NEFROTOXICIDAD Ponente: J. F. Delgado

NEFROTOXICIDAD FACTORES ETIOLÓGICOS IMPLICADOS EN LA NEFROTOXICIDAD POR CICLOSPORINA Aumento de la reactividad vascular a ciertos vasoconstrictores. Baja reactividad a ciertos vasodilatadores. Activación del sistema renina-angiotensina II. Aumento del calcio intracelular. Lesión endotelial y liberación de endotelina. Baja producción de prostaciclinas vasodilatadoras.

MECANISMO DE LA TOXICIDAD RENAL CRÓNICA DE LA CICLOSPORINA  Prostaglandina E2  TXA2 Vasoconstricción renal  Óxido nítrico  Endotelina  Calcio citoplásmico  Magnesio citoplásmico Diap 18 y fig 2. Patogenia de la toxicidad renal crónica por ciclosporina.

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD ASPECTOS ESPECÍFICOS DEL TRASPLANTE CARDIACO Insuficiencia cardiaca crónica Activación crónica del sistema renina-angiotensina Circulación extracorpórea Mayores dosis de ciclosporina (30%)

TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD Aspectos específicos del trasplante hepático: Insuficiencia renal funcional (Síndrome hepatorrenal) Glomerulopatías intrínsecas Inespecíficas: Gloméruloesclerosis Hepática Específicas Procesos comórbidos: Diabetes

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA Básicamente, "funcional". Responde a la suspensión/reducción CsA. Interacción farmacológica. Medidas para reducir su incidencia.

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD HISTOPATOLOGÍA EN NEFROTOXICIDAD AGUDA Epitelio tubular: vacuolización, calcificación y necrosis Vascular: Daño de la célula endotelial Engrosamiento de la íntima Hialinosis de grado variable

NEFROTOXICIDAD PROFILAXIS DE LA NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA: Retrasar su introducción Inicio a dosis bajas Terapia de inducción Perfusión intravenosa continua Uso de fármacos que mejoran el FPR

NEFROTOXICIDAD AGUDA FORMAS CLÍNICAS Retraso de la función inicial del injerto. Disfunción renal aguda transitoria. Vasculopatía aguda: síndrome hemolítico urémico. Acidosis tubular IV (hipercaliemia y acidosis metabólica). Hipomagnesemia.

NEFROTOXICIDAD NEFROTOXICIDAD CRÓNICA Es un proceso patológico irreversible (¿?). Se correlaciona con dosis y tiempo de exposición a CsA. La pérdida de función renal en los primeros 6 meses es un marcador pronóstico. El daño histológico es “progresivo” (¿?) Existe un componente idiosincrásico.

NEFROTOXICIDAD CRÓNICA PATOGENIA Toxicidad tubular directa. Lesión vascular. Fibrosis tubulointersticial HALLAZGOS HISTOLÓGICOS Atrofia tubular Hialinosis arteriolar Glomérulo esclerosis focal Fibrosis tubulointersticial

TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA Número de episodios de IR inducidos por CsA Niveles de CsA en los tres primeros meses Número de episodios de IR inexplicados Número de fármacos nefrotóxicos Número de episodios de rechazo Función renal previa al trasplante Mihatsch, Cli Nephrol 1988.

TRASPLANTE CARDIACO Y NEFROTOXICIDAD 1 año 4 años ISHLT. Informe 1999.

TRASPLANTE HEPÁTICO Y NEFROTOXICIDAD 883 receptores de TH (ciclosporina). I. renal crónica leve-moderada (Cr >1,5 mg/dl) en 78% de los ptes con supervivencia 5 años. 2,8% (25 ptes) desarrollaron IRC grave (creatinina >2,8 mg/dl). La mitad de los pacientes con IRC grave evolucionaron hacia IRC terminal y 11 (44%) fallecieron. Diap 21 Fisher NC et al. Transplantation 1998.

TRASPLANTE RENAL Y NEFROTOXICIDAD Nefrotoxicidad aguda: 20% con Tacrolimus y 14% con CsA. Nefrotoxicidad crónica: Difícil individualizar el problema. En el 6% de los pacientes es el único factor implicado en la nefropatía crónica del injerto. A los 2 años, histológicamente está presente en el 21% con Tacrolimus y el 17% con CsA.

NEFROTOXICIDAD Estudio de la función renal Biopsia renal Creatinina sérica Aclaramiento de creatinina Proteinuria Aclaramiento de inulina Biopsia renal

TRASPLANTE NEFROTOXICIDAD Manejo clínico Preservar función renal Adecuada inmunosupresión

NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CsA ACTITUD CLÍNICA (AÑOS 80-95) Triple terapia disminuyendo la dosis de CsA. Retirada de CsA y tratamiento con Aza y prednisona: Metaanálisis TxR (Kasiske 2000). Resultados dispares en TxH. Efecto negativo en TxC. Administración de calcioantagonistas.

TRASPLANTE Y NEFROTOXICIDAD Incremento sostenido de creatinina > 0,3 mg/dl   Excluir otros procesos renales/extrarrenales Reducir 50 mg/d CsA cada 5-7 d hasta rango bajo o creatinina normal Incremento sostenido de creatinina con CsA en rango terapéutico ¿Biopsia renal? Otras alternativas terapéuticas

NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS. ESTRATEGIA. NUEVA ERA. Adecuado tratamiento de la HTA: calcioantagonistas/IECA-ARA II. Asociar MMF o RAPA y disminuir la dosis de CsA/FK506: TxR, Weir 1998. TxH, 4 estudios no comparativos (1999-2000). TxC, Estudio multicéntrico español, 2000.

NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS. ESTRATEGIA. NUEVA ERA. Asociar MMF y/o RAPA y suspender CsA/FK506: Con MMF es seguro en Tx Renal y hepático. Menos datos en Tx Cardiaco. Con Rapamicina no hay datos concluyentes. Lancet 2000: Rapamicina vs. azatioprina. Congreso Mundial de Trasplante 2000: inducción con CsA, Rapamicina y esteroides, retirando CsA. Los estudios con FK, Rapamicina y esteroides, con retirada precoz de FK están en marcha.

NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS. ESTRATEGIA. NUEVA ERA. Inmunosupresión de inducción sin anticalcineurínicos. MMF como inmunosupresión básica: la incidencia de RA es alta para la nueva era inmunosupresora. Resultados preliminares de Rapamicina como inmunosupresión básica, junto a esteroides y AZA/MMF, han mostrado resultados esperanzadores en Tx Renal. Rapamicina-Tacrolimus se ha mostrado como combinación eficaz en un reciente estudio piloto en trasplante hepático (Lancet 2000).