Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico

15 Minutos Sobre Terapia Adyuvante en Cáncer del Pulmón de Células No Pequeñas
Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico Clínica de Oncología Astorga Medellín, Colombia Clínica SOMA

Conflictos de Interés: Mauricio Lema
Ninguno para esta conferencia

Terapia adyuvante Terapia sistémica que se administra después de cirugía (o radioterapia) potencialmente curativa Incrementa supervivencia erradicando micrometástasis no reseca(das/bles) Cuando se administra ANTES de la terapia locorregional potencialmente curativa se denomina NEOADYUVANTE

Tratamiento Adyuvante en Cáncer del Pulmón de Células No Pequeñas - NSCLC -
Now we will discuss new issues in Adyuvante therapy for the patient with early-Estadío NSCLC.

Funciona la quimioterapia en NSCLC E IV?
Año Supervivencia mediana, Meses Supervivencia a 1-año, % Supervivencia a 2-años, % 1980s 4-6 10 -- 2000 8 30-35 10-15 2005 (adeno, sin metástasis cerebrales) 12 50 20

Meta-análisis de quimioterapia con Cisplatino en NSCLC
8 estudios clínicos basados en cisplatino (n = 1394) Pacientes aleatorizados a Cirugía sóla o Cirugía + Quimioterapia Reducción del 13% en el riesgo de muerte en el grupo de pacientes tratados con cirugía + quimioterapia adyuvante vs cirugía sóla (P = .08) Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311:

Cisplatino Estructura (cis)-dicloro-diamino-platino (DDP)
Mecanismo de acción Similar a los alquilantes Dosis usual (NSCLC) mg/m2/día 1, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantes Riñón, oído, nervio periférico, potasio, magnesio, náuseas y vómito Combina con Vinorelbina, Etopósido, Paclitaxel, Vinblastina

IALT: Terapia basada en Cisplatino luego de resección en NSCLC
Pacientes con NSCLC estadío I-III de años de edad, sin historia de cáncer, después de una resección quirúrgica completa* (N = 1867) Quimioterapia basada en Cisplatino† (n = 932) No quimioterapia (n = 935) *Radioterapia postoperatoria permitida. †Regímenes de quimioterapia: etoposido: 56.5%; vinorelbina: 26.8%; vinblastina: 11.0%; vindesina: 5.8%. Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:

IALT: Beneficio en Supervivencia Observado con la Quimioterapia
Desenlace Quimioterapia (n = 932) Control (n = 935) P Supervivencia mediana (meses) 50.8 44.4 < .03 DFS* mediana (meses) 40.2 30.5 < .003 Supervivencia a 5-años, % 44.5 40.4 DFS a 5-años, % 39.4 34.3 *DFS (Disease-Free Survival): Supervivencia libre de enfermedad Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350: Le Chevalier T, et al. ASCO Abstract 6.

ANITA: Vinorelbina + Cisplatino Adyuvante vs Observación
Abierto, Multicéntrico Delta esperada en la supervivencia global a 2 años: 10% Muertes esperadas: 466 eventos Estratificado por Centro, Estadío, e Histología Vinorelbina 30 mg/m2 IV cada semana x Cisplatino 100 mg/m2 IV on Días 1, 29, 57, 85 (n = 407) Pacientes con NSCLC estadío IB-IIIA de años de edad, sin malignidad previa, después de una resección completa* (N = 840) Observación (n = 433) *Radioterapia postoperatoria permitida. Douillard JY, et al. Lancet Oncol. 2006;7:

Cisplatino Vinorelbina Estructura (cis)-dicloro-diamino-platino (DDP)
Mecanismo de acción Similar a los alquilantes (Daño DNA) Dosis usual (NSCLC) mg/m2/día 1, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantes Riñón, oído, nervio periférico, potasio, magnesio, náuseas y vómito Combina con Vinorelbina, Etopósido, Paclitaxel, Vinblastina Vinorelbina Estructura Alcaloide de la vinca Mecanismo de acción Veneno del microtúbulo (Interfiere con la mitosis) Dosis usual (NSCLC) 25 mg/m2/semana, IV Toxicidades importantes Neuropatía periférica, mielosupresión, dolor en la infusión, constipación, vesicancia Combina con Cisplatino

ANITA: Beneficio en la Supervivencia con Cisplatino + Vinorelbina
100 Obs Vinorelbina + Cisplatino Mediana, meses 43.7 65.7 P .017 HR (95% CI) 0.80 ( ) 75 Supervivencia (%) 50 25 Quimioterapia Observación 20 40 60 80 100 Meses después de la asignación aleatoria Reprinted from The Lancet Oncology, 7, Douillard JY, et al, Adyuvante vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected Estadío IB–IIIA non-small cell lung cancer (Adyuvante Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial, , 2006.

JBR.10: Vinorelbina + Cisplatino Adyuvante en NSCLC Resecado
Estratificado por Estado Nodal (N0/N1), y por Mutación del RAS (neg/pos/desconocido) Vinorelbina 25 mg/m2* Semanal por 16 wks + Cisplatino 50 mg/m2 on Días 1, 8 cada 4 semanas for 4 ciclos (n = 242) Seguimiento Mediano: 5.1 años Pacientes con NSCLC completamente resecado: T2N0, T1N1, or T2N1; ECOG PS 0/1 (N = 482) Observación (n = 240) Seguimiento Mediano: 5.3 años *La dosis fue de 30 mg/m2 para los primeros 18 pacientes; se redujo por toxicidad hematológica. Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:

JBR.10: Beneficio en Supervivencia con Cisplatino + Vinorelbina
100 Vinorelbina + cisplatino Observación 80 69% 60 Supervivencia (%) 54% 40 20 P = .03 2 4 6 8 10 Años Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:

CALGB 9633: Quimioterapia adyuvante en NSCLC Estadíos IB
Estratificado por Escamocelular vs Otros; Pobremente diferenciado vs Otros; Mediastinoscopia: Si/No Quimioterapia adyuvante Paclitaxel 200 mg/m2 IV + Carboplatinoo AUC 6 4 ciclos en 12 wks (n = 173) Pacientes con NSCLC completamente resecados T2N0M0 Estadío IB (N = 344) Observación (n = 171) Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

Carboplatino Paclitaxel Estructura Estructura orgánica con platino
Mecanismo de acción Similar a los alquilantes (Daño DNA) Dosis usual (NSCLC) AUC 6, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantes Náuseas y vómito, mielosupresión, trombocitopenia Combina con Paclitaxel Paclitaxel Estructura Taxano Mecanismo de acción Veneno del microtúbulo (Interfiere con la mitosis) Dosis usual (NSCLC) 200 mg/m2/día 1, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantes Neuropatía periférica, mielosupresión, dolor en la infusión, constipación, vesicancia Combina con Cisplatino

CALGB 9633: Quimioterapia Adyuvante en NSCLC Estadío IB
1.0 Quimioterapia (n = 173) Control (n = 171) 0.8 0.6 Supervivencia (%) 0.4 Quimioterapia Observación OS mediana, m 95 78 P .125 HR (90% CI) 0.83 ( ) HR, hazard ratio; NSCLC, non-small cell lung cancer; OS, overall survival. Here are the results for the CALGB study: There was an improvement in median survival, from 78 months to 95 months, but this time it was not statistically significant; the P value was Why might that be? 0.2 20 40 60 80 100 120 Meses Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

CALGB 1B Estudio Adyuvante: Único
This may be because the study was unique in several different ways.

Estudios “Positivos” con Quimioterapia Adyuvante NSCLC resecados
Medicamento n 5-A OS, % HR IALT[1] IB-IIIA Cirugía Cis + VP16/vinca 935 932 40.4 44.5 0.86 CALGB[2] IB Carbo/paclitaxel 171 173 58.0 60.0 0.83 JBR.10[3] IB-II Cis/vinorelbine 240 242 54.0 69.0 0.69 ANITA[4,5] IB, II, IIIA 433 407 43.0 51.0 0.80 *OS: Supervivencia Global. 1. Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350: Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352: Douillard JY, et al. Lancet Oncol. 2006;7: Douillard JY, et al. ASCO Abstract 7013.

Adyuvante Quimioterapia Use and Survival for NSCLC Pts With Surgical Resection
Uptake of Adyuvante Quimioterapia examined in patients in Ontario diagnosed from who underwent surgical resection (N = 6304) Proportion of patients receiving Adyuvante Quimioterapia increased from 7% in time period to 31% in time period (P < .001) Uptakes coincided with data presented at annual ASCO conferences Rate of hospitalization did not increase with uptake of Adyuvante therapy Significant improvement in 4-yr OS with uptake of Adyuvante Quimioterapia from 52.5% to 56.1% (P = .001) ASCO, American Society of Clinical Oncology; NSCLC, non-small-cell lung cancer; OS, overall survival. A study from the National Cancer Institute of Canada looked at the uptake of Adyuvante therapy and saw a clear increase in the use of Adyuvante Quimioterapia that coincided with when positive data were presented at the American Society of Clinical Oncology annual conferences. The rate of hospitalization did not increase with the uptake of Adyuvante therapy, and Mesest importantly, the survival of patients improved with the use of Adyuvante therapy. When they analyzed their survival prior to their use of Adyuvante therapy, it was significantly lower than for those patients who received Adyuvante Quimioterapia from 2004 and later. Booth CM, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

Quimioterapia adyuvante: Para todos?
Estadío Quimioterapia Dura el efecto?

