Origen temprano de la salud y enfermedad (Hipótesis de Barker) Origen temprano de la salud y enfermedad (Hipótesis de Barker). Epidemia de obesidad y de síndrome metabólico en la niñez. Francisco Mardones Profesor Titular Pontificia Universidad Catolica de Chile

Introducción Los orígenes de la moderna epidemia de enfermedades crónicas no transmisibles... no se explican sólo por un cambio importante en la vida moderna en los últimos 20-30 años. aumentan tan rápidamente que no pueden explicarse por un cambio genético, que normalmente toma generaciones... Los niños en su etapa temprana de crecimiento se desprograman en su fisiología…

Introducción Existe evidencia epidemiológica y experimental que vincula la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y varias enfermedades crónicas al crecimiento temprano prenatal y postnatal. Gluckman P, Hanson M, edits. Developmental origins of health and disease. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. Explicación para estas observaciones epidemiológicas  programación: evento en un período critico  produce cambio en el largo plazo de la estructura o función de un órgano.

Introducción La programación es un fenómeno biológico bien demostrado. Ejemplo: Konrad Lorenz, premio Nobel en 1973, fundador de la Etología, estudió los ánsares, una variedad de patos que emigra de Escandinavia a la cálida desembocadura del Guadalquivir. La madre incubó los huevos hasta tres días antes de su eclosión.

Introducción Lorenz trasladó los huevos a una incubadora para la adopción maternal por una gansa doméstica. Antes de ello, un polluelo se desembarazó de la cáscara y el Dr. Lorenz cometió la "equivocación" de moverse y proferir una exclamación.

Introducción En seguida lo tomó y lo acercó cuidadosamente a la gansa doméstica, pero el polluelo la ignoraba totalmente y comenzaba a seguirlo presuroso, sin separarse de él ni un momento. No le quedó otro remedio que asumir su papel de madre y atenderlo según las pautas de la especie.

Introducción La PROGRAMACIÓN ocurre en un periodo sensitivo susceptible a la fijación  proceso único e irreversible. Si el periodo sensitivo transcurre en blanco, el animal no puede ya recibir la debida fijación y se producen una serie de trastornos mas o menos graves de la conducta. Esta es la IMPREGNACIÓN en el aprendizaje.

Introducción La DESPROGRAMACIÓN en los mecanismos homeostáticos, adelanta el biológico en el Así se adelanta la tercera edad:

Influencias prenatales y eje Hipotálamo-hipófisis- corticorrenal El bajo nivel socio-económico está asociado durante el embarazo a una mala nutrición, a mayor infección, a mayor presencia de contaminantes, y a niveles mayores de tensión o stress ambiental. Todos estos factores aumentan, vía central, los niveles plasmáticos de glucocorticoides , restringiendo el crecimiento fetal y aumentando la prematurez, además de afectar el desarrollo neuronal, como veremos.

Riesgos de la obesidad central Estos cambios adaptativos durante el crecimiento fetal, la infancia y la niñez temprana predisponen a ciertas patologías vasculares, endocrinas o metabólicas  Rol de la obesidad central. Grundy SM et al. Circulation. 2005; 112: 2735-52. La obesidad central es generalmente el primer factor de riesgo en el Síndrome Metabólico (SM); luego aparecen los otros: hipertensión arterial, dislipidemias, pre-diabetes.

Riesgos de la obesidad central Los adipocitos, de predominio central intra abdominal y metabólicamente más activos en el SM, son insulino resistentes lo que eleva los ácidos grasos libres (AGL), que a su vez bloquean al receptor de insulina de las celulas (lipotoxicidad). Además los AGL llevan a una respuesta inflamatoria y disminuyen la reactividad vascular. Este fenotipo alterado explica el desarrollo de los diferentes componentes del Síndrome Metabólico (SM) Martínez G et al. Rev Med Chile 2009; 137: 685-94.

