ORDENANDO los DESORDENES AFECTIVOS Clínica, biología y terapeútica ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www.ipbi.com.ar

EN UN PRIMER MOMENTO HISTÓRICO Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psíquica menor. Decíamos ayer, que no era causa de muerte, salvo casos extremos de suicidio. Decíamos ayer, que no generaba discapacidad. Decíamos ayer, que cada episodio se restituía ad integrum.

Decíamos ayer, que el primer episodio Decíamos ayer, que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad. Decíamos ayer, que era rara la recurrencia. Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psicológica de comprensión y explicación psicodinámica.

Decíamos ayer, que era la resultante de una Decíamos ayer, que era la resultante de una pugna entre estructuras de un "aparato psíquico" dividido en pronombres. Decíamos ayer, que era una distorsión de capacidades funcionales nombradas con verbos en infinitivo. Decíamos ayer, que la depresión era una reacción vivencial.

Decíamos ayer, que el tratamiento eran solo por medio de psicoterapias profundas. Decíamos ayer, que la influencia de factores psicológicos o del entorno lo explicaba todo, sin lugar para la vulnerabilidad genética.

PERO, TAMBIÉN EN UN SEGUNDO MOMENTO HISTÓRICO Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad puramente cerebral. Decíamos ayer, que era un disbalance cuantitativo de neurotransmisores. Decíamos ayer, que era puramente genética Decíamos ayer, que la genética lo explicaría todo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno.

Decíamos ayer, que el tratamiento era sólo biológico. Decíamos ayer, que la enfermedad tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas

PERO, CONTRARIAMENTE AL "DICEBAMUS HESTERNA DIE…” DE FRAY LUIS DE LEON en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no siendo tan antagónicas. y comenzamos a descubrir y describir complementariedades

SABEMOS HOY que los desórdenes afectivos se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por álgias, por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, hemodinámico, respiratorio y somatosensorial, además del SNC.

DECIMOS HOY, QUE LA DEPRESIÓN, O MEJOR DICHO LOS CUADROS DEPRESIVOS, Son enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable repercusión o gatillo psicosocial. Aceptamos que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia o la cronicidad. Pero no agotan su causalidad

POR ESTO NO ES UNA ENFERMEDAD CEREBRAL SINO MULTISISTÉMICA La definiría como la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales. Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta. Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad.

PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

ALTERACIONES NEUROFISIOLÓGICAS   La depresión no psicótica presenta menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza cingular En depresión psicótica se agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basales   Gonul AS, .Turke Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004

ALTERACIONES NEUROFISIOLOGICAS Depresión resistente presentan atrofia frontoestriatal y disminución de hipocampo izquierda TEC normaliza la imágen Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04 Menor tamaño hipofisario en bipolares que en unipolar es secundario a mayor compromiso del eje adrenal Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,, Biol Psychiatry. 2001

PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

a) disminución del tono aminérgico b) disminución de producción de FCN c)  aumento de la neurotoxicidad d)  disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y aumento de muerte neuronal.

DISMINUCIÓN DEL TONO AMINÉRGICO 5HT y DEPRESION Disminución de síntomasmCPP Reducción de la unión de transportadores de serotonina plaquetarios Reducción en los niveles 5-HIAA en LCR NA y DEPRESION Disminución atenuado de MOPEG Respuesta hormonal Clonidina GH chata Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2 PEPTIDOS y DEPRESION Hiperactividad CRH Hipoactividad GH, GnRH Hipoactividad TRH Lopez Mato A. PINE II, polemos 2004

REPETICION DE EPISODIOS ESTRÉS DEPRESIÓN  5HT  NA  Cortisol  Glutamato trkB BDNF P NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR  Capacidad Energética ROS trkB BDNF P Akt GSK-3 BAD Bcl-x ROS Ca2+ Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK Bcl-2 CREB ERK Litio FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 Litio VPA FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Akt Ca GSk-3 GR ADs Trk B BDNF -catenina Resiliencia celular GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS GTP GDP m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Elk-1 CREB Bcl-2 RSK-2 ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase Bcl-2 R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

DISMINUCIÓN DE PRODUCCIÓN DE FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES (FCN) La depresión afecta la producción y regulación de FCN en paralelo a la activación amínico (reparación neuronal mediante sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la neurotoxicidad y muerte). La formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicio.  