JBR.10: Supervivencia por Estadío
Estadío IB NSCLC Estadío II NSCLC 100 100 80 80 Observación Vinorelbina + cisplatino 60 60 Vinorelbina + cisplatino Supervivencia (%) Supervivencia (%) 40 40 Observación 20 20 P = .79 P = .004 NSCLC, non-small-cell lung cancer. The JBR.10 study was performed in only 2 Estadíos: Estadío IB and Estadío II. In their retrospective analysis, there was no benefit to Adyuvante Quimioterapia for the Estadío IB patients whereas there certainly was benefit for the Estadío II patients. 2 4 6 8 10 2 4 6 8 10 Yrs Yrs Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352:

IALT: Interacción con el estadío
HR Estadío I P = .41 Estadío II Estadío III Efecto total A favor de Quimioterapia 0.86 1.00 A faor del Control Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:

ANITA: Supervivencia por Estadío
Estadío I 1.00 Estadío HR P Estadío I NR NS Estadío II Estadío IIIA* 0.54 < .001 0.75 0.50 Supervivencia Obs 0.25 VInorelbina + Cisplatino 20 40 60 80 100 120 *Estadío IIIA vs IB-II. Meses Estadío IIIA 1.00 Estadío II 1.00 Obs VInorelbina + Cisplatino 0.75 0.75 CDDP, cisplatin; NR, not reported; NS, not statistical; NVB, vinorelbine. Supervivencia 0.50 0.50 Supervivencia Obs 0.25 0.25 VInorelbina + Cisplatino Observation Quimioterapia 20 40 60 80 100 120 20 40 60 80 100 120 Meses Meses Douillard JY, et al. ASCO Abstract 7013.

CALGB 9633: Supervivencia por Tamaño Tumoral
Tumor ≥ 4 cm Tumor < 4 cm Quimioterapia (n = 99) Quimioterapia (n = 63) Control (n = 97) Control (n = 71) 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 Supervivencia Supervivencia 0.4 0.4 HR: % CI: P = .043 HR: % CI: P = .32 0.2 0.2 20 40 60 80 100 120 20 40 60 80 100 120 Meses Meses Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

Supervivencia (%) Tiempo (años) Quimioterapia (Cisplatino + Otro) 61
Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008). Quimioterapia (Cisplatino + Otro) Supervivencia (%) 61 Observación 48.8 57 45.5 Información de pacientes individuales de quimioterapia basada en cisplatino ALPI, ANITA, BLT, IALT, JBR.10 5 Ensayos clínicos 4584 pacientes Seguimiento mediano 5.1 años ( ) Resultados HR Global 0.89 ( , p <0.005) IA 1.41 ( ) IB 0.93 ( ) II 0.83 ( ) III Tiempo (años) 5 LemaTeachFiles®

No. Muertos/ No. Pacientes HR for OS (Quimio vs Control)
LACE Meta-Análisis de Quimioterapia Adyuvante: Efecto de Quimioterapia y Estadío No. Muertos/ No. Pacientes HR for OS (Quimio vs Control) Categoría HR (95% CI) Estadío IA 104/347 1.40 ( ) Estadío IB 515/1371 0.93 ( ) Estadío II 893/1616 0.83 ( ) Test for trend: P = .04 Estadío III 878/1247 0.83 ( ) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Quimioterapia Better Control Better Quimioterapia puede ser lesiva para Estadío IA, pero los Estadíos IA no se les ofreció a menudo la mejor combinación cisplatino + vinorelbina (13% de Estadío IA vs 43% para otros Estadíos) Pignon JP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

Estudios “Positivos” con Quimioterapia Adyuvante NSCLC resecados
Medicamento n 5-A OS, % HR IALT[1] IB-IIIA Cirugía Cis + VP16/vinca 935 932 40.4 44.5 0.86 CALGB[2] IB Carbo/paclitaxel 171 173 58.0 60.0 0.83 JBR.10[3] IB-II Cis/vinorelbine 240 242 54.0 69.0 0.69 ANITA[4,5] IB, II, IIIA 433 407 43.0 51.0 0.80 *OS: Supervivencia Global. 1. Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350: Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352: Douillard JY, et al. Lancet Oncol. 2006;7: Douillard JY, et al. ASCO Abstract 7013.

NATCH – Estudio Fase III: Adyuvante vs PreOperatoria (Paclitaxel/Carboplatinoo) vs Cirugía Sóla
Estratificada por Tamaño (< 3 vs 3-5 vs > 5 cm) y edad (≤ 60 vs > 60 años) Cirugía (n = 212) Paclitaxel 200 mg/m2 + Carboplatino AUC 6 cada 3 semanas por 3 ciclos (n = 201) Cirugía (n = 181) Pacientes no tratados con NSCLC resecable Estadío IA (T > 2 cm), IB, II y T3N1 (N = 624) Cirugía (n = 211) Paclitaxel 200 mg/m2 + Carboplatino AUC 6 cada 3 semanas por 3 ciclos (n = 139) Desenlace Principal: DFS a 5-años Desenlaces Secundarios: toxicidad, OS, biomarker analysis Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28: 29

Adyuvante vs Preop Paclitaxel/Carboplatino vs Cirugía: NATCH
Tendencia hacia DFS superior con Quimio Preoperatoria DFS: 4.2% a los 5-Años No diferencia en la supervivencia Más pacientes en el brazo preoperatorio recibieron quimioterapia Desenlaces quirúrgicos similares en los tres grupos Brazo Deselance 3-Yr DFS, % 5-Añ DFS, % 5-Añ OS, % Mediana OS, Meses Cirugía 41.9 34.1 44 48.8 Quemio → Cirugía 48.4 38.3 46.6 55.2 Cirugía → Quimio 44.9 36.6 45.5 50.3 Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28: Felip E, et al. ASCO Abstract 7500. 30

NATCH: Estadíos Clínicos
Estadío Clínico, % Quimioterapia Preop (n = 199) Cirugía (n = 210) Adyuvante T1N0 8.0 9.5 14.3 T2N0 66.3 63.8 63.3 T1N1 2.0 0.5 1.4 T2N1 12.1 11.9 T3N0 9.1 12.4 8.6 T3N1 1.9 T4N0* -- *Paciente no elegible. Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

Supervivencia Mediana - Años
JBR.10: Actualización de la Supervivencia, y Supervivencia por Estadío y Tamaño T La supervivencia a largo plazo (seguimiento mediano > 9 años) fue superior con quimioterapia Supervivencia Mediana: año vs 6 años con Quimioterapia vs observación, respectivamente HR: 0.78 (95% CI: ; P = .04) Beneficio que persiste > 12 yrs Puede estar limitado a Estadío II, y Estadío IB voluminoso(≥ 4 cm). Estadío Supervivencia Mediana - Años Vin/Cis Obs P Estadío II 6.8 3.6 .01 Estadío IB 9.8 11.0 .87 T < 4 cm 7.6 11.2 .07 T ≥ 4 cm NR .13 CI, confidence interval; Cis, cisplatin; HR, hazard ratio; NSCLC, non-small-cell lung cancer; obs, observation; OS, overall survival; Vin, vinorelbine. The JBR.10 also recently updated its survival results and found that the survival benefit with Adyuvante Quimioterapia did persist. The median overall survival on the Quimioterapia arm was 7.8 years whereas it was 6.0 years on the observation arm, with a hazard ratio of 0.8 and a P value of .04. They did find a higher incidence of disease-related deaths on the observation arm and they did not, unlike the IALT study, find a higher incidence in nondisease-related deaths between the 2 arms. Incremento significativo en las muertes asociadas a enfermedad (P = .027), pero muertes no relacionadas con neoplasia similar (P = .660) Vincent MD, et al. ASCO Abstract Graphic reproduced with permission.

Quimioterapia adyuvante: Lecciones aprendidas
Agentes El Platino seleccionado es importante Probablemente Cisplatino No hay un estudio con potencia suficiente con Carboplatino La Vinorelbina es eficaz No hay información suficiente con otros medicamentos junto con cisplatino Estadío II-IIIA IB continúa siendo controvertido

Cáncer de Páncreas: Viven más de 3 meses

Ninguno para esta conferencia

Cáncer de páncreas - Colombia
Explica el 3.5% de las muertes por cáncer en Colombia (10º causa de mortalidad) Aprox. 1500/año Registro poblacional de cáncer de Cali:

Cáncer de páncreas Distribución por estadío Supervivencia mediana
60% - Metastásico 30% - Localmente avanzado 10% - Temprano Temprano 15-19 meses Localmente avanzado 9-12 meses Metastásico 3-6 meses

Cáncer de páncreas: Evolución del tratamiento
Adyuvancia / Metastásico Quimiorradioterapia adyuvante con FU (GITSG, 1985) Radioterapia adyuvante supérflua – (ESPAC) Gemcitabina adyuvante menos tóxica que FU – (ESPAC 3) Gemcitabina mejor que FU en enfermedad metastásica (Burris, et al.) FOLFOXIRI mejor que Gemcitabina en enfermedad metastásica (PRODIGE) Quimioterapia adyuvante mejor que Observación – (CONKO-01)