Riesgos de la obesidad central Meta-análisis reciente de 10 estudios: muestra evidencia estadística de la superioridad de la obesidad central frente al índice de masa muscular (IMC) en adultos para detectar factores de riesgo cardiovascular. Esto también se ha comprobado en niños de 5 a 17 años de edad. Ying Lee CM et al. J Clin Epidemiol. 2008; 61: 646-53. Freedman SE et al. Am J Clin Nutr. 1999; 69: 308-17.

Poblaciones en riesgo: Obesidad central y Diabetes en Asia y Reino Unido South Asian European McKeigue et al. Lancet, 1991, 337: 382

Obesidad central y mortalidad total CVD cancer Zhang et al Arch Int Med 2007

Introducción Los datos anteriores se refieren a efectos importantes de la programación en el adulto. Veremos ahora en el niño y el adolescente las alteraciones del crecimiento temprano y sus asociación con la obesidad y el síndrome metabólico. Otras complicaciones en el desarrollo cognitivo, la pubertad precoz y las enfermedades respiratorias, también están presentes.

Origen temprano de la obesidad

Origen temprano de la obesidad En Chile la obesidad según IMC (índice de masa corporal) está aumentando notablemente: Alumnos 6-8 años de edad que cursan primero básico de la educación pública y particular subvencionada (70% de la población total respectiva)  obesidad (P/T > 2 DS según NCHS/OMS) = 20,8% (2008). JUNAEB, Ministerio de Educación. Mapa nutricional 2008.

Origen temprano de la obesidad En adultos la Encuesta Nacional 2003 detectó 23,3%.

Origen temprano de la obesidad Muchos estudios documentan la asociación inversa del peso al nacer (PN) con las enfermedades cardiovasculares y la diabetes: a menor peso al nacer mayor riesgo de estas y otras enfermedades, que son las que causan más mortalidad y carga de enfermedad. Sin embargo, la macrosomía al nacer es la que muestra asociación positiva con la obesidad definida por el IMC (índice de masa corporal).

Origen temprano de la obesidad Se está dando la paradoja de un aumento de la adiposidad en los dos extremos de la distribución del peso al nacer: Mayor peso al nacer  mayor IMC Bajo peso al nacer  mayor obesidad central Bajo peso al nacer y luego un mayor IMC tiene la asociación más fuerte con el riesgo de presentar enfermedad Oken E, Gillman M. Obes Res 2003; 11: 496-506 .

Origen temprano de la obesidad Adultos de Shangai: la circunferencia de cintura fue mayor en los que pesaron al nacer <2,5 kg o >3,5 kg  existencia de dos posibles influencias maternas  desnutrición en el peso bajo al nacer  obesidad o la diabetes gestacional riesgo de mayor peso al nacer Jian JY, Cheng Q, Song XM, et al. Eur J Endocrinol 2006; 155: 601-07 .

Origen temprano de la obesidad Los estudios más recientes documentan una asociación del bajo peso al nacer y la obesidad central en niños, adolescentes y adultos. Ying Lee CM et al. J Clin Epidemiol. 2008; 61: 646-53. Dolan MS et al. Obesity 2007; 15: 1600 - 1608. Simmons R. Sem Perinatol 2008; 32: 371-4.

Origen temprano de la obesidad Los estudios más recientes también documentan una asociación inversa del peso al nacer con la grasa total abdominal, determinada con DXA (dual energy X-ray absorptiometry). AJCN. 2010; 92: 347-52. Obesity 2007; 15: 1600 - 1608. Int J Obes Relat Metab Disrod 2001; 25: 1667-73. AJCN 2005; 82: 980-7.

Origen temprano de la obesidad En nuestro estudio de 153 mil escolares chilenos: El riesgo de obesidad (IMC) a los 6-8 años de edad está positivamente asociado con el PN. En ese estudio no se determinó obesidad central. Mardones F et al. Int J Epidemiol. 2008; 37:902–10.

