Desorden mineral y óseo en la ERC Dr Pablo Bevione.

REGULACION MINERAL EN ERC PARATHYROID GLANDS Síntesis PTH KIDNEY Calcitriol Synthesis Phosphate Retention BONE Absorción calcio The kidneys have a critical role in the control of bone and mineral metabolism, as we have seen in other modules, kidneys are able to maintain the plasma levels of phosphate in the normal range as well as produce active vitamin D, calcitriol. So, when the kidney is damaged, in severe renal failure there is an increase of serum levels of phosphate and in the other hand calcitriol synthesis is decreased. This lack of vitamin D is responsible of reduced calcium absorption in the intestine , potentially decreasing the plasma levels of calcium. All these problems, phosphate retention, low levels of vitamin D and low serum calcium have an effect on parathyroid glands. Calcium and calcitriol, in physiologic conditions are able to inhibit synthesis and secretion of PTH, and phosphate, is a stimulating factor for PTH secretion, then the final result on the parathyroid gland is and increase in the production and secretion of PTH, in other words, hyperparathyroidism secondary to the renal failure. The elevated plasma levels of PTH increase the bone turnover, so the bone starts releasing more phosphorus and calcium, the calcium could compensate the reduced calcium absorption in the intestine, but the phosphate increases even more the plasma levels, and the stimulating effect on parathyroid glands continues, generating a vicious cycle. Moreover, phosphate can inhibit directly the activity of the 1-alpha hydroxilase, the enzyme responsible of the vitamin D activation in the kidney, so if the kidney still has any activity on production of vitamin D, elevated serum phosphate level will inhibit it. In resume, if not properly treated, the renal patient will develop secondary hyperparathyroidism, hyperphosphatemia, low plasma levels of vitamin D and plasma calcium level can be variable. SMALL INTESTINE hueso Turnover Phosphate Release HPT 2°-Hiperfosfatemia- Low plasma Vitamin D levels Variable Plasma Calcium levelsh 2

Definiciones Desorden mineral y óseo en la Enfermedad renal crónica (CKD-MBD-) Desorden sistémico del metabolismo mineral y óseo debido a Enfermedad Renal Crónica y manifestado por: Alteraciones en Ca, P, PTH, metabolismo vitamina D Anormalidades en recambio óseo, mineralización, volumen, resistencia y crecimiento longitudinal Calcificaciones Vasculares o en otros tejidos blandos ODR es el componente esquelçetico del CKD_MBD The new terminology definition of CKD-MBD, chronic kidney disease-mineral bone disorder, is a systemic disorder of mineral and bone metabolism due to CKD manifested by either one or a combination of the following: Abnormalities of calcium, phosphorus, PTH, or vitamin D, biochemistry abnormalities, abnormalities in bone turnover, mineralization, or volume which you would get from a biopsy, abnormal linear growth, or strength. If a bone fracture is a nontraumatic fracture, then by definition the bone has increased fragility and decreased strength. And then vascular or other soft tissue calcifications. Moe S et al, Kidney Int. 2006 Jun;69(11):1945-53

Definiciones Osteodistrofia renal Alteración de morfología ósea en pacientes con ERC Es una medida del componente esquelético del desorden sistémico de CKD-MBD Cuantificable por histomorfometría de biopsia ósea ODR es el componente esquelçetico del CKD_MBD The new terminology definition of CKD-MBD, chronic kidney disease-mineral bone disorder, is a systemic disorder of mineral and bone metabolism due to CKD manifested by either one or a combination of the following: Abnormalities of calcium, phosphorus, PTH, or vitamin D, biochemistry abnormalities, abnormalities in bone turnover, mineralization, or volume which you would get from a biopsy, abnormal linear growth, or strength. If a bone fracture is a nontraumatic fracture, then by definition the bone has increased fragility and decreased strength. And then vascular or other soft tissue calcifications. Moe S et al, Kidney Int. 2006 Jun;69(11):1945-53

