Diarrea crónica y pérdida de 15 kilogramos de peso de 3 años de evolución en paciente trasplantada renal natural de Ecuador Dres. Ana García Reyne, Luis Enrique Ramos, Natalia Polanco, Francisco Colina, Francisco López-Medrano Unidad de Enfermedades Infecciosas, Servicio de Nefrología, Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre

Mujer 31 años Natural de Ecuador (España 1999) Alérgica a tetraciclina y a contraste yodado. Reflujo vesicoureteral grado III –Pielonefritis crónica por Infecciones urinarias de repetición –Cirugía urológica en 2004 sin clara mejoría. Embarazo 2007 –Importante deterioro de función renal –Inicia tratamiento con hemodiálisis. –Desarrollo de HTA Antecedentes Personales

Trasplante 5/1/2008

Primer Trasplante renal 05/1/2008 –Riñón derecho del donante cadáver en asistolia –Serología pretrasplante: CMV: IgG: positivo, VVZ IgG: positivo, Toxoplasma IgG: positivo, VEB IgG anti VCA y anti EBNA: positivo, AgHBc: negativo, Anti-HBc: positivo, Anti-HBs: neg, Anti-Virus C: negativo HIV: negativo. – Tratamiento Inmunosupresor Inducción: Timoglobulina Mantenimiento: Tacrólimus, micofenolato, esteroides

Trasplante 5/1/2008 Octubre 2008 Diarrea Retirar micofenolato Junio/2008 Diarrea

 Colonoscopia: Sin hallazgos macroscópicos Biopsia correctal de características habituales.  Gammagrafía abdominal: Sin evidencia de enfermedad inflamatoria en actividad.  Anticuerpos de enfermedad de Celiaca: negativos  Test H2 espirado compatible con sobrecrecimiento bacteriano Malabsorción e intolerancia a lactosa.  Transito gastrointestinal Engrosamiento de pliegue de yeyuno Ileon con morfología normal.  Cápsula endoscópica con alteración del patrón mucoso intestinal. Octubre 2008-Abril 2010: Diarrea + Malnutrición + pérdida de peso

Trasplante 5/1/2008 Octubre 2008 Diarrea+ malnutrición +pérdida de peso Diarrea+ malnutrición +pérdida de peso Retirar micofenolato Junio/2008 Diarrea Colonoscopia Sin hallazgos+ E. celiaca negativo+ malabsorción positivo Colonoscopia Sin hallazgos+ E. celiaca negativo+ malabsorción positivo Abril 2010

Abril 2010: Diarrea + Malnutrición + pérdida de peso Gastroscopia y duodenoscopia

Abril 2010: Diarrea + Malnutrición + pérdida de peso Gastroscopia y duodenoscopia

Trasplante 5/1/2008 Octubre 2008 Diarrea+ malnutrición +pérdida de peso Diarrea+ malnutrición +pérdida de peso Retirar micofenolato Junio/2008 Diarrea EDA: Macrófagos PAS+ (E. WHipple) PCR T. Whippelli biopsia intestinal y LCR negativas Ceftriaxona 15 iv + Cotrimoxazol vo Ceftriaxona 15 iv + Cotrimoxazol vo Diarrea Colonoscopia Sin hallazgos+ E. celiaca negativo+ malabsorción positivo Colonoscopia Sin hallazgos+ E. celiaca negativo+ malabsorción positivo Abril 2010

Diarrea+ malnutrición +pérdida de peso Cotrimoxazol vo Marzo 2011 Diarrea + malnutrición grave +pérdida de 15 kg de peso

Marzo 2011: Diarrea + Malnutrición + pérdida de peso Segunda porción del duodeno: Pliegues conservados Marcada atrofia vellositaria Aplanamiento de la mucosa

Abril 2010 Diarrea+ malnutrición +pérdida de peso Cotrimoxazol vo Marzo 2011 Diarrea + malnutrición grave +pérdida de 15 kg de peso Doxiciclina + Hidroxicloroquina

1. Tuberculosis intestinal Baciloscopia en heces Biopsisa intestinal con cultivo de micobacterias 2. Infección parasitaria intestinal (Criptosporidium, Microsporidium, Giardia, Strongyloides): Cultivo de parásitos en heces con técnica de agar sangre Detección de Ag de Giardia y de Criptosporidium. Serología Strongyloides, 3. Infección por Hongos regionales Serología de Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasilensis PCR en sangre de Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasilensis. 4. Enfermedad de Nieman-Pick: Microscopia electrónica de biopsia intestinal 5. Linfoma intestinal: biopsias intestinales y Gammagrafía con Galio 6. Enfermedad celiaca: Tipificación HLA DR8,DR9/DQ4,DQ9. 7. Amiloidosis : Tincción rojo congo de biopsias intestinales. 8. Infección por Norovirus: PCR Norovirus en heces Marzo 2011: Diarrea + Malnutrición + pérdida de peso

