipólisis reduce síntesis de proteínas Inadecuada supresión de la producción glucosa hepática.
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Resistencia a insulina
Sensibilidad insulina es influenciada: edad peso etnia grasa corporal actividad física medicamentos. Familiares 1er grado de DM2 tiene resistencia a insulina aun en no obesos: factor genético
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Musc esquelético y resistencia insulínica
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Musc esquelético y resistencia insulínica
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Resistencia insulínica
La hiperinsulinemia per se puede asoc a resistencia insulina A través de disminución de receptores de insulina
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Obesidad y DM2 Riesgo DM es directamente proporcional a grasa corporal. Grasa intraabdominal: es resistente a efectos antilipolíticos de insulina; aumenta actividad lipasa con mayor flujo de ac grasos a circulación. 11βHSD1 en grasa mesentérica: cambia cortisona a cortisol. lipólisis y afecta producción adipocinas que modulan metab glucosa.
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LIPOTOXICIDAD Acidos grasos libres
Niveles AGL predicen evolución de IGT a DM. AG en presencia de niveles insulina elevados, disminuyen transporte glucosa. AGL en forma crónica favorece gluconeogénesis LIPOTOXICIDAD
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Lipotoxicidad este es un estudio en 2 hijos sin alteración en el metabolismo de CHO pero con predisposición genetica al ser hijos DM 2. Se demostro que la infusion con lípidos reduce la secreción de insulina
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Ac grasos libres Anl mitocondriales y resistencia insulínica
Hay disminución de capacidad oxidativa en personas y animales con resistencia insulina, DM y obesidad. Disminución masa mitocondrial
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Ac grasos libres
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Disfunción de célula β Glucotoxicidad: reduce expresion genetica de la insulina, reduciendo sintesis y secrecion de insulina Acyl CoA elevado: inh secrecion insulina y aumenta citoquinas proinflamatorias: IL-1 y FNT que producen apoptosis de cel β
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Secreción de insulina en DM-2
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Incretinas GIP polipeptido inh gastrico se sintetiza en cel K en duodeno y yeyuno GLP glucagon like peptide se sintetiza en las cel L que estan en ileon y colon
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Exceso de glucagón Disfunción de la célula alfa
hay un aumento en la secreción durante ayuno Inadecuada supresión postprandial Lleva a aumento gluconeogénesis hepática; el hígado también es hipersensible a los niveles de glucagón
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Rol del hígado En un individuo normal la gluconeogénesis hepática y glucogenolisis durante el ayuno es aprox 2 mg/kg/min pero en pac con Dm a mayor glicemia mayor aumento de prod endogena de glucosa esto por insulinoresistencia hepatica, se aumenta con glice de mg/dl 0.5 mg/Kg/min Tamb el higado tiene resistencia a esa potencia inh de la hiperglicemia
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Rol del hígado Causas: exceso de glucagón exceso de ac grasos libres
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Rol del riñón
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Rol del riñón
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Rol del riñón
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Disfunción SNC disfunción neuromecanismo que controlan el peso y el balance energético a nivel hipotalámico: nucleo ventromedial y paraventricular: REGULACION DEL APETITO Resistencia a la insulina a nivel SNC
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Como la hiperglicemia hace daño?
Aumento Vía polioles Aumento en los productos finales de glicosilación Activación proteín kinasa C (PKC) Aumento Vía Hexosamina
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Aumento Vía Polioles Aldolasa reductasa tiene baja afinidad por la glucosa, pero a niveles elevados de glucosa aumenta la actividad enzimática y aumenta sorbitol Este sorbitol por varias razones se ha propuesto que afecta Aumenta relacion NADH/NAD y esto al final aumenta PKC ON inh aldolasa reductasa
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Aumento productos finales de glicosilación
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Aumento de PKC
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Vía hexosamina Activa glutamina:fructosa- 6 P amidotransferasa
UDP(uridin difosfato) N -acetil glucosamina Se altera la expresión genes
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Acumulación de proteínas en pared vascular
Estrechamiento y eventual oclusión lumen vascular Reduce perfusión y función de tejidos
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Acumulación de proteínas en pared vascular
Tres pasos: Extravasación proteínas plasmáticas se depositan en pared capilar y estimulan cel perivasculares (pericitos y cel mesangiales) Estas cel producen factores de crecimiento y matriz extracelular La hipertensión microvascular induce expresión de genes: factores de crecimientos, componentes de matriz extracelular
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Retinopatía Signos: microaneurismas, exudados duros, exudados blandos (infarto), hemorragias En macula puede ocurrir edema, microaneurismas, exudados
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Retinopatía DM
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Nefropatía DM
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Relación hiperglicemia y enf microvascular
En retinopatia, nefropatiay neuropatia la fisiopatologia es similar
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Reducción en óxido nítrico
Daño endotelial Aumento del flujo Aumento de la presión intracapilar Reducción en óxido nítrico en arteriola eferente
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Neuropatía DM
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Neuropatía DM
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Dermopatía DM
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Dermatopatía DM Granuloma anular Necrobiosis lipoidica
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Dermatopatía DM
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Memoria glicémica Riesgo de desarrollar retinopatía
Riesgo de retinopatia despues de DCCT
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Hiperglicemia y eventos macrovasculares
Estudios observacionales: relación entre eventos cardiovasculares e hiperglicemia crónica Por cada 1% que aumenta HbA1c el riesgo relativo para un evento cardiovacular es de (95% CI ) Ann Intern Med. 2004;141(6):421
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Hiperglicemia y eventos macrovasculares
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Preguntas?
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