Origen temprano de la obesidad: factores perinatales Sin embargo, otros dos factores perinatales tuvieron una relación inversa con la obesidad: Edad gestacional de parto (EG): Recién Nacidos (RN) de Término (38-42 semanas) tienen riesgo reducido de obesidad comparados con los RN Pre-término (≤ 37 semanas). Talla baja: el riesgo de obesidad a los 6-8 años de edad está inversamente correlacionado con la talla de nacimiento Mardones F et al. Int J Epidemiol. 2008; 37:902–10.

Origen temprano de la obesidad Sociedades en transición nutricional: ↑ importante de peso corporal + ganancia limitada de talla  aumento del IMC. Uauy R et al. Annals of Med. 2008; 40: 11-20. Preocuparse de la talla baja en los niños para tener una mejoría en la talla de los adultos y fortalecer la prevención de la obesidad.

Origen temprano de la obesidad La talla de los escolares 6-8 años de edad en Chile ha mejorado notablemente: 2,6% de retraso de talla (T/E < 2 DS según NCHS/OMS) en 1° básico. Sin embargo, en adolescentes ↑ la proporción de retraso, especialmente en las niñas de 1° medio = 18,5%  ↑ del sobrepeso JUNAEB, Ministerio de Educación. Mapa nutricional 2008. Uauy R et al. Annals of Med. 2008; 40: 11-20. Loaiza S, Atalah E. Tesis Doctorado Salud Pública

Origen temprano de la obesidad: lactancia materna Período post-natal = periodo de plasticidad metabólica  factores nutricionales y otros pueden tener gran influencia a largo plazo  trayectoria particular de desarrollo. Niños de bajo PN  Catch-up growth.

Origen temprano de la obesidad: lactancia materna LM  crecimiento más lento que niños alimentados con fórmula  menor riesgo de obesidad Asociación negativa entre la duración de la lactancia materna y la prevalencia de obesidad Mardones F, Velasco N, Rozowski J, editores. Obesidad ¿qué podemos hacer? Ediciones Universidad Católica. Salesianos Impresores: Santiago, 2009; 159-194.

Origen temprano del SM

Origen temprano del SM Niños con RCIU: ↑ rápido de peso los primeros años de vida (dietas hipercalóricas)  ↑ riesgo de presentar los componentes del SM. Barker DJP. Cambridge: Cambridge University Press; 2006: 481-495. En Chile: niños con RCIU  mayor incremento de peso que los normales a los 3 años de edad, que se acompaña también de mayor resistencia insulínica. Mericq V et al. Diabetologia. 2005; 48: 2609-14.

Origen temprano del síndrome metabólico (SM) Existe una asociación graduada del Peso y talla al nacer con las prevalencias de SM, enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus. Por ejemplo en Inglaterra: Asociación entre PN y riesgo de intolerancia la glucosa y DM tipo 2 en adultos. Prevalencia de ambas fue 40% en la categoría de peso de nacimiento más baja (< 2.475 g), para luego descender gradualmente hasta la categoría de 3.825 - 4.275 g donde llegó a 12% (PN de menor riesgo). Hales CN, Barker DJ et al. 1991; 303(6809):1019-22.

Origen temprano de la obesidad y SM %. %. 2.925 4.275 >4.275

Origen temprano del SM Informe sobre una población típica de escolares de Santiago, con un promedio de 11 años de edad: la prevalencia de SM = 5% Rev Med Chile. 2009; 137: 522-30. La población no fue representativa del medio urbano.

Origen temprano del SM ENS, Chile 2003

Origen temprano del desarrollo cognitivo

Origen temprano del desarrollo cognitivo Guatemala Pelotas Soweto Delhi Cebu Estudio de cohorte en 5 países donde la desnutrición materno-infantil es prevalente

Las alteraciones del desarrollo cognitivo Desnutrición materno-infantil  daño irreversible al capital humano: la talla del adulto, el rendimiento escolar, el ingreso económico del adulto y el crecimiento en la generación siguiente estarán negativamente afectados. El retraso físico-mental y la mala salud causados por la desnutrición materno-infantil afecta la posibilidad de que las poblaciones derroten a la pobreza. Lancet 2008; 371: 340-57.