EL AUMENTO DE NEUROTOXICIDAD Efecto depresógeno de glutamato, responsable de la neurotoxicidad. ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , disminuyendo hiperactivación glutamatérgica

DISMINUCIÓN DE LA SINAPTOGÉNESIS, LA NEUROGÉNESIS Y MUERTE NEURONAL El disbalance entre neurotoxicidad y neurogénesis provocan muerte neuronal con atrofia demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativas psiconeuroinmunoendócrinas) y atrofia supuesta en relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones

PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

EJE CLHHPA EN DEPRESIÓN DST no supresor Carroll y Nemeroff CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88 Desensibilización GCS R centrales

CRH: EFECTOS FISIOLÓGICOS Anorexígeno. Levine; 83 Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico. Disminución de sexualidad Sirinath; 83 Aumento de la agresión. Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86 Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83 Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87 Ansiogénico. Butler; 90 Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT. ANTAGONISTAS: Corticostatinas

DISFUNCION ADRENAL I Hiperactividad CLHHA por Receptores hipocampales desensibilizados - tipo I (cotidiano o de afrontamiento) - tipo II (de alerta o confrontamiento) no dan shut-off normal ante exceso de cortisol

DISFUNCION ADRENAL II Hiperfunción del tono de vasopresina (media conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos), Disminución de secreción de ocitocina (responsable de las conductas de apego, de la adherencia vincular e indispensable para permitir el afrontamiento positivo) Disminución global o alteración circadiana del ritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)

PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

REACTIVIDAD ALTERNADA Disfunción del SNA CLHHA Resistencia a la insulina DEPRESION Obesidad central RESP. CENTRALES EVOCADAS HPA SNA COMPORTAM. ALTERADOS Hipertensión Inflamación Activación plaquetaria TRASTORNOS AFECTIVOS Disf. Endotelial y ovárica densidad ósea REACTIVIDAD ALTERNADA A LOS ESTRESORES Efectos somáticos

DEPRESIÓN Y METABOLISMO La combinación de estrés crónico o depresión con altos niveles de GCs parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono. Dallman M.F., 04 Los GC afectan la transmisión Dopaminérgica en las áreas cerebrales correspondientes a la motivación y recompensa. Lindley S.E., 99

DEPRESIÓN Y METABOLISMO Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la obesidad. Weber-Hamann B., 02 La insulinoresistencia y DBT se desencadenan en depresión, donde además hay mayor frecuencia de complicaciones en DBT. De Groot M, 01. Desencadena alt. Plaq.,  ß-tromboglobulina y factor 4 plaquetario, y aumento de receptores de glicoproteína IIb/IIIa. De Groot M, 01.

PATOFISIOLOGÍA: DEPRESIÓN Alteración del SERT y aumento de repuesta plaquetaria a 5-HT. Schins A., 03 Aumento proteína C reactiva, IL-6, TNF, y otras proteinas inflamatorias . Anisman H, 02 El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje HPA, SNA y un sinergismo inducido por efectos periféricos (ej: hiperglucemia) Esposito K, 02

DEPRESIÓN Y METABOLISMO Asociada con disminución de la mineralización ósea, como resultado del aumento del cortisol, la disminucion de DHEA y la probable interacción local de proteínas inflamatorias. Lopez Mato, 03

RESUMEN DEPRESIÓN como enf. sistémica Hiperactividad Eje Adrenal Hipofuncion Tiroidea Hipofuncion Somatotrofica Hipofuncion Gonadal Disfunción Del Sna Insulinoresitencia Obesidad Central Lopez Mato, 00