Cáncer de Páncreas Metastásico - Quimioterapia con intención paliativa -

Gemcitabina Fluoruracilo Estructura Similar a la citidina
Mecanismo de acción Antimetabolito (interfiere con síntesis de DNA) Dosis usual 1000 mg/m2/día 1, 8 y 15, IV, ciclo cada 4 semanas Toxicidades importantes Astenia, trombocitopenia Combina con Cisplatino / Carboplatino / Oxaliplatino Fluoruracilo Estructura Similar al uracilo Mecanismo de acción Antimetabolito (interfiere con síntesis de DNA) Dosis usual 425 mg/m2/día 1-5, IV en bolo, ciclo cada 4 semanas; 400 mg/m2/día 1, IV en bolo, seguido por 2400 mg/m2/día en infusión de 46 horas, ciclo cada 2 semanas Toxicidades importantes Diarrea, mucositis, mielosupresión Combina con Folinato (antes de) / Oxaliplatino / Irinotecán

Irinotecán Oxaliplatino Estructura Camptotecina Mecanismo de acción
Inhibidor de la topoisomerasa 1 Dosis usual 180 mg/m2/día 1, IV, ciclo cada 2 semanas Toxicidades importantes Diarrea, mielosupresión, alopecia Combina con Fluoruracilo / Oxaliplatino / Agentes Biológicos Oxaliplatino Estructura Compuesto orgnánico con platino Mecanismo de acción Antimetabolito (interfiere con síntesis de DNA) Dosis usual 85 mg/m2, IV, ciclo cada 2 semanas Toxicidades importantes Neurotoxicidad, mielosupresión Combina con Fluoruracilo / Gemcitabina / Irinotecán / Biológicos

Burris: Gemcitabina vs FU en Cáncer de Páncreas Metastásico
Cáncer de páncreas avanzado, sintomático (n = 126) FULV* *Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x7, seguido por 1 semana de descanso. Seguido por Gemcitabina semanal x3, de cada 4 semanas FULV: Folinato de calcio 20 mg/m2/día seguido por FU (Fluoruracilo) 425 mg/m2/día en bolo x5 días, cada 4 semanas, hasta progresión Desenlace principal: Beneficio Clínico (índice compuesto por control del dolor, desempeño y peso). Se requiere de la mejoría de 1 parámetro por más de 1 mes, sin el deterioro de otros. Gemcitabina: 22% vs FU: 4% (p=0.002) Supervivencia mediana: 5.6 vs 4.1 meses, a favor de Gemcitabina (p=0.002) Supervivencia al año: 18% vs 2%, a favor de la Gemcitabina Referencia: Burris HA, et al. JCO 15; 2403, 1997

Gemcitabina + Irinotecan
Irinotecan Plus Gemcitabine Results in No Survival Advantage Compared With Gemcitabine Monotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer Despite Increased Tumor Response Rate Estratificado por Desempeño, Extensión de la enfermedad, Radioterapia previa Pacientes seguidos cada mes por 1 año, y cada 3 meses en adelante Gemcitabina + Irinotecan (n = 173) Pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico (N = 360) Se continúa tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad, pérdida de adherencia o retiro del consentimiento. Gemcitabina (n = 169) IV = intravenous Gemcitabine + Irinotecan: 1000 mg/m2 gemcitabina en 30-min IV seguido por 100 mg/m2 irinotecan IV en 90 mins, en Días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas. Gemcitabina: 1000 mg/m2 cada semana por 7 weeks durante el ciclo de inducción de 8 semanas, seguido por cada semana x3 en ciclo de cada 4 semanas Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. J Clin Oncol. 2004;22:

Irinotecan/Gemcitabina (95% CI)
Resultados En el subgrupo pequeño de enfermedad localmente avanzada (n = 51) La terapia combinada incrementó el tiempo a la progresión (TTP) La supervivencia mediana favoreción la monoterapia (NS) Desenlace, meses (rango) Irinotecan/Gemcitabina (95% CI) Gemcitabina (95% CI) P Supervivencia mediana 6.3 ( ) 6.6 ( ) .789 Supervivencia mediana en enfermedad localmente avanzada 9.8 ( ) 11.7 ( ) -- Supervivencia libre de progresión al tratamiento 3.5 ( ) 3.0 ( ) .352 Supervivencia mediana libre de progresión al tratamiento en enfermedad localmente avanzada 7.7 ( ) 3.9 ( ) .017 Rocha Lima CM, et al. J Clin Oncol. 2004; 22:

PRODIGE: Gemcitabina vs FOLFIRINOX en Cáncer de Páncreas Metastásico
Cáncer de páncreas avanzado, sintomático, PS 0/1, (n = 342) FOLFIRINOX* *Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x7, seguido por 1 semana de descanso. Seguido por Gemcitabina semanal x3, de cada 4 semanas FOLFIRINOX: Oxaliplatino 85 mg/m2/día 1, Irinotecán 180 mg/m2/día 1, seguido por Folinato de calcio 400 mg/m2/día 1 seguido por FU (Fluoruracilo) 400 mg/m2/día en bolo, seguido por Fluoruracilo mg/m2 en infusión de 46 horas, cada 2 semanas, hasta progresión Supervivencia Global (mediana) FOLFIRINOX: 11 meses vs Gemcitabina: 6.8 meses (p=0.001, HR: 0.57) Supervivencia libre de progresión FOLFIRINOX: 6.4 meses vs Gemcitabina: 3.3 meses (p=0.001, HR: 0.47) Respuesta objetiva FOLFIRINOX 31.6% vs 9.4% (p=0.001) Toxicidad mayor con FOLFIRINOX (Neutropenia febril 5.4%) Referencia: Conroy T, et al. NEJM, 2011;364:

Cáncer de Páncreas Resecable - Quimiorradioterapia adyuvante -

Radioterapia* + Fluoruracilo, seguido Por Fluoruracilo x 2 años
GITSG: Quimiorradioterapia, seguida por fluoruracilo vs Observación – (1985) Radioterapia* + Fluoruracilo, seguido Por Fluoruracilo x 2 años Pacientes con cáncer de páncreas resecable (N = 43) Observación *Radioterapia: En curso dividido – dosis total de 40 Gy Supervivencia Mediana 20 meses vs 11 meses, a favor de quimiorradioterapia Supervivencia a 2 años 43% vs 18%, a favor de quimiorradioterapia Referencia:

Cáncer de páncreas: Quimiorradioterapia adyuvante
Estudio Cirugía sóla (OS mediana, m) Quimiorradioterapia adyuvante P No aleatorizado Yeo (n=174) 13.5 19.5 0.003 Aleatorizados EORTC (n=218) 19.0 24.5 0.208 ESPAC-1 (n=541) 14.0 15.5 NS GITSG (n=43) 11.0 20.0 0.03

EORTC: Quimiorradioterapia vs Observación – (1999)
Quimiorradioterapia* con fluoruracilo Pacientes con cáncer de páncreas resecable (incluyeron tumores ampulares) (N = 218) Observación *Radioterapia: En curso dividido – dosis total de 40 Gy Supervivencia Mediana 24.5 meses vs 19 meses, (p=0.21) Supervivencia a 2 años 41% vs 51%, (p=0.21) Superioridad en tumores de la cabeza del páncreas Supervivencia a 2 años: 34% vs 26% (p=009) Supervivencia mediana 17.1 meses vs 12.6 meses Referencia:

A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. N Engl J Med. 2004;350:

Consideraciones El cáncer de páncreas tiene un mal pronóstico
Supervivencia a 5 años del 4%, o menos La resección quirúrgica mejora la supervivencia pero el pronóstico sigue siendo malo Los estudios aleatorizados muestran beneficios con quimioterapia y radioquimioterapia adyuvante Pero los resultados no son uniformes Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

Diseño del Estudio - ESPAC
Prospectivo, Aleatorizado, Multicéntrico, Grande European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC) Observación n = 69 Quimioterapia FULV en bolo, cada 4 semanas x6 meses n = 75 Adenocarcinoma de páncreas potencialmente resecable N = 289 Seguimiento Mediano 47 meses Quimiorradioterapia 10 fracciones de Radioterapia en 2 semanas (20 Gy) + 2 dosis de fluoruracilo n = 73 Quimiorradioterapia y quimioterapia Radioterapia + FU (20 Gy) + FULV x 6 meses n = 72 Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

Baseline Characteristics
Received Chemoradio- therapy (n = 145) No (n = 144) Chemotherapy (n = 147) (n = 142) Male, n (%) 79 (54) 91 (63) 82 (56) 88 (62) Median age, yrs 62 61 Negative resection margins, % 81 84 Negative nodal status, % 41 42 46 36 Maximal tumor size, cm 3.0 No local invasion at surgery, % 70 71 72 68 Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

Quimioterapia vs No quimioterapia
Quimioterapia se asocia a una mejor supervivencia Supervivencia mediana 20.1 meses con quimioterapia 15.1 meses sin quimioterapia Recurrencia de la enfermedad Menos común, menos rápida con quimioterapia 72% con una mediana de 15.3 meses con quimioterapia 81% con una media de 9.4 meses sin quimioterapia Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

Quimiorradioterapia vs No quimiorradioterapia
Quimiorradioterapia asociada a menor supervivencia Supervivencia mediana 15.9 meses con quimiorradioterapia 17.9 meses sin quimiorradioterapia Recurrencia de la enfermedad Más frecuente, más rápica con quimiorradioterapia 82% con una median de 10.7 meses con quimiorradioterapia 70% con una mediana de 15.2 meses sin quimiorradioterapia Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

Conclusiones La quimioterapia de mantenimiento incrementa la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas resecado Sin embargo, la combinación de quimioterapia con radioterapia puede disminuir la supervivencia El estándar de tratamiento en pacientes con cáncer de páncreas resecable debe incluir quimioterapia adyuvante Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

