ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO Virginia Vázquez. Clínica médica. Octubre 2015

CALCIO Ca sérico: 8,5-10,5 mg/dl Ca iónico: 4.5-5.5 mg/dl

CALCIO Desarrollo y mantenimiento de masa ósea Funciones biológicas del calcio: Desarrollo y mantenimiento de masa ósea Síntesis y liberación de hormonas Coagulación Integridad de las membranas celulares Contracción muscular Conducción nerviosa Señalización intracelular (Segundo mensajero)

10% Complejo Caniones (citrato,fosfafato) EL ORGANISMO DE UN ADULTO CONTIENE APROXIMADAMENTE 1000 A 2000 Gr DE CALCIO 99 % en Hueso 1 % En plasma 50% IONIZADO 40% UNIDO A PROTEINAS El calcio plasmático representa el 0,03% del calcio total del organismo, y puede ser dividido en tres fracciones: a) unida a las proteínas y no filtrable por el riñón (40%); b) difusible pero no ionizada, formando quelatos con los aniones séricos: bicarbonato, fosfato, lactato, sulfato y citrato (13%); y c) ionizada (47%). La fracción ionizada es la única fisiológicamente activa y regulada homeostáticamente. La causa más común de disminución del calcio total es la hipoalbuminemia. En este caso, sin embargo, el calcio iónico permanece normal. La concentración de calcio iónico se modifica con el pH, el cual altera la unión del calcio a los grupos carboxilo de las proteínas. La acidosis aguda disminuye la unión a proteínas y aumenta el nivel de calcio ionizado, mientras que la alcalosis aguda aumenta la unión del calcio a las proteínas, con lo cual disminuye el calcio ionizado. Por cada 0,1 de disminución en el pH, se produce un aumento de alrededor de 0,05 mmol/l en el calcio ionizado. Por otra parte, una hiperventilación suficiente como para aumentar el pH de la sangre en 0,1-0,2 unidades, produce una reducción del 10- 15% en la concentración de calcio iónico. 10% Complejo Caniones (citrato,fosfafato) ACTIVO

• PTH: • VITAMINA D: • CALCITONINA: * Aumenta la resorción ósea * Aumenta la reabsorción tubular de calcio a nivel de túbulo distal y colector * Inhibe la reabsorción tubular de fosfato * Aumenta la absorción intestinal de calcio por estímulo de síntesis de Vitamina D • VITAMINA D: * Aumento de la absorción intestinal de calcio y fosfato • CALCITONINA: * Inhibe la resorción ósea * Disminuye la reabsorción tubular de calcio Los niveles de calcio sérico ionizado (Ca2 +) están estrechamente controlados por la acción de la hormona paratiroidea (PTH) y la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 [OH] 2D). Tanto la velocidad y la magnitud de los cambios en la concentración del Ca2 + sérico ionizado se detectan por los receptores de detección extracelular de calcio (CaSRs) expresados ​​sobre las células paratiroideas. Cuando disminuyen los niveles de Ca2 + ionizado, se desencadena la liberación de la secreción de PTH. Por el contrario, cuando los niveles de Ca2 + ionizado aumentan, la secreción de PTH se suprime. PTH estimula la resorción ósea, que entrega calcio y fósforo (PO4 3 -) a la circulación. En el riñón, la PTH estimula la reabsorción renal de calcio y promueve la excreción de fosfato. PTH también promueve la conversión de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D) en el metabolito activo de vitamina D 1,25 (OH) 2D, lo que aumenta el transporte transepitelial de calcio y PO4 3 - a través de acciones en las células intestinales. Conjuntamente, estos pasos restauran los nivees de Ca2 ionizados + en el rango normal, y, a través de la acción de factores de PTH y de otro tipo (por ejemplo, factor de crecimiento derivado de fibroblastos 23) en el riñón, se restablece el nivel sérico de PO4 3 - en el rango normal. Cuando las acciones de la PTH se reducen o se pierden, todos los pasos subsiguientes en el mantenimiento de la homeostasis se deterioran, dando lugar a hipocalcemia, hiperfosfatemia, e hipercalciuria

Definición: HIPERCALCEMIA Ca total > 10,5 mg/d Ca Iónico > 5,5 La hipercalcemia es un trastorno metabólico cuya prevalencia 1% ámbito extrahospitalario 5% pacientes hospitalizados

de la velocidad de instauración niveles de calcemia de la velocidad de instauración hipercalcemia leve (10,5-12,5 mg/dl moderada (12,5-14,5 mg/dl grave (> 14,5 mg/dl HIPERPARATIROIDISMO Instauracion lenta < sintomatica. Causa más frecuente en pacientes ambulatorios NEOPLASIA MALIGNA Instauracion rápida Sintomas Causa más frecuente en pacientes internados