RESUMEN DEPRESIÓN como enf. sistémica HTA Inflamación Activación Plaquetaria Disfunción Ovárica Disminución De Densidad Ósea Disfunción Inmune Lopez Mato, 00

Aumenta la percepción y la interocepción La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no solo al cerebro Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad. Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externo Aumenta la percepción y la interocepción El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunción La depresión es sistémica. Lopez Mato, 02

CLINICA, BIOLOGIA y TERAPEUTICA DIFERENCIAL Depresión melancólica Depresión reactiva Depresión psicótica Depresión atípica Depresión bipolar Distimia Depresión estacional

ES VALIDO EL CONCEPTO DE DEPRESIÓN MAYOR (DSM-IV) ? “La depresión mayor no es una entidad diagnóstica.” “Es, en realidad, una pseudoentidad sin definición etiológica y consecuentemente inespecífica, que puede llevar a tratamientos también erróneos e inespecíficos”. Gordon Parker (2003)

Depresión melancólica Depresión reactiva Depresión psicótica Depresión atípica Depresión bipolar Distimia Depresión estacional

DEPRESIÓN MELANCÓLICA

DEPRESIÓN MELANCÓLICA Pérdida de interés o placer en las actividades o Falta de reactividad al entorno con al menos 3 de: Animo depresivo Empeoramiento matinal Despertar temprano Marcado retardo psicomotor o agitación Anorexia significativa y disminución de peso Inapropiado o excesivo sentimiento de culpa

DEPRESIÓN MELANCÓLICA Biología Alteración de monoaminas y catabolitos Disminución de FCN y aumento NMDA Hiperactividad eje CHHA con DST positivo, cortisol (v) y CRH aumentado. Avance de fase de secreción hormonal con aumento de cortisol vespertino Alteraciones de otros ejes PINE Disminución respuesta inmune Disminución latencia REM

DEPRESIÓN MELANCÓLICA Tratamiento ATD DUALES son de elección Para cuadros severos según síntomas predominantes triales TRICICLICOS o BUPROPION MAGIC BULLET: venlafaxina + BUPROPION Extrema anorexia e insomnio: mirtazapina TEC recurrencia de elección: LAMOTRIGINA o CARBAMAZEPINA ( no litio, no valproico, no AA) Lopez Mato, 04

DEPRESION REACTIVA

DEPRESIÓN REACTIVA Sintomatología depresiva de distinta severidad y duración Con claro gatillo en un hecho o vivencia situacional o externa Puede cristalizarse en una depresión endógena o endoreactiva

DEPRESIÓN REACTIVA. Biología < alteración MOPEG urinario < alteración 5-HIAA en LCR > cortisol plasmático matinal < respuesta alterada TRH-TSH latencia REM normal >alteración prolactínica por stress <alteración respuesta inmune

DEPRESIÓN REACTIVA Tratamiento PSICOTERAPIA cognitiva, IP, o sistémica SSRI o duales En caso de abuso de BDZ cambiar a SSRI o BUPROPION Si hay abuso de drogas legales, indicar BUPROPION Si hay recurrencia de LAMOTRIGINA, indicar más SSRI Lopez Mato, 2004

DEPRESION PSICOTICA

DEPRESIÓN PSICOTICA Clínica Presencia de delirio y alucinaciones Ideación delirante congruente con el estado de ánimo: culpa, desesperanza, ruina, incurabilidad o muerte. Ideación delirante no congruente con el estado de ánimo: delirio persecutorio, inserción de pensamiento, broadcasting , delirio de control.

DEPRESIÓN PSICOTICA Clínica Mayor alteración psicomotora. Mayor riesgo de suicidio. Mayor recurrencia y estabilidad diagnóstica.