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ERC- MOM Alteraciones Ca y P HPT 2 Deficiencia VIT D Calcificación Vascular Anormalidades óseas Enf. cardiovascular Mortalidad Disminución de la calidad de vida Fracturas

Fisiopatologia moderados descensos del aclaramiento de creatinina (inferior a 70 ml/min aproximadamente) pueden provocar un aumento de la fosfatemia tras una sobrecarga de fósforo El incremento de los valores séricos de fósforo ocurre en estadios 4 y 5 de ERC, si bien la retención de fósforo se produce más precozmente FGF-23 (fibroblast growth factor-23) en el plasma pueda ser un indicador de retención de fósforo, como también lo puede ser un aumento de la fracción excretada de fósforo urinario. déficit de síntesis de calcitriol disminuye la absorción intestinal de calcio. Este fenómeno ocurre precozmente en estadios 2 y 3 de ERC. El incremento de los niveles de PTH se observa especialmente con filtrados glomerulares inferiores a 60 ml/min/1,73 m2 Moe S, et al. Kidney Int 69: 1945, 2006

El esqueleto y el sistema cardiovascular son los tejidos principalmente afectados. Las calcificaciones de tejidos blandos y la calcifilaxis son también complicaciones de gran importancia, pues se asocian con un aumento importante de la morbimortalidad el incremento de los niveles de fósforo, calcio, los mediadores inflamatorios y la uremia per se favorecen la transformación de las células musculares lisas en células de estirpe osteogénica, que producen matriz colágena que posteriormente se mineraliza

Venn Diagram developed to depict the new paradigm of CKD-MBD Moe, SM et al. ACKD: 3-12, 2007

Evidence Model for CKD-MBD Bone disease: abnormal structure or function Fractures, pain, decreases in mobility, strength or growth Cardiovascular disease events Disability, decreased QOL, hospitalizations, death Clinical Outcomes Bone and CVD Surrogate Laboratory Vessel and valve Bone turnover: osteocalcin, Bone specific alkaline phosphatase, C - terminal cross links Bone mineralization /density: DXA, qCT , qUS Bone turnover, mineralization & structure: histology Abnormal levels and bioactivity of laboratory parameters: PTH Calcium Phosphorus 25(OH)D 1,25(OH)2D High Normal Low Vessel stiffness: pulse wave velocity, pulse pressure Vessel / valve calcification: X ray, US, CT, EBCT, MSCT, IMT Vessel patency: coronary angiogram, Doppler duplex US 3. Calcificaciones cardiovasculares o de otros tejidos blandos.

1.1 Los valores séricos de Ca, P, PTH, HCO3, reserva alcalina y Vit D deben ser determinados a partir Estadio 3 de ERC 1.2 Los objetivos de tratamiento deben ser prevenir la hiperfosfatemia y las calcificaciones vasculares, evitando la hipocalcemia y el HPT 2° 1.3 La frecuencia de Monitoreo debe ser establecida teniendo en cuenta la presencia y magnitud de las anormalidades del Metabolismo mineral y la progresión de ERC 1.4 Para aquellos pacientes en tratamiento, debiera considerar ajustar individualmente la frecuencia de las mediciones, para monitorear la eficacia y los efectos adversos del mismo.

Evaluación de Fósforo , Calcio, y PTH Dx/Evaluación Anormalidades Bioquimicas Evaluación de Fósforo , Calcio, y PTH Fósforo & Calcio Estadio ERC Rango FG (mL/min/1.73 m2) CONSENSO SAN 3 30–59 Cada 3-6 meses 4 15–29 Cada 3 meses 5 <15 or dialysis Cada Mes PTH Estadio ERC Rango FG (mL/min/1.73 m2) CONSENSO SAN 3 30–59 Cada 6-12 meses 4 15–29 Cada 3-6 meses 5 <15 or dialysis Cada 3 meses

Anormalidades Bioquimicas Evaluación de 25 (OH) Dx/Evaluación Anormalidades Bioquimicas 25 (OH) Vitamina D Estadio ERC Rango FG (mL/min/1.73 m2) CONSENSO SAN 3 30–59 1 a 2 veces al año 4 15–29 5 <15 or dialysis

