Hospital Universitari de Bellvitge

Presentación del tema: "Hospital Universitari de Bellvitge"— Transcripción de la presentación:

1 Hospital Universitari de Bellvitge
Esquemas de inmunosupresión con Cellcept® y la importancia de los niveles séricos (TDM) en su eficacia y tolerabilidad Josep M Cruzado Servei de Nefrologia Hospital Universitari de Bellvitge

2 Micofenolato Mofetil

3 Fórmula química del MMF
2-morpholinoethyl (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoate. It has an empirical formula of C23H31NO7, a molecular weight of

4 Mecanismo de acción del ácido micofenólico (MPA)
En los linfocitos, la vía salvaje para la síntesis de purinas es menos activa que la vía de novo. MPA, el metabolito activo de MMF inhibe de forma no competitiva y reversible las dos isoformas de la IMPDH.

5 Efectos MMF Inhibe la proliferación y suprime la respuesta de los linfocitos T y B. Inhibe la formación de Ac Induce apoptosis de linfocito T Inhibe la maduración de la célula dendrítica Inhibe la expresión de moléculas de adhesión Efecto antinflamatorio: inhibición síntesis de NO vía iNOs Inhibe la proliferación de SMC Efecto sinérgico con ACE, ARA II en algunas nefropatías Utilidad más allá de la prevención del RA: CAN; LES, DN.

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7 Ciancio et al, Tx 2005

8 MMF reduce el riesgo de fracaso del injerto
Meier-Kriesche et al, TP 2005

9 MMF reduce el riesgo de muerte en caucasianos y afroamericanos
Meier-Kriesche et al, JASN 2000

10 MMF reduce el riesgo de fracaso del injerto en caucasianos y afroamericanos
Meier-Kriesche et al, JASN 2000

11 El tratamiento ininterrumpido con MMF durante el primer año reduce el riesgo de rechazo tardío
Meier-Kriesche et al, AJT 2003

12 El tratamiento con MMF durante 12 meses o más reduce la pérdida de función renal
Meier-Kriesche et al, Tx 2003

13 El tratamiento con MMF + CNI se asocia a mejor función renal y supervivencia del injerto que SRL+CNI
Meier-Kriesche et al, AJT 2004, 2005

14 La introducción de MMF en situación de CAN se asocia a mejora de la función renal
Reduciendo CNI Sin reducir CNI Hueso et al, Tx 2005 Slope of the mean GFR 3 years before and 3 years after incorporating MMF into the immunosuppressive treatment in the 65 patients with no significant change in CsA blood levels (P <0.001). Gónzalez-Molina et al, Tx 2004

15 Low-dose cyclosporine with mycophenolate mofetil induces similar calcineurin activity and cytokine inhibition as does standard-dose cyclosporine in stable renal allografts. Pharmacodynamic monitoring of CN activity (A), IL-2 (B), and IFN-γ (C). Grinyó et al, Tx 2004

16 Retirada de CNI en pacientes tratados con PDN, CsA y MMF
Incidencia de rechazo 10.6% vs 2.4% Abramowicz et al, JASN 2005

17 Withdrawal of CsA from an MMF-containing immunosuppressive regimen resulted in an increased risk for acute rejection episodes and graft loss as a result of rejection throughout the 5-yr study period. Mantener: 10 mg PDN 2 g MMF Abramowicz et al, JASN 2005

18 The MMF group showed a trend toward improved creatinine clearance (67
The MMF group showed a trend toward improved creatinine clearance (67.4 versus 61.7 ml/min; P 0.05). Abramowicz et al, JASN 2005

19 Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo
inmunológico tratados con CsA+MPA Rama et al, Tx 2005