RTOG 9704: Quimiorradioterapia con FU + (Gemcitabina vs FU adyuvante)
FU x1 mes, seguido por XRT+FU, seguido por FU x 3meses* Pacientes con cáncer de páncreas T1-T4 N0-N1 MO) (N = 442) Gemcitabina x1 mes, seguido por XRT+FU, seguido por Gemcitabina x 3 meses *Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x3 (antes de RT), y por 12 semanas (después de RT) FU (Fluoruracilo) 250 mg/m2/día en infusión continua por 3 semanas (antes de RT) y por 3 meses (después de RT) XRT: 50.4 Gy + FU 250 mg/m2/día en infusión continua durante la radioterapia No diferencia en la supervivencia al analizar todos los grupos Sin embargo, los pacientes con tumores de la cabeza de páncreas mostraron incremento de la supervivencia a favor de gemcitabina Supervivencia mediana: 36.9 meses vs 20.6 meses (p=0.047, HR: 0.79) Supervivencia a 3 años: 32% vs 21% Referencia: -, 2006

Cáncer de Páncreas Resecable - Quimioterapia adyuvante -

CONKO-001: Quimioterapia vs Observación
Gemcitabina* Pacientes con cáncer de páncreas resecable (R0 o R1) (N = 368) Observación *Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x3. Se repite ciclo cada 4 semanas, x6 Supervivencia libre de enfermedad (DFS) Mediana 13.4 meses vs 6.9 meses, a favor de quimioterapia (p=0.001) R0: 13.1 meses vs 7.3 meses R1: 15.8 meses vs 5.5 meses Supervivencia mediana 22.1 meses vs 20.2 meses, (p=0.06) Recaídas en 83% de los pacientes Referencia: Oettle et al. JAMA, 2007

ESPAC 3: Gemcitabina vs FU adyuvante
Gemcitabina x6 meses* Pacientes con cáncer de páncreas resecado (n = 1088) FULV x6 meses* *Gemcitabina: 1000 mg/m2 IV cada semana x3, se repite ciclo cada 4 semanas, por 6 ciclos. FULV: Folinato de calcio 20 mg/m2/día seguido por FU (Fluoruracilo) 425 mg/m2/día en bolo x5 días, cada 4 semanas, por 6 ciclos No diferencia en la supervivencia al analizar todos los grupos Supervivencia mediana: 23 meses en ambos grupos Gemcitabina con menores eventos adversos serios (7.5% vs 14%), p=0.01 Referencia: Neoptolemos JP, et al. JAMA 310(10); 1073, 2010

Cáncer de páncreas: Evolución del tratamiento
Adyuvancia / Metastásico Quimiorradioterapia adyuvante con FU (GITSG, 1985) Radioterapia adyuvante superflua – (ESPAC) Incremento en la supervivencia mediana de 11 meses a 23 meses en pacientes resecados Gemcitabina adyuvante menos tóxica que FU – (ESPAC 3) Incremento en la supervivencia mediana de 3 meses a 11 meses en pacientes con enfermedad metastásica Gemcitabina mejor que FU en enfermedad metastásica - (Burris, et al.) FOLFOXIRI mejor que Gemcitabina en enfermedad metastásica (PRODIGE)

Cáncer de Páncreas Árbol de decisión Diagnóstico Estadío Opciones
Fluoruracilo Resecable Gemcitabina QuimioRT Cáncer de páncreas Gemcitabina Metastásico FOLFIRINOX Diagnóstico histológico: Adenocarcinoma Ca 19.9 Mejor enfoque para los localmente avanzados (M0) – por definir... Cuándo adicionar RT? Controversia R1 (?) FOLFIRINOX sólo para ECOG 0/1

Cáncer de mama triple negativo

Asesor y Speaker de Bristol-Myers Squibb que manufacturan Ixabepilona y Paclitaxel Asesor y Speaker de Roche que manufacturan Capecitabina y Bevacizumab

Subtipos de Cáncer de Mama
Receptores hormonales Her2 Grado Frecuencia relativa (%) Luminal A ER/PgR+ Her2- 1-2 40 Luminal B / Her2- 3 25 Luminal B / Her2+ Her2+ Cualquiera Her2+ (no luminal) ER/PgR- 20 Triple negativo 15 *ER/PgR: Receptor de Estrógeno / Receptor de Progesterona Importancia del cáncer de mama triple negativo Es el único subtipo sin una diana terapéutica definida Mal pronóstico Marcadores moleculares de interés para el cáncer de mama St. Gallen, 2011.

Cáncer de mama basal-like
ER cluster: Bajo Her2 cluster: Bajo Basal cluster: Alto Citoqueratinas basales EGFR c-kit Otros Muy proliferativo Evidencia de inestabilidad genética

Fenotipo triple negativo y subtipos moléculares
25% TN sin BL Baja claudina Concordancia: 75% Basal-like 25% BL sin TN Usualmente Her2+

Subtipos de Cáncer de Mama, Edad y Raza
PreMen AA (n=260) PostMen AA (321) PreMen noAA (378) PostMen noAA (n=465) Luminal A 41% 56% 67% 66% Luminal B / Her2- 7% 9% 12% 11% Enriquecido Her2 8% 6% Basal 27% 16% 15% No clasificado 13% 10% *PreMen: Premenopáusica, PostMen: Postemenopáusicas, AA: Afroamericanas Cáncer de mama Basal-Like más común en Jóvenes Afroamericanas Cáncer de mama Luminal A menos común en el mismo grupo de mujeres Carolina Breast Cancer Study. Millikan et al. Br Cancer Res 2008.

En los Pacientes con tumores Triple- Negativos se observa una tasa de supervivencia mas corta
Probabilidad de supervivencia (Prueba de Log-Rank) otro Triple negativo Años después del diagnóstico Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple Negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15): 71

Respuesta patológica a antraciclinas y taxanos por subtipo
Enfermedad residual pCR Basal-like 58% 42% Baja Claudina 67% 33% Enriquecido Her2 63% 37% Luminal A 98% 2% Luminal B 85% 15% Normal-like 76% 24% Respuesta patológica completa (pCR): 22% (82/369) Perou et al.

Supervivencia a largo plazo vs Respuesta a terapia neoadyuvante
Liedtke et al. JCO 2008.

Después de 3 años, la tasa de recaída en cáncer TN y no-TN es similar
Los pacientes con Cáncer de Mama Triple-Negativo tienden a recaer dentro de los 3 años, en comparación a los pacientes con cáncer que no es Triple-Negativo Después de 3 años, la tasa de recaída en cáncer TN y no-TN es similar La mayoría de los tipos de CMTN recaen <3 años Tasa de riesgo de progresión Comes se mencionó anteriormente, los pacientes con tumores Triple-Negativos tienen una probabilidad mas elevada de recaída dentro de los tres años; sin embargo, después de tres años, la tasa de progresión es similar a la de los pacientes con tumores que no son Triple Negativos, sugiriendo que el tratamiento temprano es esencial para una supervivencia prolongada de esos pacientes. Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response a neoadyuvante therapy y long-term survival in pacientes with Triple Negativo cáncer de mama. J Clin Oncol. 2008;26: Tiempo después de la cirugía (años) Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response to neoadyuvant therapy and long-term survival in patients with Triple Negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26: 74 74

CALGB 9344: AC +/- Paclitaxel adyuvante
Pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo operable, con ganglios linfáticos comprometidos (N = 3121) AC x4 seguido por Observación AC x4 seguiro por Paclitaxel x4* *AC (había diferentes dosis de Doxorrubicina en el AC), Paclitaxel 175 mg/m2/día 1, cada 3 semanas x4 Supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 5 años Superior para paclitaxel sobre antraciclinas: 65% vs 70% Superioridad en supervivencia global a 5 años a favor de paclitaxel 80% vs 77% Paclitaxel luego de AC estándar es superior con un HR de 0.72 Referencia: Henderson, IC. et al. J Clin Oncol 21:976–983, 2003

Doxorrubicina Paclitaxel Estructura Antraciclina Mecanismo de acción
Inhibidor de la topoisomerasa 2 Dosis usual 60 mg/m2/día 1, IV, ciclo cada 3 semanas Toxicidades importantes Alopecia, mielosupresión, mucositis, cardiotoxicidad Combina con Ciclofosfamida / Fluoruracilo Paclitaxel Estructura Taxano Mecanismo de acción Veneno de microtúbulo (interfiere con la mitosis) Dosis usual 175 mg/m2/día 1, IV en 3 horas, ciclo cada 3 semanas; 80 mg/m2/día 1, 8 y 15, IV en 1 hora, ciclo cada 3 semanas Toxicidades importantes Alopecia, mielosupresión, dolores ostoearticulares, neuropatía periférica Combina con Carboplatino / Gemcitabina

DFS por Her2 y RH DFS: Supervivencia libre de enfermedad.
CALGB Hayes, et al. NEJM 2007.

