Lupus y Mofetil Micofenolato

Presentación del tema: "Lupus y Mofetil Micofenolato"— Transcripción de la presentación:

1 Lupus y Mofetil Micofenolato
Dra. Melania Kurdián Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”

2 Porqué el Mofetil Micofenolato puede ser una opción?
Mecanismo de acción: El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su principio activo: el Ácido Micofenólico. Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria para la producción de ADN y la proliferación celular. Tiene una acción antiproliferativa sobre células inmunes y no inmunes

3 En la células inmunes: Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos T y B y monocitos/macrófagos. Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión (selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al inhibir su glicosilación. Esto determina: Inhibición de la migración de linfocitos y monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona de inflamación y su adhesión y activación del endotelio. Inhibición de la interacción entre las células presentadoras de antígeno y el linfocito. Inhibición de la interacción del linfocito efector y las células “blanco”.

4 En la células no inmunes:
Inhibe la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos  disminuye la hipertrofia intimal e hiperplasia de la media. Inhibe la proliferación de células mesangiales y su diferenciación a miofibroblastos. Inhibe la proliferación de células tubulares.

5 Progresión de la Lesión Renal Mecanismos Inmunológicos
Respuesta Inmune inapropiada Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Angiotensina II (Ang II) Activación del complemento Linfocitos T activación/proliferación Infiltración linfocitos/macrófagos Proliferación de células mesangiales Lesión glomerular Lesión intersticial Fibroblastos/Miofibroblastos Ang II TGF Fibrosis Renal

6 Progresión de la Lesión Renal Mecanismos no Inmunológicos
Stress mecánico Injuria podocitaria primaria Lesión de la barrera glomerular Alteraciones genéticas/bioquímicas Angiotensina II (Ang II) Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Otras Linfocitos T activación/proliferación Infiltración linfocitos/macrófagos Proliferación de células mesangiales Lesión glomerular Lesión intersticial Fibroblastos/Miofibroblastos Ang II TGF Fibrosis Renal

7 Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante para evitar el rechazo agudo y recientemente en el tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto. Ha sido utilizado con buenos resultados en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis Reumatoidea, Miastenia, Uveítis. Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en el tratamiento de algunas NP mediadas por mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, Nefropatía IgA y Membranosa. Ha demostrado su eficacia en modelos animales de LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su severidad.

8 Estudios clínicos han mostrado su efectividad en el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa tanto en la fase de inducción de la remisión como en la fase de mantenimiento: M.A. Dooley y col, JASN 10: , 1999 T.M. Chan y col, NEJM 343(16): , 2000 G. Contreras y col, NEJM 350(10): , 2004

9 Tratamiento de Mantenimiento de la Nefritis Lúpica con Mofetil Micofenolato Una Opción Terapéutica Efectiva Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Mier, C.; Noboa, O.; González, F. Centro de Nefrología - Hospital de Clínicas Departamento de Fisiopatología - Facultad de Medicina Universidad de la República

10 Objetivo En el tratamiento de mantenimiento de la NL con MMF evaluar:
La respuesta terapéutica La dosis de corticoides asociada necesaria para mantener la remisión La aparición de efectos adversos del MMF

11 Pacientes y Métodos Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con diagnóstico histológico de NL tratados previamente con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las siguientes características: Persistencia de actividad renal moderada con AZA y dosis elevadas de PDN. Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 mg/día) para mantener una remisión sostenida. Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de la AZA.

12 Pacientes y Métodos Los pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept® 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con el objetivo de mantener el sedimento urinario inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o hematológicos. La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la actividad del lupus. Los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina no fueron introducidos ni modificadas sus dosis durante el estudio.

13 Pacientes y Métodos Se realizó seguimiento mensual clínico y paraclínico para evaluar la actividad: Del LES: Anticuerpos AntiDNAn. C3 y C4. De la nefropatía: Creatininemia (Cp). Proteinuria/día (Pu). Microhematuria.