20 Retirada de esteroides en pacientes de bajo riesgo
inmunológico tratados con CsA+MPA Rama et al, Tx 2005

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22 MMF sin CNIs Con inducción anti CD25 mAb, MMF y ST: 50% AR Con SRL
NO sin inducción: >30% AR, altas tasas drop out NO sin esteroides: > 30% AR Inducción: rATG, IL-2RA, Campath-1 La combinación SRL-MMF se asocia a una elevada tasa de discontinuación Anemia

23 Biodisponibilidad y metabolización del MMF
El MMF es una prodroga Rápidamente se metaboliza a MPA que es la forma activa El MPA se metaboliza en el hígado a MPAG, metabolito inactivo La biodisponibilad oral es superior al 90%, no se afecta con la comida El Tmax es inferior a 1 hora (superior en diabéticos y los primeros tres meses después del trasplante). Existe un segundo pico en plasma de MPA (entre las 8-12h después de la administración de MMF) debido a recirculación enterohepática. Vida media: 17.9 h

24 Recirculación enterohepática del MPA
La CsA inhibe la excreción biliar de MPAG a través de la inhibición del transportador Mrp2. Los pacientes tratados con CsA no tienen el 2º pico de MPA.

25 Administración de 20 mg MMF/kg en ratas Mpr2 -/-
Hesselink et al, AJT 2005

26 Influencia temporal en la relación entre dosis MMF y exposición a MPA
Al inicio del trasplante el AUC0-24h MPA para una dosis determinada de MMF es un 30-50% menor a la que se obtiene más tarde. Disminución del aclaramiento de MPA

27 Interacciones entre MMF y otros inmunosupresores
Los estudios de registro se hicieron con CsA Se escogió una dosis de 2g al dia, porque implicaba igual eficacia y menos efectos adversos Esta dosis de 2g se trasladó a situaciones sin CsA

28 Donante subóptimo (30 casos), 09/96-12/99
CALCINEURIN-INHIBITOR FREE IMMUNOSUPPRESSION BASED ON ANTITHYMOCYTE GLOBULIN AND MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CADAVERIC KIDNEY TRANSPLANTATION: RESULTS AT 5 YEARS. Donante subóptimo (30 casos), 09/96-12/99 Tratamiento: rATG (2 mg/kg, 1.5 mg/kg x 4 dosis), 3 g MMF, steroids DGF 30% (1 NFK); AR: 24% MMF dose reduction 28/29; suspendido en 7 pacientes GI 14 9 leucopenia 5 anemia 13 infecciones oportunistas 1 neoplasia Infecciones oportunistas: 14/29; 10 CMV Cáncer: 7 (2 basocelular, 2 Kaposi, 1 PTLD, 1 pulmón, 1 tiroides) Grinyó et al, TI 2003

29 Pacientes libres de anticalcineurínico
Patients at risk Introducción en 16 pacientes (5 AR, 8 por efectos adversos relacionados con MMF, 3 CAN)

30 Supervivencia del paciente
1 Cáncer pulmón 1 ICCV 1 Sepsis Pseudomona 1 Hemorragia cerebral 1 IAM Patients at risk

31 Supervivencia del injerto
1 NFK 6 CAN 1 Renal biopsy 1 Kaposi (MMF stop) 5 exitus Patients at risk Graft survival (after censoring for death) was 83% at 1 year and 65% at 5 year.

32 Conclusión These results show that with the combination of MMF, Thymoglobuline and steroids the use of cyclosporine can be delayed, and in a few cases completely avoided, with good efficacy in terms of prevention of rejection and recovery of renal function. Regardless of acceptable patient and graft survival, side-effects of MMF at the doses used in this protocol were common and led to overimmunosuppression in the long-term. Starting MMF at low dose, MPA monitoring and probably CMV prophylaxis may improve the results of this regimen.

33 Principios generales interacciones con otros inmunosupresores
La interacción entre MMF y el resto de inmunosupresores tiene una gran influencia en las concentraciones plasmáticas de MPA. Especialmente importante con CNIs. Los pacientes tratados con CsA tienen unos niveles de MPA menores si se ajustan por dosis que los que no la reciben. La CsA inhibe el segundo pico de MPA, consecuencia de la recirculación enterohepática.

