Carbapenemasas Dr. Francisco Silva O Servicio de Laboratorio Clínico Hospital Clínico Universidad de Chile

Clin Microbiol Infect 2014; 20: 854–861

¿Qué opina de este antibiograma ? Klebsiella pneumoniae Ampicilina: Resistente Cefazolina: Resistente Ceftriaxona: Resistente Ertapenem: Sensible Meropenem: Sensible Imipenem: Sensible BLEE: Positivo Ampicilina: Resistente Cefazolina: Resistente Ceftriaxona: Resistente Ertapenem: Resistente Meropenem: Intermedio Imipenem: Sensible BLEE: Negativo Ampicilina: Resistente Cefazolina: Resistente Ceftriaxona: Resistente Ertapenem: Resistente Meropenem: Resistente Imipenem: Resistente BLEE: Negativo

Introducción Los carbapenémicos son una de las últimas alternativas terapéuticas en el tratamiento de infecciones graves por bacilos Gram negativos Los mecanismo de resistencia se conoces hace 30 años pero la evolución y clasificación ha sido confusa Clásicamente asociado a no fermentadores, pero en los últimos 10 años ha aparecido marcada preocupación por aumento de resistencia en enterobacterias En nuestro país el problema se ha hecho manifiesto desde el año 2012

¿Por qué preocuparse de la resistencia a los carbapenémicos? Alternativas terapéuticas limitadas, con poca evidencia en infecciones graves ( Colistin – Tigeciclina –Combinaciones) Pocas nuevas drogas en estudio para bacilos Gram negativos Existen mecanismos de resistencia que son horizontalmente transferibles y con potencial de rápida diseminación Detección en el laboratorio compleja y muchas veces pasa indetectado Mecanismo de resistencia vs manifestaciones clínica, no aclarado

Mecanismos de resistencia a los carbapenemicos Enterobacterias (K. pneumoniae, E.clocae, Serratia sp entre otras) Perdida de porinas + BLEE o AmpC Carbapenemasas Pseudomonas aeruginosa Perdida de porinas (oprD) Eflujo (bombas) Acinetobacter baumannii Perdida de porinas + cefalosporinasa

¿Por qué no se entienden las betalactamasas? SHV 193 TEM 223 CTX-M 172 OXA 498 NDM 16 KPC 24 ANTIMICROBIAL AGENTS CHEMOTHERAPY, 2010, 969–976 http://www.lahey.org/Studies/

Clasificación de las Betalactamasas CLINICAL MICRO REVIEWS, 1995, p. 557–584

Clasificación de las carbapenemasas CLINICAL MICRO REVIEWS, 2007, p. 440–458

Clasificación básica Serinocarbapenemasas Metalobetalactamasas Descritas esporádicamente desde 86 Hidrolizan carbapenémicos, cefalosporinas, penicilinas y aztreonam Parcialmente inhibidas por ácido clavulánico y tazobactam Codificación cromosomal o plasmidial Metalobetalactamasas Primera descripción 1967 Dependientes de Zn+2 para su actividad Hidrolizan carbapenémicos, cefalosporinas, penicilinas No hidrolizan aztreonam No inhibidas por ácido clavulánico Inhibidas por quelantes de Zn (EDTA) Primeras descritas: Bacillus cereus, Aeromonas spp y Stenotrophomonas maltophilia Cromosomales, plasmidiales. Asociadas a integrones y transposones

October 2015 Volume 59 Number 10 Antimicrobial Agents and Chemotherapy

Clinical Microbiology and Infection, Volume 20 Number 9, September 2014

Serinocarbapenemasas CLASE A Cromosomales SME (Serratia marscescens enzime) NMC (not metalloenzyme carbapenemase) IMI (imipenem-hydrolyzing –lactamase) Resistencia a carbapenémicos y posible susceptibilidad a cefalosporinas de tercera Plasmidiales KPC (K. pneumoniae carbapenemase) GES (Guiana extended spectrum) Fácilmente transferibles. Algunas solo con actividad BLEE CLASE D OXA (oxacillin-hydrolyzing) Activas contra oxacilina y cloxa. Presentes en enterobacterias, P. aeruginosa, A. baumannii No inhibidas por ácido clavulánico ni EDTA Importante variabilidad Plasmidiales y cromosomales Pobre actividad sobre carbapenemicos pero contribuyen a elevar las CIM

KPC La primera cepa reportada fue en 1996 en Carolina del Norte (la publicación fue 2001) Antimicrob Agents Chemother. 2001 Apr;45(4):1151-61 2 años después se reporta nueva variante(KPC2) con solo 1 aminoácido de diferencia A la fecha han descrito 24 variantes, distribuidas en todo el mundo En Chile se reporta desde el año 2012

Distribución KPC

KPC en otras bacterias Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella oxytica Serratia spp Salmonella spp. Citrobacter freundii Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa

Metaloenzimas CLASE B Cromosomales Plasmidiales BCII (B.cereus) L1 (S. maltophilia) Plasmidiales VIM (Verona integron-encoded metalloBlactamase) IMP GIM (German imipenemase) SIM (Seoul imipenemase) SPM (Sao Paulo metallo-Blactamase) NDM (New Dehli metallo-Blactamase) CLINICAL MICRO REVIEWS, 2005, p. 306–325

Distribución NDM

Carbapenemasas Clase A KPC Clase B NDM-1 VIM Clase D Oxa 48

¿Por qué es importante controlarlas Terapia apropiada difícil Mayor Resistencia antimicrobiana Morbimortalidad aumentada ¿Virulencia aumentada? > Uso atb. amplio espectro > Combinación de atb. Presión selectiva Daño colateral Clinical Microbiology and Infection, Volume 21 Number 4, 2015

Clin Microbiol Infect 2014; 20: 854–861

Y ¿Cómo las controlamos? Múltiples recomendaciones ( CDC – ECDC- SHEA) Muchas de ellas son de mayor aplicabilidad en brotes o en endemias bajas Mucha veces los factores de riesgo son similares por lo que las medidas de control suelen también serlo IMPORTANTE Tener datos locales: Establecer prioridades Difundir la información y capacitar: Apoyo administrativo y Clínico Tener protocolos claros antes de que de produzcan situaciones de “emergencia” Adaptar los protocolos a la realidad local …pero ser exigentes y hacer lo máximo

¿Cómo las controlamos Alta recomendación Menor Recomendación Programa higiene de manos Precauciones de contacto Alerta Habitación individual o cohortes Cohorte de personal (KPC***) Vigilancia activa Monitorear aseo concurrente y terminal Implementar programa de control de antibióticos Baño clorhexidina Muestreo ambiental Screening del personal Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 1): 1–55

Rev Chilena Infectol 2015; 32 (3): 305-318