DEPRESIÓN PSICOTICA Biología > alteración de monoaminas > hiperactividad eje CLHH adrenal > plasma H.V.A (dopaminérgia) < actividad de la dopamina-β- HL hidroxilasa > disminución latencia REM

DEPRESIÓN PSICOTICA Tratamiento Antipsicóticos atípicos son de elección Antidepresivos duales + AA Triciclicos mas AA o AT en bajas dosis SSRI en altas dosis más idem TEC Descartar depresión bipolar Lamotrigina es de elección: OFC

DEPRESIÓN ATÍPICA

DEPRESION ATIPICA Clínica Reactividad del humor y Dos o más de: Aumento de apetito y peso Hipersomnia Sensación de pesadez en miembros Hiperreactividad e hipersensibilidad en las relaciones personales

DEPRESION ATIPICA Clínica Los síntomas ansiosos son frecuentes pero inespecíficos No es sólo una forma menor de depresión mayor. Evolución persistente y crónica.

DEPRESIÓN ATÍPICA Biología Alta concordancia en monocigotas DST hipersupresor Cortisol bajo con CRH bajo Alteraciones PINE menos frecuentes Latencia REM normal Alteraciones indólicas menores

DEPRESION ATIPICA Tratamiento SSRI son de elección Duales o BUPROPION en caso de no respuesta TOPIRAMATO, LAMOTRIGINA o carbamacepina en caso de recurrencia No litio, no valproico, cautela con AA

DISTIMIA Depresión subsindromática Animo depresivo crónico (dos años) sin remisión significativa.

DISTIMIA Clínica Animo depresivo por lo menos dos años Con al menos dos de: apetito disminuído o excesivo insomnio o hipersomnia baja energía o fatiga baja autoestima concentración disminuída o dificultad para tomar decisiones sentimientos de desesperanza

DISTIMIA Clínica Frecuentemente subdiagnósticada y subtratada. Sin consenso si es una caracteropatía, una forma menor de depresión mayor o solo un cuadro prodrómico o residual Deterioro significativo de relaciones personales y sociales

DISTIMIA Biología Menor alteración de eje CLHHA Menor alteración de curvas tiroideas Latencia REM acortada Disminución serotonina Alteración variable MOPEG Alteración FEA y AFA Alteración inmune más crónica y grave

DISTIMIA Tratamiento SSRI son de elección, pero respuesta terapeútica tardía más: Si es refractaria dar duales o BUPROPION Si hay caracteropatia, Milnacipran Si hay cuadro doloroso, Duloxetina Si hay inhibición o dependencia, BUPROPION Si hay depresión doble, duales ( TC y otros) más ATR (Carbamazepina, LAMOTRIGINA, topiramato, valproico, AA en bajas dosis etc) Lopez Mato, 2004

DEPRESION ESTACIONAL

DEPRESIÓN ESTACIONAL Clínica Sintomatología depresiva con claro gatillo estacional Con predominio de: Disforia o labilidad del humor Hipersomnia Fatiga Aumento de apetito y de peso Apetencia exagerada por hidratos

DEPRESIÓN ESTACIONAL Biología Aumento de cortisol en pl.y LCR Aumento de MOPEG urinario Disminución de serotonina pl. Aumento de melatonina Disminución de umbral para secreción de melatonina HIBERNACION

DEPRESIÓN ESTACIONAL Tratamiento SSRI Luminoterapia Medidas Higienicodietéticas

EL ESPECTRO DE LAS DEPRESIONES CRONICAS Akiskal Temperamento depresivo Distimia Síntomas residuales depresivos Depresión psicótica residual Episodio crónico de depresión mayor Depresión recurrente breve Ciclador rápido predominantemente depresivo Trastorno desadaptativo depresivo Enfermedades comorbida con ánimo depresivo Enfermedades físicas con ánimo depresivo

Vistas desde esta perspectiva, podemos graficar la gravedad de los desórdenes afectivos y su sustrato biológico como una escalera de peldaños tradicionales de madera. El rellano, la parte más predominante de ella, es la depresión melancólica con el paciente agotado, sin energía descansando en él, indeciso, mirando hacia atrás con culpa e incapaz de continuar su viaje hacia un proyecto Lopez Mato, 2003