34 Interacción con tacrolimus
No es tan clara como con CsA. Tacrolimus (mucho más que CsA) inhibe la UDP-glucuronosyltransferasa, enzima responsable de la formación de MPAG. Reaction without UDPGA is indicated by circles; reaction with UDPGA is indicated by squares; reaction with UDPGA and 10 µg/mL MPA is indicated by triangles. Zucker K et al, Ther Drug Monitor 1999

35 Interacción con Sirolimus
A diferencia de CsA, SRL no inhibe la recirculación enterohepática. Esto implica que para una misma dosis de MMF la exposición diaria a MPA es un 50% superior para SRL respecto a CsA Mean dose-adjusted MPA trough levels from day 5 to year 1 after transplantation in kidney transplant recipients treated with SRL or CsA, both in addition to MMF. .p < 0.01 vs CsA group; .p < 0.05 vs CsA group. Cattaneo et al, AJT 2005

36 Interacción con corticoides
Inducción de la glucuronosyltransferasa hepática, aumentando el MPAG. La retirada de esteroides se asocia a: Aumento progresivo de MPA AUC0-12h Disminución del aclaramiento MPA Cattaneo et al, KI 2002

37 Interacción con corticoides
Cattaneo et al, KI 2002

38 Interacciones del MMF con otros inmunosupresores
Agente Efecto MPA Dosis MMF CsA Disminuye Mayor (2g) Tacrolimus Aumenta ? Menor (1g) SRL No efecto Menor (1g) Retirada Cortis Aumenta Menor

39 Función renal y albúmina
El MPA se une de forma reversible a la albúmina. La fracción libre del MPA es la forma activa (1-2% del total). En situación de hipoalbuminemia aumentará la fracción libre. En insuficiencia renal aumenta la fracción libre de MPA debido a la disminución de la eliminación MPAG por la orina a la vez que disminuye la unión del MPA a la albúmina.

40 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Srinivas et al, AJT 2005

41 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Srinivas et al, AJT 2005

42 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Srinivas et al, AJT 2005

43 ¿ Es útil la monitorización (TDM) de IS ?
Mycophenolate mofetil: TDM is not used routinely. Cmin correlates poorly with AUC. AUC shows better correlation with outcome. Target concentrations: AUC0-12h: 30–60 mg/h/mL Cmin: Under investigation. Srinivas et al, AJT 2005

44 Ensayos para determinación MPA
HPLC: referencia. EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique): rutina. Detecta también acyl-MPAG Valor 15-20% superior a HPLC En insuficiencia renal valor > 20%

45 Relación Cmin MPA con AUC
CsA Tacrolimus Mourad et al, Clin Chem 2001

46 Relación TDM MMF y eficacia
Van Gelder et al, Tx 2005

47 Relación efectos adversos MMF con MPA Cmax
Mourad et al, Clin Chem 2001

48 Relación TDM MMF y seguridad
Poca consitencia en la relación Estudios aislados muestran: AUC se relaciona con AE hematológicos Cmin se relaciona con AE Relación de los efectos GI con acyl-MPAG Relación de la anemia pero no leucopenia con acyl-MPAG Van Gelder et al, Tx 2005

49 Recomendaciones MPA AUC0-12h 30-60 mg/hr/L MPA Cmin 1-3.5 mg/L
Weber et al, JASN 2002

50 ¿ Qué parámetro hay que medir de forma rutinaria ?
MPA AUC0-12h mg/hr/L (6-10 muestras, no aplicable a la clínica) MPA Cmin mg/L; poca relación con AUC, mayor variabilidad intrapaciente. AUC abreviadas; C0h, C0.67h y C2h Van Gelder et al, Tx 2005

51 Recomendaciones para TDM MPA
Van Gelder et al, Tx 2005

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