Rangos de Objetivo de Tratamiento Stage Objetivo P Objetivo Ca Objetivo iPTH 3 2.7-4.6 mg/dl 8,4-9,5 mg/dl <65 pg/dl 4-5 65-110 pg/dl 5 D 2,7-5.mg/dl 8.4-10 mg/dl 2 a 9 veces valor normal Ca x P no es aconsejable

MENSAJES ERC Estadíos 3 - 5 La hiperfosfatemia ha sido asociada a resultados clínicos de mortalidad Los niveles aumentados de PTH están asociados al AUMENTO de morbimortalidad. Estudios muestran una deficiencia de Vitamina D. Alcanzar y mantener niveles 30 ng/ml para pacientes con riesgo de desarrollar alt. metabólicas-óseas y/o HPT 2°. Control periódico bicarbonato y nunca desestimar dieta con BAJO aporte proteico (FÓSFORO), repercutirá mejor devenir nutricional y óseo, prevenir desarrollo del HPT2°= desmineralización ósea y conservando masa muscular.

Vitamina D Suele ingerirse Se produce endógenamente en la piel 7-dehidrocolesterol Pre-vit D 25-0H D3 metabolizada en hígado 1alfa 25 O(H)2 D3 en riñón Actúa a través de un receptor, en diversos tejidos

Metabolic Pathways of Vitamin D2 and D3 Ergosterol 7-dehydrocholesterol Dietary Sources UV Light Ergocalciferol (D2) Cholecalciferol (D3) Liver (25-hydroxylase) CYP27 A1 25-hydroxyergocalciferol CALCIDIOL 25-hydroxycholecalciferol CALCIDIOL Humans obtain vitamin D from exposure to sunlight, dietary sources (especially fortified foods), and dietary supplements1 Solar UVB radiation converts 7-dehydrocholesterol in the skin to cholecalciferol (vitamin D3)1 Dietary sources of ergocalciferol (vitamin D2) and cholecalciferol include oily fish (e.g., salmon, mackerel, sardines), egg yolks, and shiitake mushrooms1 Foods such as milk, orange juice, and breakfast cereals are also fortified with vitamin D Cholecalciferol and ergocalciferol are converted to 25-hydroxyvitamin D, or 25(OH)D, in the liver by 25α-hydroxylase1 25(OH)D, the major circulating form of vitamin D, is converted to 1,25-dihydroxyvitamin D, or 1,25(OH)2D, in the kidney (and many nonrenal tissues) by 1α-hydroxylase1 1,25(OH)2D is the biologically active form of vitamin D1 The production of 1,25(OH)2D in the kidney is tightly regulated by the levels of parathyroid hormone (PTH) as well as the serum levels of calcium and phosphorus1 A factor known as fibroblast growth factor 23 (FGF-23), which is secreted from bone, also regulates the synthesis of 1,25(OH)2D by the kidney1 Kidney (1-hydroxylase) CYP27 B1 1,25-hydroxyergocalciferol 1,25-hydroxycholecalciferol 1,25(OH)2D2 CALCITRIOL 1,25(OH)2D3 CALCITRIOL 1. Holick. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81.

Niveles bajos de Vitamina D Calcificaciones coronarias Hipertrofia miocárdica Alteración del sistema renina-angiotensina,(aumento de la tensión arterial) Enfermedades autoinmunes Neoplasias Diabetes autoinmune Esclerosis múltiple Artritis reumatoidea Psoriasis

Evidencia de Niveles Reducidos 1,25(OH)2D en CKD temprana Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F: Nephrol Dial Transplant 11 Suppl 3:22-28, 1996. Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F: Nephrol Dial Transplant 11 Suppl 3:22-28, 1996.