EC x4 seguido por DCarbo x4
GEICAM : Carboplatino neoadyuvante en cáncer de mama basal-like (Fase II) EC x4 seguido por D x4 Paciente con cáncer de mama operable, basal-like, quimioterapia preoperatoria EC x4 seguido por DCarbo x4 EC: Epirrubicina 90 mg/m2 + Ciclofosfamida 60 mg/m2; D: Docetaxel: 100 mg/m2 DCarbo: Docetaxel 75 mg/m2 + Carboplatino: AUC 6 Desenlace principal: Tasa de respuesta patológica completa (Miller & Payne) EC-D: 35% EC-DCarbo: 30% El Carboplatino no incrementa la tasa de respuesta, ni la toxicidad Referencia: Alba E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1015)

RIBBON-2: QT +/-Bevacizumab en 2nda línea
Quimioterapia + Placebo* Cáncer de mama metastásico, Her2-, que ya recibieron una 1a línea (N = 642) 2:1 Bevacizumab vs Placebo Quimioterapia + Bevacizumab *Quimioterapia podía ser: capecitabina, taxano, vinorelbina o gemcitabina Supervivencia libre de progresión (PFS) mediana Superior para Bevacizumab sobre placebo: 7.2 meses vs 5.1 meses HR: 0.78 No superioridad en supervivencia global Referencia: Brufsky AM, et al. J Clin Oncol , 2011

Bevacizumab Estructura Anticuerpo monoclonal Mecanismo de acción
Anti VEGF-A Dosis usual 15 mg/kg/día 1, IV, cada 21 días Toxicidades importantes Hipertensión, proteinuria, cicatrización retardada, perforación intestinal, sangrado Combina con Paclitaxel / Capecitabina / Otros

Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON. Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)

Estudios Ixabepilona en Cáncer de Mama
Fase II: Agente único ixabepilona en cáncer de mama triplemente refractario Previo Tx con Antraciclina, taxano y capecitabina en CMM Objetivo primario: Respuesta global Estudio 081 N=126 Ixabepilona Dos Estudios de Fase III: Ixabepilona más capecitabina Ixabepilona + Capecitabina Objetivo primario: Supervivencia libre de progresión (SLP) Estudio 046 N=752 Resistentes a A/T < 3 líneas Capecitabina Ixabepilona + Capecitabina Objetivo primario: Supervivencia global (OS) Estudio 048 N=1221 Pre- tratados con A/T < 2 líneas Capecitabina 1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS ) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23): 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33): 3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May Chicago, Illinois. Abstract 186. 84 84

Capecitabina Ixabepilona Estructura Similar al uracilo (prodroga oral)
Mecanismo de acción Antimetabolito, interfiere con la síntesis de DNA Dosis usual 2000 mg/m2/día, días 1-14, PO, cada 21 días Toxicidades importantes Diarrea, sindrome mano-pié, mielosupresión Combina con Ixabepilona / Agentes Biológicos Ixabepilona Estructura Epotilona Mecanismo de acción Veneno de microtúbulo, interfiere con la mitosis Dosis usual 40 mg/m2, IV, ciclo cada 3 semanas Toxicidades importantes Neurotoxicidad, mielosupresión Combina con Capecitabina

Capecitabina +/- Ixabepilona en TNBC refractarias a Antraciclinas y Taxanos
2.5 meses 147% mejoría 106% incremento 14% 1.3 meses SLP Promedio Supervivencia Total (meses) (meses) SLP Promedio Tasa de respuesta Mediana Ixabepilona en combinación con capecitabina mostró una SLP y ORR mejoradas en los pacientes con tumores Triple Negativos en comparación a la capecitabina sola. Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio cáncer de mama Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract A. ORR y la SLP fueron calculados en todos los pacientes aleatorizados en el Estudio 046 y los pacientes aleatorizados para el estrato de la enfermedad medible en el Estudio 048 b Todos aleatorizados Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio Breast cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057. 86

Estudios negativos en Cáncer de Mama Triple Negativo
CMF vs CMF + Epirrubicina (Cáncer de mama temprano)1 CMF es insuficiente, se requiere de la antraciclina Carboplatino (Neoadyuvante, Cáncer de mama temprano)2 No incrementa la tasa de respuesta patológica Inhibidor de la PARP-1 (Iniparib)3 No incrementa la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo Inhibidor de tirosina kinasa antiangiogénico + (Sorafenib)4 No incrementa la supervivencia libre de progresión 1. Rocca A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1031) 2. Alba E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1015) 3. O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2011 (suppl; abstr1007). 4. Hudis C et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1009)

Agentes antineoplásicos en cáncer de mama triple negativo metastásico
Medicación Línea TTP/PFS OS OR Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo) Bev + CT (TNBC) 2 6 17.9 41% CT (TNBC) 2.7 12.6 (NS) 18% Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC) Ixab + Cape (TNBC) RAT 4.2 10.3 31% Cape (TNBC) 1.7 9 (NS) 15%

Conclusiones El cáncer de mama triple negativo:
Es definido como lo que NO es... Que en nada ilustra lo que es Heterogéneo desde el punto de vista molecular (Basal, Claudina, otros) 15% de las pacientes con cáncer de mama Epidemiología distinta, más agresivo, recaídas tempranas La quimioterapia es la única estrategia de terapia sistémica Antraciclinas y Taxanos necesarios para una respuesta óptima Sin respuesta patológica completa (neoadyuvante), mal pronóstico Opciones limitadas en enfermedad metastásica Bevacizumab + Quimioterapia Ixabepilina con capecitabina Sólo las raras pacientes con mutación del BRCA tienen un mecanismo entendido potencialmente explotable Letalidad sintética

Cáncer de colon y recto metastásico potencialmente resecable: perspectiva del oncólogo

No conflictos de interés para esta conferencia

Colombia http://rpcc.univalle.edu.co/
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

Cáncer de colon y recto en Colombia
5 12 Casos nuevos por día en Colombia Muertes diarias

Caso clínico Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004, Metástasis hepáticas en 06/2008 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 Termina FOLFOX x12 07/ / / / /2010 - Lesiones hepáticas – ambos lóbulos

06/2008 06/06/2008 Dos imágenes de baja atenuación de 21 x 23 mm y en la interfase de segmentos VI y VII de 19.2 x 10.2 mm. Realce portal

10–20% se vuelven resecables
Metástasis hepáticas 15–20% resecables 80–85% no resecables Quimioterapia Resección 10–20% se vuelven resecables Total resecables 30%

Criterios de resecabilidad
Resección completa (+/-ablación) del tumor Márgen libre de neoplasia Preservar al menos 1 de las 3 venas hepáticas Preservación del pedículo portal homolateral Preservación de ≥25% del parénquima hepático La resecabilidad NO depende del número de metástasis

Quimioterapia postoperatoria luego de resección de metástasis hepáticas
101

Intervalo libre de enfermedad > 12 meses
Supervivencia después de resección por enfermedad metastásica hepática de cáncer colorrectal: Tendencias en los desenlaces para 1,600 pacientes durante dos décadas en una institución única N+ en el tumor primario Intervalo libre de enfermedad > 12 meses > 1 Metástasis hepáticas > 5 cm (en cualquier lesión) CEA antes de la cirugía > 200 ng/mL Bajo riesgo – CRS 0,1 or 2 Alto riesgo – CRS 3, 4 or 5 House MG, et al. J Am Coll Surg 2010; 210: Fong Y et al. Ann Surg 1999.

Este paciente tiene una metástasis de “bajo riesgo”
La cirugía sóla no es suficiente; 2/3 de los pacientes recaen1 Expectativa de vida por puntaje de riesgo de recurrencia2 Puntaje Supervivencia (%) Mediana (meses) 1-a 2-a 3-a 4-a 5-a 93 79 72 60 74 1 91 76 66 54 44 51 2 89 73 40 47 3 86 67 42 25 20 33 4 70 45 38 29 5 71 27 14 22 1. Nordlinger, et al. Cancer 1996 2. Fong, et al. Ann Surg 1999

Meta-Análisis de los estudios con Fluoruracilo: Supervivencia Libre de Enfermedad
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 p=0.058 Quimioterapia adyuvante Cirugía sóla Supervivencia Tiempo (meses) Mitry, et al. JCO 2008

Survival after Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer: Trends in Outcomes for 1,600 Patients during Two Decades at a Single Institution Era I: Pre-Chemo Era II: Chemo House MG, et al. J Am Coll Surg 2010; 210:

Quimioterapia perioperatoria (antes y después)

EORTC 40983: Quimioterapia perioperatoria
FOLFOX4 Cirugía FOLFOX4 6 ciclos (3 meses) 6 ciclos (3 meses) Aleatorizar (n=364) Cirugía Con los siguientes centros: CR UK, ALM CAO, AGITG, FFCD Nordlinger, et al. Lancet 2008 107

EORTC 40983: Supervivencia libre de progresión
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 +9.2% a 3 años Quimioterapia perioperatoria Supervivencia libre de progresión 42.4% Cirugía sóla 33.2% HR=0.73; CI: 0.55–0.97, p=0.025 Tiempo (años) La quimioterapia perioperatoria con FOLFOX disminuye el riesgo de progresión en un 27%. Nordlinger, et al. Lancet 2008 108

FOLFOX-4 FOLFOX4: ciclo de 14-días OX 85mg/m2 iv 2 h
5-FU 600mg/m2 iv 22 h d1 d2 d3 LV 200mg/m2 5-FU 400mg/m2 iv bolus 5-FU = 5-fluorouracilo; LV = leucovorin (Folinato de calcio); OX = oxaliplatino

Daño hepático inducido por quimioterapia
El tipo de lesión hepática depende de la droga Lesiones vasculares: oxaliplatino1 Esteatosis: 5-FU, irinotecan?2 Esteatohepatitis: irinotecan3 1. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2004; 2. Parikh, et al. J Gastrointest Surg 2003; 3. Vauthey, et al. JCO 2006