Origen temprano del desarrollo cognitivo Escolares con antecedente de BPN o bajo incremento de peso en los primeros dos años tienen una función cognitiva más baja (J Nutr 2010; 140: 348)  menos años de estudio, una menor productividad y un menor nivel de ingresos en la adultez. Aunque esta influencia puede ser modificada en la vida post-natal por factores socio-económicos, no se elimina la influencia de factores perinatales tales como el peso al nacer. Alderman H, Behrman JR. The World Bank. Washington D.C: The World Bank; 2004.

Origen temprano del desarrollo cognitivo Evidencias de este tipo de asociaciones en Chile: influencia de las variables perinatales en el puntaje SIMCE (test nacional Ministerio Educación): Cohorte retrospectiva de niños que rindieron la prueba nacional de 4° básico en 2006 con variables perinatales completas (Reg. Civil). Existe asociación graduada inversa del peso y talla al nacer con el nivel de logro bajo o malo en las pruebas de matemáticas y lenguaje. Mardones F, Karzulovic L, Villarroel L. Rev Chil Pediatr 2008; 79: 699 Resumen 2.

Origen temprano del desarrollo cognitivo En 250.000 niños de 9-10 años de edad: La influencia positiva del peso al nacer en el puntaje SIMCE fue creciente con valores mayores. La influencia de la talla al nacer en el puntaje SIMCE fue aún mayor que el peso al nacer, hasta la categoría 54 cm y más, especialmente en matemáticas. Mardones F, Karzulovic L, Villarroel L. J DOHaD, 2009.

Origen temprano del desarrollo cognitivo La EG presentó una asociación inversa con un bajo rendimiento en SIMCE, donde los niños de término con 38-42 semanas tuvieron el riesgo menor. Estos resultados no fueron modificados por las variables socio-económicas en estudio. De estos 247.648 niños, 21,3% tuvieron peso reducido al nacer (<3.000 g), 44% talla baja al nacer (<50 cm) y 10,9% fueron de pretérmino (≤ 37 semanas). Mardones F, et al. J DOHaD, 2009.

Origen temprano del desarrollo cognitivo Se ha sugerido que el proceso de plasticidad en el desarrollo opera en el feto cuando el aporte de nutrientes es inseguro o cuando están elevados los corticoides por tensión de la madre. El feto invertirá menos en crecimiento, menos en mecanismos de reparación y menos en tejidos de reserva. Por ello, se reducirá el exceso de neuronas y la capacidad sináptica. Broekman FPB et al. Pediatrics 2009; 123: e1011-6.

Origen temprano del desarrollo cognitivo El exceso de corticoides que disminuyen el crecimiento fetal podrían comprometer el desarrollo neuronal, modificando el eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal. En animales se ha notado que la disminución de la hormona de crecimiento afecta el desarrollo del cerebro y puede afectar la neurogénesis. Broekman FPB et al. Pediatrics 2009; 123: e1011-6.

Origen temprano del desarrollo cognitivo También en animales se ha demostrado que esos efectos negativos son reversibles con un mejor cuidado parental post-natal. Broekman FPB et al. Pediatrics 2009; 123: e1011-6.

Origen temprano de la pubertad precoz

Origen temprano de la pubertad precoz La maduración biológica de la pubertad toma varios años: signos sexuales + aceleración del crecimiento en talla. La pubertad termina cuando el crecimiento se completa. Periodo paleolítico: maduración biológica a los 10-12 años de edad  menarquia al final de esa edad y ya se consideraban maduras psico socialmente para tener el rol de una madre adulta en el clan.

Origen temprano de la pubertad precoz Con el establecimiento en asentamientos humanos y el desarrollo de la agricultura, se ha ido atrasando la edad de la pubertad, en conjunto con las hambrunas y la mala alimentación. A partir de la revolución industrial se ha documentado un mayor crecimiento en talla y un adelanto de la menarquia que acompañan al desarrollo económico.