25(OH) Vitamina D en ERC estadio 3-5 3.1 En los pacientes con ERC estadios 3-5 es recomendable efectuar al menos 1 determinación basal de 25(OH). Esta determinación es prioritaria en los casos que los valores de PTH sean mayores que los deseables para ese estadio de ERC 3.3 Debe iniciarse tratamiento con Vit D nativa si los valores séricos son inferiores a 30 ng/mL 3.2 Los niveles adecuados de 25(OH) D3 deben ser superiores a 30 ng/mL Podría iniciarse tratamiento aun sin conocer las [ ] séricas de 25 (OH) D3 en grupos seleccionados de pacientes de riesgo: añosos, diabéticos , malnutridos y baja exposición solar

Diagnóstico de CKD-MBD: Hueso 3.2.2. CKD 3–5D con evidencia de CKD–MBD, sugerimos NO realizer DMO ya que la misma no predice el riesgo de fractura como en la población general ni predice el tipo de osteodistrofiabrenal(2B). 3.2.3. CKD 3–5D sugerimos PTH o FAL Osea ya que valores extremos altos o bajos predicen hueso de alto y bajo recambio (2B).

Comparison of PTH levels to underlying bone histology in chronic hemodialysis patients Barreto FC, et al. Kidney Int 73:771, 2008

Prevalance of types of bone disease as determined by bone biopsy in patients with CKD-MBD AD, adynamic bone; OF, osteitis fibrosa; OM, osteomalacia.

Diagnóstico de CKD-MBD: Calcificación Vascular 3.3.1. ICKD 3–5D sugerimos Rx abdominal lateral para detectcción calcificación vascular Ecocardiograma para detectar calcificación valvular(2C). 3.3.2. Sugerimos considerer a pacientes con calcificaciones vasculares o valvulares como de elevado riesgo cardiovascular (2A)

Tratamiento de CKD-MBD: Calcio y Fosforo 4.1.5. CKD 3–5D con hiperfosfatemia recomendamos restringir los quelantes con Calcio y la dosis de calcitriol o análogos de la vitamin D en caso de hipercalcemia persitente(1B). CKD 3–5D con hiperfosfatemia sugerimos restringir uso de quelantes con Calcio en caso de Calcificaciones vasculares o hueso adinamico o si los niveles de PTH son persitentemente bajos (2C). 4.1.6. CKD 3–5D, recomendamos evitar el uso prolongado de quelantes con Aluminio (1C). 4.1.7. ICKD 3–5D, dieta baja en Fosforo (2D).

TratamientoCKD-MBD: PTH Elevada 4.2.1. CKD 3-5 No se conoce el nivel optimo de PTH Descartar corregir hiperfosfatemia, hipocalcemia y deficit vitamin D(2C). 4.2.2. CKD 3–5 en los que la PTH sube persitentemente a pesar de corrección de los anteriores sugerimos tratamiento con Calcitriol o Análogos de la Vitamina D (2C) No estan avalados los calcimimeticos Evitar la hiperfosfatemia como efecto secundario del calcitriol o análogos

Antiresortivos 4.3.1. CKD 1–2 con osteoporosis o riesgo elevado de fractura manejo como población general (1A). 4.3.2. CKD 3 ,PTH normal y osteoporosis o riesgo elevado de fractura: tratamiento como en población general (2B). 4.3.3. CKD 3 yCKD–MBD y baja DMO o fracturas sugerimos considerer biopsia renal y guiar el tratamiento considerando la magnitude de las alteraciones bioquimicas y la progression de CKD (2D). 4.3.4. CKD 4–5D y CKD–MBD y baja DMO o fracturas sugerimos biopsia osea antes de terapia antiresortiva (2C).

Diálisis peritoneal (DP)   Para realizar este tipo de diálisis, una solución especial llamada “solución de DP” se introduce dentro de la cavidad peritoneal. La solución de DP permanece allí durante varias horas. Durante este tiempo, los productos de deshecho y el exceso de líquidos salen de la sangre a través de la membrana peritoneal y pasan a la solución de DP. Luego de unas pocas horas, esta solución de DP “usada” se drena y se reemplaza por una nueva solución fresca. Este proceso se denomina intercambio. Estos intercambios se repiten 4 o 5 veces al día.