Cáncer de colon metastásico resecable
Sospecha

Sospecha TAC de TAP PET-CT

Sospecha TAC de TAP PET-CT Cirugía hepática

Quimioterapia preoperatoria (?) Sospecha TAC de TAP PET-CT Cirugía hepática

Quimioterapia preoperatoria (?) Sospecha TAC de TAP PET-CT Quimioterapia postoperatoria Cirugía hepática

Conclusiones La metastasectomía hepática es una opción potencialmente curativa para un subgrupo de pacientes con metástasis de cáncer de colon y recto Las opciones de terapia sistémica incluyen: Quimioterapia post-operatoria (Fluoruracilo) Quimioterapia perioperatoria (FOLFOX) El papel de los biológicos (Bevacizumab / Cetuximab) por definir Si se hace quimioterapia preoperatoria, esta debe ser corta (aprox. 3 meses) para evitar daño hepático

TNM – Colon y Recto (AJCC 2010)
M0: No metástasis a distancia M1: Metástasis a distancia M1a: Sitio único de metástasis a distancia M1b: Más de un sitio de metástasis a distancia

Caso clínico Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004, metastasectomía hepática en 11/2008 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 Termina FOLFOX x12 Metastasectomía hepática luego de FOLFIRI + Bevacizumab x3 meses 07/ / / / /2010 REPORTE DEL PET-CT NO HAY EVIDENCIA METABÓLICA O MORFOLÓGICA DE ACTIVIDAD DEL PRIMARIO. NO SE OBSERVAN CRECIMIENTOS GANGLIONARES ABDOMINO-PÉLVICOS O RETROPERITONEALES. EL AUMENTO DE VOLUMEN DE LA PRÓSTATA ASOCIADO CON DISCRETO AUMENTO DEL METABOLISMO DEBE SER CORRELACIONADO CON CLÍNICA Y ANTÍGENO. EL RESTO DE HALLAZGOS TOMOGRÁFICOS COMO SE DESCRIBIERON. - Lesiones hepáticas Quimioterapia postoperatoria con FOLFIRI + Bevacizumab - K-ras nativo

16/06/2010

16/06/2010 PROSTATA

Terapia de mantenimiento en cáncer del pulmón de células no pequeñas

Asesor y Speaker de Roche que manufacturan Capecitabina y Bevacizumab

Maintenance therapy in NSCLC
Topics Should systemic therapy be given to non-progressors after 1st-line chemotherapy in mNSCLC? Switch maintenance Continuation maintenance Scope & definition Conclusions

Historical approach to NSCLC treatment
1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Break from treatment Diagnosis Tumour response or stable disease How can we further improve patient outcomes in NSCLC? The typical treatment regimen for advanced NSCLC is 4-6 cycles of a platinum doublet, followed by an observation period. Upon disease progression (either during or after chemotherapy), patients may be offered a second-line therapy if they are eligible.

Patients may not be eligible for further therapy upon progression after first-line chemotherapy
Socinski et al Belani et al Brodowicz et al von Plessen et al Barata et al Park et al Ciuleanu et al Pirker et al Scagliotti et al Fidias et al 25 50 75 100 Patients receiving 2nd-line therapy (%) In recent studies, approximately 50% of patients did not receive second-line therapy 1J Clin Oncol 2002;20:1335–43; 2J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3Lung Cancer 2006;52:155–63; 4Br J Cancer 2006;95:966–73; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol 2008;26:3543–51; 10J Clin Oncol 2009;27:591–98

Maintenance therapy Continuation maintenance: the continued use of one of the agents given as 1st line therapy after 4-6 cycles of initial therapy in the absence of disease progression Switch maintenance: the initiation of a new agent not part of initial therapy after 4-6 cycles of initial therapy the absence of disease progression. Kalemkarian et al, ASCO 2010

Revised approach to NSCLC treatment
Active treatment 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Diagnosis Tumour response or stable disease An obvious approach for improving clinical outcomes in patients with advanced NSCLC is to eliminate the period after 1st-line chemotherapy in which patients receive no active therapy. The aim of continuing active treatment would be to maintain the benefits that have been achieved with 1st-line chemotherapy for as long as possible, hopefully deferring the time of PD, symptom progression and ultimately increasing survival. This treatment setting is often referred to as maintenance therapy. Patients with non-PD receive maintenance therapy deferring disease progression deferring symptom deterioration deferring death

Active treatment 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Diagnosis Tumour response or stable disease Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy continued cytotoxic doublet therapy continuation of agent used in first-line therapy (Avastin) different cytotoxic therapy (single agent, Alimta) targeted therapy (Tarceva) There are several possible approaches to the continuation of active treatment.

Median no. of cycles (range) Overall survival, months (range)
Limited benefits and cumulative toxicity with extended cycles of chemotherapy Median no. of cycles (range) Overall survival, months (range) Socinski et al, Arm A (standard) 4 (0–6) 6.6 (5.4–9.0) Socinski et al, Arm B (extended) 4 (0–19) 8.5 (6.3–10.3) Park et al, Arm A (2 + 4 cycles) 6 (2–6) 14.9 (13.0–16.8) Park et al, Arm B (2 + 2 cycles) 4 (2–4) 15.9 (12.4–19.4) Continuation of platinum doublet chemotherapy has been shown to provide only modest improvements in survival, with significant cumulative toxicity. This approach is not, therefore, practical. [In the Park study, patients received 2 cycles of chemotherapy and those without PD were randomised to receive an additional 2 or 4 cycles] Patients who received additional cycles of chemotherapy had higher incidences of grade 3–4 neurological and haematological toxicities Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:1335–43 Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:5233–9

Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC
Estrategia ↑ PFS ↑ OS Toxicidad Sesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) + - +++

Maintenance with cytotoxic chemotherapy
Study Standard vs extended regimen (n) HR (95% CI) for PFS HR (95% CI) for OS Brodowicz, 2006 gemcitabine 68 vs 138 0.69 (0.56–0.86) 0.84 (0.52–1.38) Belani, 2003 paclitaxel 65 vs 65 NR 1.02 (0.66–1.57) Several studies have looked at the possibility of continuing therapy with the non-platinum agent used as part of initial doublet chemotherapy. Although this approach appears to provide a modest PFS benefit, there is little or no OS benefit and increased toxicity. Significantly longer PFS but modest improvement in OS Increased adverse events and impaired QoL Soon, Y et al. J Clin Oncol 2008; 26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs. 8013

Estrategia ↑ PFS ↑ OS Toxicidad Sesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) + - +++ Continuar el agente no platino (no pemetrexed) ++

Active treatment 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Diagnosis Tumour response or stable disease Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy continued cytotoxic doublet therapy continuation of agent used in first-line therapy different cytotoxic therapy (single agent, Alimta) targeted therapy (Tarceva) There are several possible approaches to the continuation of active treatment.

Phase III trial of bevacizumab in non-squamous NSCLC: ECOG 4599
(PC) Paclitaxel 200 mg/m2 Carboplatin AUC 6 mg/m2 q3wk) No crossover to bevacizumab permitted Eligibility Non-squamous NSCLC No Hx of hemoptysis No CNS metastases (PCB) PC x 6 cycles + bevacizumab (15 mg/kg q3wk) to PD Stratification variables RT vs no RT Stage IIIB or IV vs recurrent Wt loss < 5% vs ≥ 5% Measurable vs nonmeasurable Dose of Platinum in Gem arm is higher 3 vs 4 week schedule PAC 225 dose based on Phase II trial doses Parameter PC PCB p value RR (%) 15 35 Median survival (months) 10.3 12.3 p = 0.003 1-year survival (%) 44 51 2-year survival (%) 33 Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: 136

Bevacizumab 15mg/kg + CP (n=300) Duration of survival (months)
E4599: unprecedented OS benefit in bevacizumab-treated patients with adenocarcinoma histology Bevacizumab-based therapy extends OS to 14.2 months increase of 3.9 months vs CP 31% reduction in the risk of death 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 CP (n=302) Bevacizumab 15mg/kg + CP (n=300) HR (95% CI) 0.69 (0.67–0.92) Median OS (months) 10.3 14.2 OS estimate 10.3 14.2 Duration of survival (months) Note: preplanned subgroup analysis in E4599 Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)

Rationale for continuation of Avastin until disease progression
CD31 Untreated AG , 7 days Withdrawal, 2 days Withdrawal, 7 days RIP-Tag2 tumours Continuous VEGF inhibition maintains tumour control *Anti-VEGF agent: AG (VEGF TKI); terminal half-life of 2–5 hours Mancuso, et al. J Clin Invest 2006

Bevacizumab treatment to progression in NSCLC
Retrospective Advanced non-squamous NSCLC receiving Bevacizumab from 07/2006 – 07/2008 (n=498) Remaining (n=403) Multiple first-line regimens, Bevacizumab monotherapy, deaths within a month of last Bevacizumab (n=95) No Bevacizumab treatment to progression (n=249) Bevacizumab treatment to progression (n=154) Nader, E. The Oncologist 2011;16