Etiología Hiperparatiroidismo primario Neoplasias: DEPENDIENTE DE PTH INDEPENDIENTE DE PTH Hiperparatiroidismo primario Neoplasias: Dependientes de PTHrp Metastasis osteolíticas y mieloma múltiple Hipercalcemia asociada a litio Intoxicación con vitamina D Enfermedades granulomatosas Tirotoxicosis Inmovilización Fármacos: Diureticos tiazídico, Vitamina A Neoplasias Malignas Hiperparatiroidismo. 90% de los casos de hipercalcemia tiene su origen

ENTIDADES ASOCIADAS A HIPERCALCEMIA Hiperparatiroidismo primario Se caracteriza por hipercalcemia secundaria al incremento en la secreción de PTH Es más frecuente en mujeres (3:1) sobre todo a partir de los 55 años, y es excepcional antes de los 15 años de edad Diagnóstico suele ser más incidental, cuando se realiza una determinación de calcio, en pacientes asintomáticos siendo la forma de presentación es la más frecuente en la actualidad (75-80%) Etiología: Adenoma solitario (80-85%) Hiperplasia de las 4 glándulas (15-20%) Adenomas dobles bilaterales (2-4%) Ectópicas (1-2%) tiroides, mediastino, timo, retroesternal, cuello lateral, esófago. Carcinoma (1-2%) secreción autónoma de pth. Men i y iia síndrome de neoplasia endocrina múltiple Hiperparatiroidismo 1º familiar

HIPERCALCEMIA TUMORAL Ca de pulmón, mama y el mieloma múltiple Hipercalcemia por osteolisis. La invasión del hueso por las células tumorales activa un proceso de osteolisis mediado por sustancias como las citoquinas, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la proteína relacionada con la parathormona (PTH-rP). Por activación de osteoclastos por FNTβ, IL1β, IL6. 2. Hipercalcemia humoral. Es el mecanismo más frecuente de la hipercalcemia asociada a neoplasia (80%). La secreción de PTH-rP, se describe como la razón fundamental Los pacientes con hipercalcemia mediada por la PTH-rP suelen presentar una enfermedad más avanzada y consecuentemente peor pronóstico. tumores escamosos de pulmón, esófago, cabeza y cuello, cérvix, piel. Ca ↑ P ↓ PTH ↓ VitD↓ La medición de esta proteína es de utilidad no sólo en su diagnóstico, sino como marcador de respuesta terapéutica al tratamiento oncológico y al tratamiento hipocalcemiante con bifosfonatos. 3. Hipercalcemia por secreción de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D). Es un mecanismo menos frecuente (< 1%), pero explica la hipercalcemia asociada a la mayoría de los linfomas. También se relaciona con ciertas granulomatosis como la sarcoidosis 4. Por inmovilización (provoca resorción ósea).

TIROTOXICOSIS Las hormonas tiroideas estimulan la resorción ósea. La hipercalcemia suele ser leve y asintomática. Los antitiroideos pueden mejorarla.

LITIO En el tratamiento crónico puede haber aumento de los valores de PTH con aumento del tamaño de la glándula paratiroides Generalmente produce hipercalcemia leve que se normaliza junto con el valor de PTH cuando se suspende el fármaco.

INSUFICIENCIA RENAL En la rabdomiolisis (IRA): Fase oligúrica: puede aparecer hipocalcemia grave como resultado de la hiperfosfatemia aguda y la reposición de calcio en el músculo. La PTH es elevada. Fase diurética: puede haber hipercalcemia. En la IRC: es el resultado del hiperparatiroidismo terciario.

CLÍNICA CARDIOVASCULAR HTA. Arritmias Ventriculares GASTROINTESTINAL ECG: acortamiento del QT. CLÍNICA GASTROINTESTINAL Anorexia Nauseas y vómitos Estreñimiento Distensión abdominal Pancreatitis Ulcera péptica RENAL Diabetes insípida nefrogénica -> poliuria. Nefrocalcinosis y nefrolitiasis. Reducción del filtrado glomerular. Otros MUSCULAR Debilidad muscular Mialgias Laxitud articular SNC Depresión. Ansiedad. Cefalea Perdida de la memoria Dificultades cognitivas Convulsiones. Coma. Muerte. OTROS Calcificaciones Queratopatía en banda.