Acceso para diálisis peritoneal   La solución de DP ingresa y sale de su cavidad peritoneal a través de un delgado tubo llamado catéter peritoneal. El catéter es suave, flexible y del tamaño similar a un sorbete. El catéter se coloca en la zona inferior de su abdomen durante un procedimiento de cirugía menor. Esto a menudo se realiza en forma ambulatoria o en una hospitalización de un día. El catéter está diseñado para permanecer en dicho lugar durante la totalidad del tiempo en que usted realice diálisis peritoneal como tratamiento. El catéter usualmente está listo para usar a las 2 semanas de colocado. Su vestimenta cubre el catéter durante el tiempo que transcurre entre los intercambios. Una vez que el sitio de inserción ha cicatrizado, queda en condiciones para que usted continúe con todas sus actividades.

¿Cuáles son las diferentes opciones de diálisis peritoneal?   La diálisis peritoneal se puede realizar de dos maneras. Todos estos métodos de tratamiento se realizan en casa. La elección entre ellos depende de sus gustos personales y de su estilo de vida. Además, usted puede tener una condición médica que motive que una u otra elección sea la mejor para usted. Su médico puede aconsejarlo al respecto.

Hemodiálisis (HD) La hemodiálisis utiliza un dializador (filtro) y una máquina de hemodiálisis para limpiar y filtrar su sangre. Durante el tratamiento, una parte de su sangre es bombeada a través de un sistema de líneas estériles conectadas al dializador, donde se filtra y remueve el exceso de líquidos y de productos de deshecho. La sangre filtrada regresa a su cuerpo a través del sistema de líneas. Sólo una pequeña porción de sangre (aproximadamente una taza) permanece fuera de su cuerpo en cualquier momento del tratamiento. El adulto promedio tiene entre 4 a 5 litros de sangre en el cuerpo, por lo que se puede tolerar perfectamente que un pequeño volumen de sangre permanezca fuera del cuerpo durante el tratamiento. La máquina de hemodiálisis está bien equipada para controlar y asegurar que el tratamiento se desarrolla normalmente. Cambios en el sistema puedan ocasionar que suenen alarmas u otro tipo de señales.

Qué es una prótesis? A veces no es posible crear una fístula. En ese caso una prótesis puede ser una opción. Una prótesis es un vaso sanguíneo artificial ( sintético) o un tubo que se coloca debajo de la piel, con un extremo unido a una arteria y el otro extremo unido a una vena.

Otros accesos para hemodiálisis Si usted necesita comenzar diálisis inmediatamente o tiene algún problema con una fístula o una prótesis, un catéter temporal ( tubo de plástico especial) puede colocarse en una vena, generalmente en la base del cuello. El catéter permanece colocado entre los tratamientos. Generalmente, este catéter se utiliza hasta que su acceso vascular permanente haya madurado. El catéter temporal se conecta directamente a las líneas de sangre estériles. No se necesitan agujas de fístula. No es recomendable que un catéter temporal se utilice durante mucho tiempo. Esto puede ocasionar con el tiempo, un aumento del riesgo de infecciones y coagulación del mismo, con el riesgo de una diálisis inadecuada

El procedimiento de trasplante La cirugía de trasplante es la misma sin importar qué tipo de riñón reciba. La cirugía suele llevar tres horas y el riñón es colocado en la parte baja de su abdomen. Sus propios riñones suelen dejarse en el mismo lugar. El tiempo de hospitalización suele ser de una o dos semanas de duración. Una vez que reciba el alta, deberá volver a la clínica de trasplante para visitas regulares de seguimiento

TRATAMIENTO CONSERVADOR de la ERCT El tratamiento conservador de la ERCT es una opción que debe ser planificada de antemano con el paciente, familia y médico de atención primaria y equipo teraéutico. Se debe brindar contención, soporte espiriutal y tratamiento sintomático y del dolor en sea en el marco del hogar, hospital o hospicio.