14 Pacientes y Métodos Se realizó Estudio de la Función Tubular previo al tratamiento y al final del seguimiento: Determinación de proteinuria de bajo peso molecular (PBPM) por HPLC. Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico. Bicarbonatemia venosa. Glucosuria. Potasemia y potasiuria

15 Análisis Estadístico Se realizó test de “t” para muestras pareadas o test de Fisher según el caso.

16 Resultados

17 1. Características de la Población
Pacientes Edad (años) NL Tiempo de evolución (meses) Tipo OMS Tratamiento previo CF AZA 1 54 15 Vb No Si 2 36 84 IV 3 43 79 4 35 70 5 23 52 6 26 61 7 167 8 42 99 9 45 137 37,8 ± 9,6 85 ± 45,3

18 2. Tratamiento Pac. Indicación de MMF Dosis MMF (mg/día) Tiempo de Tratamiento (meses) Prednisona Dosis inicial Dosis final 1 Cataratas y dosis de mantenimiento de PDN elevada 500 8 20 5 2 Cushing, cataratas, osteopenia severa y Pu persistente 1000 7 10 3 Dosis acumulativa de CF y de mantenimiento de PDN elevadas y retinitis por AZA 2000 14 30 4 Actividad del LES persistente (plaquetopenia) y dosis de mantenimiento de PDN elevada 19 Cushing, leucopenia por AZA, Pu persistente y dosis de mantenimiento de PDN elevada 11 6 Leucopenia por AZA e infecciones severas (Meningitis a criptocococo y Herpes Zoster) 15 7.5 PU persistente y dosis acumulativa de PDN elevada Leucopenia por AZA y dosis acumulativa de PDN elevada 250 9 Osteonecrosis bilateral de MMII y MMSS, Pu y microhematuria persistentes 8.5 805 ± 527 R 10 ± 4 R 16.67 ± 8.7 R 6.39 ± 2.2 R

19 3. Evolución 1.6 ± 1.29 R: 0 - 3.7 0.88 ± 1.07 R: 0 - 2.89 < 0.05
Inicial Final p Proteinuria (g/día) 1.6 ± 1.29 R: 0.88 ± 1.07 R: < 0.05 Microhematuria 6 pac 1 pac Creatininemia (mg/dl) 0.93 ± 0.16 R: 0.99 ± 0.16 R: 0.87 – 1.4 NS PAS (mmHg) 125,56 ± 15.7 R: 99.11 ± 33.89 R: 90 – 130 C3 ( mg/dl) 89.78 ± 22.5 R: ± 46 R: C4 (10-40 mg/dl) 13 ± 4.95 R: 15.75 ± 11.86 R: Ac anti DNAn 37.78 ± 53.3 R: 45.56 ± 106 R: Alteraciones tubulares 4 pac PBPM 5 pac 7 pac

20 Variación de la Proteinuria con el Tto.
Pre Ultimo Pac Tratamiento control 1 3,7 0 2 1,35 0,57 3 2,7 0 4 0,1 0 5 2,57 0,42 6 0 0,46 7 1,38 0 8 0 0 9 2,6 1,6 1,58 ± 1,23 0,42 ± 0,52 Línea de tendencia

21 Variación de la PAS con el Tratamiento

22 Variación de la Dosis de Prednisona con el Tratamiento

23 En Suma: La proteinuria, la PAS y el requerimiento de corticoides disminuyeron significativamente con el tratamiento con MMF. No hubo variación en la creatininemia ni en los parámetros humorales de actividad lúpica. Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial. Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y en 7/7 pac en el último control.

24 Actividad de la Enfermedad y Complicaciones
1/9 pac: empuje moderado de la actividad renal que revirtió rápidamente con el aumento de la dosis de PDN por un corto período y del MMF. 1/9 pac: celulitis de cara. 1/9 pac: intolerancia digestiva que desapareció al descender la dosis del MMF. 2/9 pac: alteraciones leves de las enzimas hepáticas

25 Conclusiones El MMF se mostró como una medicación efectiva y segura en el tratamiento de mantenimiento de la NL Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, con descenso de la proteinuria y de la presión arterial. El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides. Son necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes y seguimiento más prolongado para evaluar el mantenimiento de la remisión y la evolución de la función renal a largo plazo.