Bevacizumab treatment to progression in NSCLC
Nader, E. The Oncologist 2011;16

PARAMOUNT: Continuación de Pemetrexed (Pem) después de no progresión con Cisplatino + Pem
Placebo (n=180) Pacientes con cáncer del pulmón no-escamoso avanzado, sin progresión después de 4 ciclos de Cisplatino + Pemetrexed*, y PS 0/1 1:2 Pemetrexed** (n=359) * Cisplatino 75 mg/m2/día 1, IV + Pemetrexed 500 mg/m2/día 1, IV; **Pemetrexed: 500 mg/m2/día 1, IV 939 pacientes participaron en la fase de inducción No progresión en 539 (57.4%) Desenlace Principal: Supervivencia Libre de Progresión (mediano, meses) Placebo: 2.6 meses Pemetrexed: 3.9 meses HR: 0.64 (p= ) Referencia: Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)

Estrategia ↑ PFS ↑ OS Toxicidad Sesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) + - +++ Continuar el agente no platino (no pemetrexed) ++ Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ? 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)

Active treatment 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Diagnosis Tumour response or stable disease Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy continued cytotoxic doublet therapy continuation of agent used in first-line therapy different cytotoxic therapy (single agent) targeted therapy

Phase III Trial of Immediate Versus Delayed Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced NSCLC
Immediate Treatment Docetaxel 75 mg/m2, day 1, q 3 weeks until progression or a maximum of 6 cycles R A N D O MI Z E Eligibility criteria: Stage IIIB/IV NSCLC Chemotherapy naive ECOG PS 0-2 Central nervous system metastases allowed if treated and stable GC Phase Gemcitabine mg/m2/day, days 1 and 8 Carboplatin AUC = 5, day 1 q 3 weeks × 4 cycles CR, PR, SD N=153 Delayed Treatment Best supportive care, then start docetaxel at disease progression Docetaxel 75 mg/m2, day 1, q 3 weeks until progression or a maximum of 6 cycles N=566 Primary endpoint: Overall survival post randomization Secondary: response rate, progression-free survival post randomization, and QOL N=309 N=156 Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27:591-8.

Immediate Docetaxel (n=145)
Phase III Trial of Immediate Versus Delayed Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced NSCLC Immediate Docetaxel (n=145) ORR after BOTH Gem/Carbo and Docetaxel: 52 (36%) ORR with single agent Docetaxel: 17 (11.7%) Gem/Carbo ORR: 175/563 (31%) Delayed Docetaxel (n=98) ORR: 11 (11.2%) Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27:591-8.

Immediate Docetaxel (n = 153) Delayed Docetaxel (n = 156) P Value
Phase III Trial of Immediate Versus Delayed Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced NSCLC Immediate Docetaxel (n = 153) Delayed Docetaxel (n = 156) P Value Median OS 12.3 months 9.7 months* .0853 Median PFS 5.7 months 2.7 months .0001 * Median OS for the 98 patients in the delayed-docetaxel arm who actually received therapy: 12.5 months Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27:591-8.

Tolerability and toxicity with maintenance chemotherapy
Grade 3/4 events in >2% of patients 30 25 20 15 10 5 Docetaxel maintenance1 (median 6 cycles given) Patients (%) Both pemetrexed and docetaxel are cytotoxic therapies. Although the tolerability profile of pemetrexed is better than that of docetaxel, some haematological toxicity is still observed with this drug. Neutropenia Fatigue Febrile neutropenia Anaemia 1Fidias P, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I): 388s Abs. LBA7516

Estrategia ↑ PFS ↑ OS Toxicidad Sesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) + - +++ Continuar el agente no platino (no pemetrexed) ++ Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ? Switch docetaxel 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)

Pemetrexed vs placebo prior to disease progression
2:1 R A N D O M I S E Pemetrexed 500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC Stage IIIB/IV NSCLC PS 0-1 Platinum agent + taxane or gem X 4 No-PD N=441 Placebo (d1, q21d) + BSC Randomization factors: gender PS stage best tumor response to induction non-platinum induction drug brain mets N=222 N=663 Primary Endpoint: PFS Secondary Endpoint: OS Response-enriched randomization Ciuleanu et al, Lancet 2009;374:

Pemetrexed maintenance study results: overall population PFS and OS
Pemetrexed 4.0 months Pemetrexed 13.4 months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Placebo 2.0 months Placebo 10.6 months HR = 0.60 (95% CI: 0.49–0.73) p < HR = 0.79 (95% CI: 0.65–0.95) p = 0.012 Progression-free probability Survival probability Time (months) Time (months) Substantial improvement in MST in the non-squamous patient population. Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

Overall Survival by Histology
Non-squamous (n=481) Squamous (n=182) HR=0.70 (95% CI: ) P =0.002 HR=1.07 (95% CI: ) P =0.678 1 . 1 . Pemetrexed 15.5 mos Placebo 10.3 mos Pemetrexed 9.9 mos Placebo 10.8 mos . 9 . 9 . 8 . 8 . 7 . 7 . 6 . 6 Survival Probability . 5 . 5 . 4 . 4 . 3 Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2009;27(18s):CRA8000. . 3 . 2 . 2 . 1 . 1 . . 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 3 3 3 6 3 9 4 2 4 5 4 8 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 3 3 3 6 3 9 4 2 4 5 4 8 Time (months) Time (months) RETROSPECTIVE Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

Tolerability and toxicity with maintenance chemotherapy
Grade 3/4 events in >2% of patients 30 25 20 15 10 5 Docetaxel maintenance1 (median 6 cycles given) Patients (%) Pemetrexed maintenance2 (median 4 cycles given) Both pemetrexed and docetaxel are cytotoxic therapies. Although the tolerability profile of pemetrexed is better than that of docetaxel, some haematological toxicity is still observed with this drug. NR Neutropenia Fatigue Febrile neutropenia Anaemia 1Fidias P, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I): 388s Abs. LBA7516 2Ciuleanu, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I):426s Abs. 8011

Maintenance treatment
Pemetrexed (n = 441) Placebo (n = 222) Median dose intensity 478 mg/m2 - Median # cycles Administered 5 3.5 Range 1-55 1-46 6<cycles 48% 27% Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

Systemic Post-study Therapy
Pemetrexed (n=227) % BSC (n=222) % Patients with post-study therapy 51 67 <1 18 Docetaxel 22 29 Erlotinib 21 Gefitinib 13 10 Vinorelbine 17 Gemcitabine 9 14 Carboplatin 7 Cisplatin 5 6 Paclitaxel 4 High # of PS=2 No histological subtyping Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374: 155

Estrategia ↑ PFS ↑ OS Toxicidad Sesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) + - +++ Continuar el agente no platino (no pemetrexed) ++ Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ? Switch docetaxel Switch pemetrexed (3) 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510) 3. Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

Not all RANDOMIZATIONS are EQUAL...
Arm A Inclusion criteria R Arm B “Unselected” randomization The typical treatment regimen for advanced NSCLC is 4-6 cycles of a platinum doublet, followed by an observation period. Upon disease progression (either during or after chemotherapy), patients may be offered a second-line therapy if they are eligible. Maintenance 2011

ECOG 4599 Pemetrexed Maintenance Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2009;27(18s):CRA8000. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133) Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

Arm A R Arm B Arm A Induction treatment Non- progessors R The typical treatment regimen for advanced NSCLC is 4-6 cycles of a platinum doublet, followed by an observation period. Upon disease progression (either during or after chemotherapy), patients may be offered a second-line therapy if they are eligible. Arm B “Response-enriched” randomization

ECOG 4599 Arm A R Arm B Pemetrexed Maintenance Arm A Induction treatment Non- progessors R The typical treatment regimen for advanced NSCLC is 4-6 cycles of a platinum doublet, followed by an observation period. Upon disease progression (either during or after chemotherapy), patients may be offered a second-line therapy if they are eligible. Arm B “Response-enriched” randomization Non-progressors are likely to fare better...

ECOG 4599 Pemetrexed Maintenance Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2009;27(18s):CRA8000. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133) Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

Pemetrexed continuation pitfalls
Not suitable for patients with squamous-NSCLC Not applicable to patients treated with Bevacizumab + CT in 1st line Comparison with Bevacizumab + CT continuation not possible due to randomization strategy Unselected in Bevacizumab + CT trials Response-enriched in Pemetrexed trial No evidence of continuation maintenance with pemetrexed Pemetrexed likely benefit small or nil due to little evidence of benefit of pemetrexed after 5 cycles in ANY setting

Active treatment 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Diagnosis Tumour response or stable disease Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy continued cytotoxic doublet therapy continuation of agent used in first-line therapy (Avastin) different cytotoxic therapy (single agent, Alimta) targeted therapy (Tarceva) There are several possible approaches to the continuation of active treatment.