Falta de concentración CLÍNICA Las manifestaciones clínicas de la hipercalcemia van a depender de los niveles de calcio en sangre y de la rapidez de su ascenso. Cronica Aguda Asintomática Náuseas Falta de concentración Astenia SNC CV IR

Parámetros bioquímicos de diferentes entidades

Determinación sérica de Calcio x 2 Evaluación clínica, antecedentes, examen físico, laboratorio, excluir medicación que cause hipercalcemia PTH Dependiente de PTH Calciuria de 24hs Hiperpara-tiroidismo primario Hipercalcemia hipocalciúrica familiaro Independiente de PTH neoplasia Medición de 25OHVitD Intoxicación o sarcoidosis Una pieza clave en la orientación al diagnóstico es la determinación de la parathormona (PTH) intacta (PTHi): así, cifras elevadas o inapropiadamente normales en el límite alto, en presencia de hipercalcemia, son diagnósticas de HPP (aunque sin olvidar que las hipercalcemias por litio o diuréticos tiazídicos cursan también con cifras elevadas de PTHi, aunque en el caso de las tiazidas la hipercalcemia sólo ocurre en presencia de otra enfermedad subyacente con recambio óseo acelerado, o la inusual hipercalcemia por secreción ectópica de PTHi y la HHF), mientras que en las restantes causas dicha hormona está suprimida

PTH ↓ 25(OH)D3 y 1,25(OH)2D3 ↓ o normal Neoplasia PTHrP↓ Osteólisis local PTHrP↑ Hipercalcemia humoral maligna 25(OH)D3↑ Intoxicación por Vit D 1,25(OH)2D3 (calcitriol) Enfermedad granulomatosa. Sme linfoproliferativo

Tratamiento Según calcemia y presencia de síntomas Sin síntomas < 12 mg/dl No requiere tratamiento inmediato 12-14 mg/dl Tratamiento conservador >14 mg/dl Tratamiento inmediato Con síntomas

Tratamiento

Tratamiento Hidratación Sol fis. 200-300 ml/h para mantener un ritmo diurético de 100-150ml/h. Furosemida Diuréticos del asa ( furosemida 20-40 mg/4-6h): aumento de la excreción renal de sodio y calcio . Evitar diuréticos antes de reponer la volemia. Cuando el Ca desciende a 12-13 mg/dl, reducir las dosis de furosemida a la mitad. monitoreo Balance de líquidos y monitorizar las concentraciones de electrolitos c/ 12 hs , reponiendo K y MG. Colocación de vvc y sonda vesical. Dialisis En caso de hipercalcemia maligna + IR (Cl cr <30 que no pueden recibir bifosfonatos) ó ICC

Tratamiento Bisfosfonatos Bifosfonatos: inhiben la reabsorción ósea. Pamidronato administrado a 90 mg en 500 ml en un periodo de 4 horas Su efecto máximo se alcanza a los 2-4 días y se mantiene hasta 4 semanas. Efectos Adversos: fiebre, lo mas frecuente, puede aparecer dentro de los 3 primeros días luego de la aplicación. Trastornos hidroelectrolíticos (hipoca hipok hipomg hipop) Calcitonina 4-8 U/kg IM o SC c/ 6-8hs. Inhibe función osteoclástica y aumenta la excreción renal de ca++. Pierde efectividad a los 3 días (taquifilaxia). Efectos adversos: náuseas, vómitos, dolor abdominal, reacciones cutáneas. GCT Prednisona 20-60 mg/día o Hidrocortisona 200-300mg x 3-5 dias. Aumentan la excreción urinaria de Ca++ y disminuyen su abs intestinal. Para hipercalcemia 2º a metástasis osteolíticas, intoxicación por Vit D y sarcoidosis.

Definición: HIPOCALCEMIA Ca total < 8,5 mg/d Ca Ionico < 4,6 mg% Siempre tener en cuenta: Albumina en rango normal ya que el descenso de 1 gr/ dl de albúmina se acompaña de un descenso de 0,8 mg/ dl de calcio. Ph Ca correg = (4 – Alb) x 0,8 + Ca dosado Mayor pH, mayor afinidad por albúmina y menor Ca i. Cada variación de 0.1 del Ph produce un cambio de 0.12 mg/dl de calcio

ETIOLOGIAS

TRASTORNOS RELACIONADOS CON LAS GLANDULAS PARATIROIDES POR AUSENCIA DE GL. PARATIROIDES O DE PTH CONGENITOS Síndrome de DiGeorge Hipoparatiroididmo autosómico hereditario o ligado al cromosoma x SPA T1 Mutaciones del gen de la PTH HIPOPARATIROIDISMO POSTQUIRURGICO Sme del hueso hambriento ENFERMEDADES INFILTRATIVAS Hemocromatosis Enfermedad de Wilson Metástasis HIPOPARATIROIDISMO POR ABLACIÓN TIROIDEA CON YODO SECRECION ALTERADA DE PTH HIPOMAGNESEMIA ALCALOSIS RESPIRATORIA MUTACIONES QUE ACTIVAN EL SENSOR DE CALCIO RESISTENCIA DEL ORGANO DIANA PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO TIPO 1 Y TIPO 2

SINDROME DEL HUESO HAMBRIENTO Hipocalcemia rápida, profunda y prolongada (> 4 días) asociada a hipomagnesemia e hipofosfatemia agravada por supresión de PTH Complicación de la paratiroidectomia

PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO Hay una respuesta disminuida de los órganos blanco a la PTH (resistencia) Cursa con Hipocalcemia , hiperfosfatemia y PTH elevada

TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA VITAMINA D DEFICIT DE VITAMINA D Carencia dietaria Mala absorción PERDIDA ACELERADA Recirculación entero hepática alterada Fármacos anticonvulsivos ALTERACION DE LA 25 OH Enfermedad hepática Isoniazida ALTERACION DE LA 1AOH Insuficiencia renal RAQUITISMO TIPO I DEPENDIENTE DE VIT D OSTEOMALACIA CONGENITA RESISTENCIA DE LOS ORGANOS DIANA Raquitismo de tipo II dependiente de vitamina D Fenitoina

CLINICA Disfagia Cólico biliar Convulsiones Dolor abdominal Psicosis otros piel Disfagia Cólico biliar Dolor abdominal Convulsiones Psicosis Edema de papila HTE Trastornos extrapiramidales Calcificación ganglios de la base Dermatitis Eccema Alopecia Broncoespasmo QT prolongado Arritmias ventriculares Disminución contractilidad miocardica IC Parestesias Espasmo carpopedal Signo Chvostek Signo de trousseau

CLÍNICA: SINTOMAS CRONICOS Mala dentición Psoriasis Cataratas Sequedad de boca Pelo grueso Uñas quebradizas

DIAGNOSTICO Laboratorio : Calcio plásmatico, ca iónico,fósforo y función renal, albumina. PTH Magnesio: inhibe a la PTH por lo que causa hipocalcemia. Fosfato: hipocalcemia + hiperfosfatemia con función renal normal: Hipoparatiroidismo Vit D HipoCa +P normal o bajo medir metabolitos de Vit D. y valorar función G.I para comprobar carencia de VitD y malabsorción. Cursan con PTH aumentadas.

DIAGNOSTICO: ECG Acortamiento del PR QRS normal o levemente acortado Prolongacion del QT Ondas T picudas pero de voltaje disminuido que ocasionalmente puede ser negativo.

EXAMEN FISICO Signo de chevostek: Percutir el nervio facial 2 cm por delante del tragus y se observa la contraccion de los musculos faciales( masetero ) ipsilaterales Signo de trousseau: Se produce al mantener el tensiómetro insuflado 20 mmHg por encima de la TA sistólica durante 3 minutos y observar la “mano de partero”

ALGORITMO DIAGNOSTICO

Corregir la causa de la hipocalcemia. TRATAMIENTO Corregir la causa de la hipocalcemia. Reposición del calcio ORAL ENDOVENOSA Hipocalcemia sintomática severa

3 HS Hipocalcemia Crónica < 7 sin sintomas Trousseau Provocado Tetania o Trousseau espontáneo ST en ECG 3 HS Hipocalcemia Crónica 1 ampolla de glu de Ca++ en bolo lento. Si continúa sintomático a los 10’ repetir dosis (máximo 3 ampollas) Carga: 3 amp de glu de Ca++ en 250ml Dx 5% a pasar en 30’ 1-4 g Ca++ elemental/día +/- Calcitriol Carbonato necesita acidificación (lejos de las comidas) Citrato es independiente. Mantenimiento con BIC Calcio EV 10 ampollas de gluconato de Ca + 2 ampollas de sulfato de Magnesio En 500 ml Dx5% en BIC a 21 ml/h 1comprimido de carbonato de Ca: 1250 mg. Equivale a 500 mg de calcio elemental 1 ampolla de 10 ml gluconato de Ca al 10%: 94 mg de Ca elemental

BIC de Ca++ C/ amp de 10 ml al 10%: 1g de gluconato de Ca++ que equivale a 90 mg de Ca++ elemental Peso del paciente / 6 = nº de ampollas de Ca++ BIC de Ca++ En 500 ml de Dxt 5% a 21 ml/h + 2 ampollas de Magnesio ↓ BIC a la mitad + 2 compr. De Ca++ VO ≥ 7.6 mg/dl ≥ 7.6 mg/dl Calcemia Suspender BIC. Continuar VO Calcemia <7.6 mg/dl <7.6 mg/dl Continúa con BIC

OJO AL PIOJO La infiltración de una solución parenteral produce necrosis de los tejidos. Por ello se debe tener máximo cuidado en la colocación de la infusión y en su control permanente. No se debe añadir calcio a soluciones intravenosas que contengan bicarbonato o fosfato por el fenómeno de precipitación. Para que se produzca una repleción adecuada de calcio, los niveles séricos de magnesio deben ser normales Los efectos adversos más comunes son hipertensión, náuseas, vómitos y rash.

GRACIAS!!!!