El escalón más alto sería la depresión psicótica; y el más bajo la distimia, por presentar en exceso o en menor cuantía los síntomas anteriores. La depresión atípica es también el primer escalón pero de una escalera de material con escalones más pesados, más altos y con más carga. El paciente busca energía extra para poder comenzar a transitarla. Lopez Mato, 2003

Es una escalera mecánica que sube y baja paralela a la anterior La depresión reactiva es el piso, donde se construyó la escalera y se puede comenzar a treparla o no de acuerdo al tiempo de evolución y adaptación. La depresión estacional también sería el primer escalón pero de una escalera de mármol, con alguien acostado acurrucado por el frío. La depresión bipolar es otra escalera, absolutamente distinta a la anterior. Es una escalera mecánica que sube y baja paralela a la anterior Lopez Mato, 2003

Depresión con al menos un episodio maníaco o hipomaníaco DEPRESION BIPOLAR Depresión con al menos un episodio maníaco o hipomaníaco

DEPRESIÓN BIPOLAR Biología Prevalencia bipolar : 0.9% unipolar: 5.2% Relación mujer-hombre bipolar : 1.2 % unipolar: 2.6% Mayor det. genética (monoc) bipolar: 65% unipolar: 14%

CUANTOS PACIENTES DEPRESIVOS SON SOFT BIPOLARS % Akiskal and Mallya (1987) 50 Benazzi (2001, 2002 in press) 45-60 Allilaire et al (2001) 40 Angst et al (in press) 50

DEPRESIÓN BIPOLAR. Clínica Mayor número de episodios Más labilidad del humor interepisódica Mayor probabilidad de fenómenos psicóticos Más retardo psicomotor Mejor respuesta a antirrecurrenciales que ATD

FRECUENCIA DE SÍNTOMAS DEPRESIVOS Maniacos-Hipomaniacos Episodios mixtos 12% Semanas con sintomas 47% Semanas sin sintomas 53% Maniacos-Hipomaniacos 20% Depresivos 68% En 12.8 años de seguimiento los pacientes Bipolares experimentaron síntomas la mitad del tiempo Predominaron los síntomas depresivos 68% del tiempo estuvieron depresivos La depresión fue 3.5- veces más frecuente que la manía El 90% tuvo al menos una semana de síntomas depresivos Es la depresión y no la manía, la que predice la mayor carga social de la enfermedad para el futuro. Judd et al. 2002

DEPRESIÓN BIPOLAR Biología Menor recaptación de 5HT plaquetaria Hiperrespuesta TRH-TSH Menor NE plasmática Menor MOPEG urinario

QUE HACEMOS CON LA DB? Varias de las anteriores Solo antidepresivos? Solo antirrecurrenciales? Antipsicóticos atípicos? Antirrecurrenciales más antidepresivos? Antidepresivos más antipsicóticos típicos o atípicos? Psicoeducación individual y familiar? Antirrecurrenciales más atípicos? Varias de las anteriores

PORCENTAJE DE PRESCRIPCIÓN DE MONOTERAPIA O COMBINACIONES EN DB % of Patients NDTI 7/97-5/98.

LAMOTRIGINA EN DEPRESIÓN BIPOLAR -20 -15 -10 -5 Change from Baseline (LOCF) in MADRS Calabrese JR, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(2):79-88. Lamotrigina 200 mg Weeks 7 1 2 3 4 5 6 * ** Placebo Lamotrigina 50 mg *p<.10 **p<.05

CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE DEPRESION BIPOLAR BUENOS AIRES, AGOSTO 2005

¿Existe un lugar todavía para la depresión unipolar? Propuesta de consenso sobre Depresión Unipolar

MUCHAS GRACIAS por la paciencia..... (en nombre de la hipertímia) ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www.ipbi.com.ar

Son las dos mejores formas de optimización de las levaduras La penicilina cura a los hombres pero sólo el vino los hace felices Fleming Son las dos mejores formas de optimización de las levaduras Lopez Mato