Origen temprano de la pubertad precoz Nutrición restrictiva en la niñez  retrasa la pubertad Desnutrición en la gestación  adelanta la pubertad. El efecto del bajo peso al nacer es pequeño, llegando a alrededor de 2 meses de adelanto de la pubertad comparado con el efecto de la buena nutrición en la niñez que puede causar a un adelanto de un año en la pubertad. Gluckman P, Hanson M. Mismatch. Why our world no longer fits our bodies. Oxford: Oxford University Press; 2006.

Origen temprano de la pubertad precoz Feto con restricción nutricional  predice que el futuro va a ser malo  estrategia de sobrevivencia: acelerar la maduración sexual para asegurar la transmisión de los genes a la generación próxima. Periodo postnatal  buena nutrición para poder acelerar la maduración y, al menos en el caso de la niña, lograr soportar un embarazo  la manifestación fenotípica dependerá del medio ambiente postnatal. Gluckman P, Hanson M. Mismatch. Why our world no longer fits our bodies. Oxford: Oxford University Press; 2006.

Origen temprano de la pubertad precoz Historia de la menarquia en Chile: A fines del siglo 19: 16 años. 1970-79 y 1980-89: 12,8 años en promedio. 2007: en colegios privados: 13 años (~ a 30 años atrás). Menarquia más precoz en escuelas públicas  a los 12.5 años, con mayor sobrepeso + mayor incidencia de BPN y RCIU en grupos de menor nivel socio-económico Hernández MI, et al. Rev Méd Chile. 2007; 135 (11): 1429-36.

Origen temprano de la pubertad precoz Varones con RCIU: no se afecta la pubertad pero se produce una ↓ talla adulta Niñas con RCIU: pubertad precoz, generalmente acelerada por una rápida ↑ de peso  sobrepeso  puede reducir la ganancia de talla. El retraso de talla en niñas adolescentes chilenas estaría contribuyendo al desarrollo de la obesidad. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 (3): 463-76.

Origen temprano de las enfermedades respiratorias

Origen temprano de las enfermedades respiratorias En las niñas con sobrepeso y menarquia precoz  mayor incidencia de sibilancias en la infancia y luego síntomas asmáticos en la adolescencia. En estos casos también se ha observado la presencia de alteraciones del crecimiento fetal. Castro-Rodríguez JA. Arch Broconeumol. 2007; 43 (3): 171-5.

Origen temprano de las enfermedades respiratorias En Chile hay evidencia que en adultos jóvenes la alteración del crecimiento temprano se asocia con el asma bronquial. Rona RJ et al. Thorax. 2005; 7: 549-54. Baja ingesta de vitamina D durante el embarazo  riesgo mayor sibilancias recurrentes a los 3 años de edad. Camargo CA Jr, et al. Am J Clin Nutr. 2007; 85(3):788-95.

Conclusiones Mientras persista la epidemia mundial de obesidad, seguirá aumentando el SM y diversas patologías vinculadas al crecimiento temprano. Epidemia en un contexto de sedentarismo y dieta hipercalórica + una mayor sobrevida de niños con PN < 3.000 g  sobreviven más recién nacidos que tuvieron RCIU.

Conclusiones Esos niños tienen mayor riesgo cuando adultos en cuanto a enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus, que se señalaron someramente. En niños y adolescentes que tuvieron fallas del crecimiento temprano, la mayor frecuencia de baja talla, obesidad, síndrome metabólico, alteraciones del desarrollo cognitivo, pubertad precoz y asma bronquial es hoy un hecho  se suman sus consecuencias afectivas, sociales y culturales.

Conclusiones Buena parte de la marginación juvenil, el embarazo precoz, el abuso de alcohol y drogas, además de los accidentes y violencias, pueden estar vinculadas al origen temprano de las enfermedades. Es necesario tomar acciones preventivas en la nutrición materno-infantil, durante el periodo de crecimiento temprano prenatal y post-natal. Mardones F. Implicancias en Pediatria. 6ª Ed. MENEGHELLO PEDIATRIA, 6ª Edición. E Paris, I Sánchez, D Beltramino, A Copto, eds. Buenos Aires: Editorial Panamericana, 2011; 45-51.