1. No respuesta del tratamiento con Doxiciclina e Hidroxicloroquina 2. Estudio de tuberculosis Baciloscopias en heces negativo Cultivos de micobacterias en biopsia negativas 3. Estudio de parásitos y de hongos regionales negativo 4. Estudio histológico de las biopsias intestinales Microscopia electrónica: No cuerpos de Nieman-Pick Estudio de amiloidosis y de linfoma intestinal negativo Marzo 2011: Diarrea + Malnutrición + pérdida de peso

Microscopia electrónica Enfermedad de Whipple

1. No respuesta del tratamiento con Doxiciclina e Hidroxicloroquina 2. Estudio de tuberculosis Baciloscopias en heces negativo Cultivos de micobacterias en biopsia negativas 3. Estudio de parásitos y de hongos regionales negativo 4. Estudio histológico de las biopsias intestinales Microscopia electrónica: No cuerpos de Nieman-Pick Estudio de amiloidosis y de linfoma intestinal negativo 5. PCR de Norovirus en heces POSITIVO Marzo 2011: Diarrea + Malnutrición + pérdida de peso

 Norovirus es un Caliciviridae  Descrito por primera vez en Norwalk en 1968  Genotipos: –GI, GII y GIV patógenos humanos –GII.4 brotes epidemiológicos  RNA virus cadena única –Proteína mayor VP1 (cápside) –Proteína menor VP2  La causa más frecuente de diarrea aguda Norovirus

 Niña 18 meses. Tx intestinal  Diarrea de 120 días de evolución  Detección de ARN de Norovirus  Respuesta completa al disminuir la inmunosupresión Norovirus Kaufman et al, Am J Transplant 2003 Am J Transplant 2003

 Primeros 2 casos en pacientes trasplantados renales 1.Diarrea aguda con posterior eliminación asintomática de norovirus a los 4 meses 2.Diarrea crónica que remite al disminuir la inmunosupresión  Diagnóstico –RT-PCR norovirus en heces. –Biopsias duodenales: Atrofia de vellosidades intestinales Inflamación crónica de la lamina propia. Westhoff et al. Nefrol. Dial. Trasnplant 2009 Norovirus

 9/78 receptores trasplante renal  1.3 a 125 meses tras el trasplante (media 42 meses)  Eliminación viral 97 a 898 días.  Cuadro clínico (234 a 898 días) –Diarrea intermitente, dolor abdominal y deterioro renal pre-renal 100% –5 pacientes requirieron ingreso hospitalario  Tratamiento: disminución inmunosupresión  Estudio genético: –Variaciones en las proteínas de la cápside: persistencia del virus Schorn, et al. CID 2010 Norovirus

Diarrea en los pacientes trasplantados 22% en 3 años 16/20 screening norovirus/sapovirus (16 positivos) Diarrea por norovirus/sapovirus 94% crónica Mayor pérdida de peso, 8.7 veces más larga, mayor reducción de MMF 80% rechazo agudo Ross-Weill et al. Transplantation 2011 Norovirus

 Mujer 24 años. Tx cardiaco.  Diarrea persistente por Norovirus  ¡Pérdida de 10 Kg de peso!  Curación clínica y microbiológica al sustituir tacrolimus por everolimus  ¿menor inmunosupresión o efecto antiviral? Engelen et al. Transplant Int 2011 Norovirus

Abril 2010 Diarrea+ malnutrición + pérdida de peso Cotrimoxazol vo Marzo 2011 Diarrea + malnutrición grave +pérdida de 15 kg de peso PCR Norovirus heces positiva  Inmunosupresión Suspender azatioprina Tacrólimus por everolimus Reducir corticoides  Inmunosupresión Suspender azatioprina Tacrólimus por everolimus Reducir corticoides Mayo 2011 Diarrea+ malnutrición + pérdida de peso Doxiciclina + Hidroxicloroquina Julio 2011 Desaparece diarrea + mejora malnutrición + recupera peso

Evolución del peso de la paciente  I nmunosupresión

PCR POSITIVA PCR NEGATIVA Evolución de la PCR Norovirus en heces  Inmunosupresión

Muchas gracias