EGFR in NSCLC: two distinct pathways
EGFR mutation +ve Adaptor Survival PIP2 PI3K PIP3 PTEN AKT Apoptosis regulators Proliferation Adaptor Transcription factors MAPK MEK RAF GTP-RAS GDP-RAS Preferential signalling through the PI3K-mediated anti-apoptotic pathway – ‘oncogene addiction’ Reduced affinity for ATP means EGFR TKIs have less competition for binding sites; lower concentrations sufficient to inhibit Successful inhibition of mutated EGFR produces ‘apoptotic shock’ Higher incidence of complete or partial response ATP ATP Nucleus Sordella, et al. Science 2004

EGFR in NSCLC: two distinct pathways
EGFR wild-type Adaptor Survival PIP2 PI3K PIP3 PTEN AKT Apoptosis regulators Proliferation Adaptor Transcription factors MAPK MEK RAF GTP-RAS GDP-RAS Greater signalling through the MAPK pathway producing excessive cell proliferation Higher affinity for ATP than mutant receptor, so greater competition with EGFR TKIs for binding sites; higher concentrations needed to inhibit Successful inhibition of wild-type EGFR reduces proliferation and halts tumour growth Higher incidence of stable disease ATP ATP Nucleus Sordella, et al. Science 2004

Immediate sequential use of EGFR TKI: WJTOG0203 (Japan) study design
1st-line chemotherapy* (3 cycles) Gefitinib 250mg/day Stage IIIB/IV NSCLC No prior treatment PS 0–1 (n=600) PD 1 1st-line chemotherapy* (up to 6 cycles) No further 1st-line therapy 1 PD The WJTOG0203 study evaluated the potential of gefitinib as a sequential therapy following 1st-line platinum doublet chemotherapy. Importantly, patients in this study were not randomised based on their response to chemotherapy (the outcomes may have been better if this were the case). Patients were randomised before entry to either 3 cycles of platinum doublet followed by gefitinib, or 6 cycles of platinum doublet followed by observation. *carboplatin + paclitaxel; cisplatin + irinotecan; cisplatin + vinorelbine; cisplatin + gemcitabine; cisplatin + docetaxel Hida, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs. LBA8012

Gefitinib as immediate sequential therapy
Progression-free survival Overall survival 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 Chemotherapy followed by gefitinib (PFS = 4.60 mo) Chemotherapy alone (PFS = 4.27 mo) Chemotherapy followed by gefitinib (OS = mo) Chemotherapy alone (OS = mo) HR=0.68; 95% CI = 0.57–0.80 p<0.001 HR=0.86; 95% CI = 0.72–1.03 p=0.10 Progression-free survival (%) Overall survival (%) Time from randomisation (months) Time from randomisation (months) Maintenance gefitinib prolonged PFS failed to improve OS (primary endpoint) Hida, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs. LBA8012

SATURN study design Stratification factors: 168 Erlotinib 150mg/day PD
Chemonaïve advanced NSCLC N = 1,949 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet* Non-PD N = 889 1:1 Placebo PD Mandatory tumor sampling Co-primary endpoints: PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumors Secondary endpoints: Overall survival (OS) in all patients and those with EGFR IHC+ tumors, OS and PFS in EGFR IHC– tumors; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL) Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region 889 is the intention to treat population (ITT) *Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel EGFR = epidermal growth factor receptor; IHC = immunohistochemistry Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 168 168

PFS*: all patients (ITT)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib Placebo PFS at 12 wks 53% 40% PFS at 24 wks 31% 17% HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p<0.0001 PFS probability Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) The ‘n’s in the population represents the actually treated patients = safety population. There were a number of cases that progressed before tarceva therapy could be started, the baseline scan was reevaluated and re-classified as PD… etc. 20% censoring in erlotinib arm and 10% censoring in the placebo arm. Time (weeks) *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 169

PFS*: EGFR IHC+ tumors (co-primary endpoint)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib Placebo PFS at 12 wks 54% 40% PFS at 24 wks 32% 18% PFS probability HR=0.69 (0.58–0.82) Log-rank p<0.0001 Erlotinib (n=307) Placebo (n=311) Time (weeks) *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 170

Maintenance phase best overall response
50 25 Disease control rate ≥12 weeks‡ % Erlotinib (n=436) Placebo (n=445) p-value Response (CR/PR) 11.9 5.4 0.0006 Stable disease* (SD) 48.6 45.4 NS Disease control rate (DCR=CR+ PR+SD) 60.6 50.8 0.0035 p<0.0001 40.8% 40.8% Patients (%) 27.4% 27.4% Erlotinib Placebo (n=436) (n=445) *Stable disease ≥ 6 weeks ‡CR + PR + SD ≥ 12 weeks Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 171

Subgroup analysis of PFS
HR (95% CI) n 0.71 (0.62–0.82) 884 0.78 (0.66–0.92) 654 0.56 (0.42–0.76) 230 0.75 (0.64–0.88) 744 0.58 (0.38–0.87) 128 0.60 (0.48–0.75) 401 0.76 (0.60–0.95) 359 0.56 (0.38–0.81) 152 0.66 (0.50–0.88) 242 0.80 (0.67–0.97) 490 All Male Female Caucasian Asian Adenocarcinoma Squamous-cell Never smoker Former smoker Current smoker escopfsba_t_2000 escopfsdm_t_2000 for bac and non-bac Escopfss2_t_2000 for smoking status Bac and non-bac are subgroup of adeno. Order needs to be: Adeno bac non-bac Squamous other Check for other races – not available BAC vs Other = escopfsaba_t_2000 SCC/ADK/others = escopfsdm_t_2000 Non-SCC vs others = see mail Race = escopfs2_t_2000 Smoke/Gender = ettpfsgr01_t_2000 Rash = ettpfsgr25_t_2000 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Favours erlotinib HR Favours placebo Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 172

OS*: all patients (ITT)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) HR=0.81 (0.70–0.95) Log-rank p=0.0088 OS probability Time (months) *OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; ITT = intent-to-treat population Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 173

Summary of safety data Erlotinib (n=433) Placebo (n=445)
Withdrawal due to any AE, % 5 2 Dose modification/interruption due to any AE, % 16 3 AEs occurring in ≥10% of patients Rash, % grade 3/4 60 9 Diarrhea, % 20 4 Rash can be defined (in coding) as “any rash-like event” which represents the true rash rate and is given here The numbers for rash – which is somewhat misleading – are 49% and 6%, respectively Erlotinib has a well-characterized safety profile; no unexpected safety signals were seen in this study Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 174

% with at least one treatment
Post-study treatment Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) % with at least one treatment All classes 71 72 taxanes (including docetaxel) 30 31 antimetabolites (including pemetrexed) 24 23 antineoplastic agents 16 18 tyrosine-kinase inhibitors 11 21 platinum compounds 9 12 Note: not all post-study treatments are detailed here, and some patients may have received more than one further line of therapy, so percentages do not add up. Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001) 175

ATLAS Study Design 176 176 1:1 Eligibility Primary endpoint
Bevacizumab (15mg/kg) + erlotinib (150mg) to PD Chemo-naïve advanced NSCLC N=1,160 4 cycles of 1st-line chemotherapy* + bevacizumab Non-PD n=768 (66%) Post progression therapy 1:1 Unblind at PD Bevacizumab + placebo to PD Eligibility Stage IIIB**/IV NSCLC ECOG performance status 0-1 Stratification factors Gender Smoking history (never vs former/current) ECOG performance status (0 v >1) Chemotherapy regimen Primary endpoint PFS in all randomized pts Secondary endpoints Overall survival Safety Exploratory endpoints Biomarker analyses (IHC, FISH, EGFR & K-Ras mutation) Note <6 % of patients on both arms received adjuvant therapy. 78.5% power to detect a 26% improvement in PFS 3 Interim analyses; FPI May 2005 LPI May 2008 Stratification factors will consist of sex, smoking history (never vs. prior/current), ECOG performance status from pre-randomization assessment (0 vs.  1), and initial chemotherapy regimen (carboplatin/paclitaxel vs. carboplatin/gemcitabine vs. carboplatin/docetaxel vs. cisplatin/gemcitabine vs. other chemotherapy regimens). PFS Definition: PFS was defined as time from randomization until disease progression or death at any time (i.e., no censoring for NPT) *Carbo/paclitaxel; cis/vinorelbine; carbo or cis/gemcitabine; carbo or cis/docetaxel. **IIIB with pleural effusion 176 176

Estrategia ↑ PFS ↑ OS Toxicidad Sesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) + - +++ Continuar el agente no platino (no pemetrexed) ++ Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ? Switch docetaxel Switch pemetrexed (3) Switch gefitinib Switch erlotinib (4) Continuar con bevacizumab + switch erlotinib 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510) 3. Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374: 4. Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IV) Por: Mauricio Lema Medna
2PA PA 2PA 2PE PA Candidato a Bev No candidato a Bev PCB 2PE GCB No escamoso Escamoso PG o PVCet 2PE No anciano frágil Anciano frágil Vinorelbine Chevalier, 1994 ECOG 0-1 ECOG 2 BSC Erlotinib mEGFR Fumador / wtEGFR Gefitinib Por: Mauricio Lema Medna 05/2011 Sospecha mEGFR* Se incorpora los hallazgos del IPASS: no fumadores requieren establecer si hay mutación del EGFR. Si la hay, les va mejor con TKIs (el estudio se hizo con Gefitinib, pero en Colombia se consigue el Erlotinib) BSC ECOG 3-4 ECOG 0-2 *Sospecha de mutación de EGFR en: adenocarcinomas, tabaquismo leve o ausente, y mujeres Estadío IV Inicio E: Erlotinib; G: Gefitinib; PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.

Maintenance therapy in NSCLC
Should systemic therapy be given to non-progressors after 1st-line chemotherapy in mNSCLC? In squamous-cell carcinoma Solid evidence with Erlotinib switch maintenance In bevacizumab-treated patients Non squamous histology Bevacizumab should be used until progression Probably, YES In non squamous-cell carcinoma, non bevacizumab-treated patientes Pemetrexed + P indicated in 1st-line, no evidence of benefit with pemetrexed continuous maitenance Solid evidence with Erlotinib switch maintenance Less likely to benefit (personal opinion) Asymptomatic patient after inductionin non-bevacizumab induction chemotherapy Blurred distinction between 1st- and 2nd- line therapy

Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico

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