SINDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVARICA DR. DAVID CHACHA VARGAS GINECÓLOGO HRDT FERTÍLITA: CENTRO DE MEDICINA REPRODUCTIVA

Complicaciones de la inducción de ovulación e Inseminación Intrauterina.

Inseminación Intrauterina Índice de embarazo 20-25% por intento Costo ?? Embarazo múltiple Síndrome de Hiperestimulación Ovárica

Complicaciones de la inducción de la ovulación. Embarazo múltiple (25%) Síndrome de hiperestimulación ovárica: Leve (33%) Moderado (5%) Severo (0.2 – 0.6%) Torsión ovárica (0,3 - 0,5%) Embarazo Ectópico

Definición Es una respuesta exagerada a la terapia de inducción de la ovulación, y es catalogado como una iatrogénia, usualmente relacionada con el uso de gonadotropinas, aunque también puede presentarse con el uso de clomifeno aunque con mucho menor frecuencia e incluso esisten casos reportados que se presentan en forma esporadica sin la asociación a inductores de ovulación. Este sindrome se presenta con creciemiento ovarico importante y la formación de multiples quistes ovaricos, con aumento en la permeabilidad vascular a este nivel y en casos avanzados con ascitis, hipovolemia, hemoconcentración falla renal y en algunos casos la muerte. En su forma leve se presenta en un 33% en pacientes que ingresan a hiperestimulación ovarica, y en su forma severa tiene una incidencia reportada desde un 0.5 hasta un 5%.

(VEGF) Factor de crecimiento endotelio-vascular Interleucina-6 Fisiopatología Factor de crecimiento endotelio-vascular (VEGF) Arteriola Venula CAPILARES Interleucina-6 Interleucina-1B Renina-Angiotensina Aldosterona La característica del SHO es el incremento de la permeabilidad capilar resultando en un cambio de liquido del espacio intravascular a los compartimentos del tercer espacio. Existen multiples factores asociadas al SHO entre los cuales se la IL-6 el cual es un potente mediador en el desarrollo del SHO y que se a encontrado en liquido folicular y en las celulas de la granulosa y se encuentra aumentada en liquido peritoneal y suero. Adicionalmente, en el ovario humano, se han encontrado receptores para IL-1B dependientes de HGC, los cuales al ser bloqueados presentan una inhibición en la ovulación lo cual sugiere que estan envueltos en el mecanismo de ovulación por la estimulación de HCG. Tambien se a relacionado el sistema Renina angiotensina Aldosterona en la fisiopatología del SHO, pero estos se han encontrado con resultados muy variables en los diferentes estudios y aparentemente no son los que inician o disparan el mecanismo fisiopatologico del SHO pero si juegan un papel en el desarrollo del mismo. Es el VEGF el que ha sido mayormente asociado como el desencadenante del SHO, en respuesta a la hGC. Vena Arteria Capilares Células del tejido

Vasos Sanguineos Reclutamiento Seleccion Dominancia Teca Membrana Basal Granulosa Oocito Vasos Sanguineos El VEGF es un potente estimulador de la permeabilidad vascular, observandose que la dominancia de un foliculo esta relacionado con los niveles de VEGF. En FIV se han encontrado niveles mucho mayores de VEGF el foliculo y en suero en pacientes que han presentado SHO en comparación de aquellas que no lo presentarón. En estudios se el factor responsable para el incremento de la permeabilidad endotelial es el VEGF, y que esta permeabilidad fue reducida en un 98% posterior a la aplicación de anticuerpos anti-VEGF. Cuerpo Luteo Maduro Cuerpo Luteo

hCG VEGF Fisiopatología Hay una gran cantidad de estudios que sugieren que la LH y la hCG modulan la expresión del VEGF. El SHO esta relacionado con la administración de hCG para producir la ovulación o madurez de los oocitos y raramente se presenta cuando esta no es administrada. La severidad del sindrome es directamente proporcional a la cantidad de hCG presente. Asi, se a demostrado que el sindrome empieza a desaparecer o declinar según los niveles de hCG. Ademas, el curso de la enfermedad avanza si persisten los niveles sericos de hCG, esto sobre todo en el embarazo, en donde los casos de SHO son mas severos.

Ovarios Poliquisticos Indice de Masa Corporal Factores de Riesgo Sindrome de Ovarios Poliquisticos Esquema de inducción Utilizado Edad Indice de Masa Corporal Estradiol D 1 Estudios demuestran la importancia que tiene la edad. Por ejemplo, estudios controlados muestran una edad de 27.8 vs 31.5 en pacientes control y en otro fue de 29.2 vs. 34. Esto posiblemente a que las pacientes jovenes tienen una mayor densidad de receprtores para gonadotropinas o un mayor numero de foliculos que son capases de responder a gonadotropinas. D 2 y 3 El indice de masa corporal aparentemente no tiene relación con el reisgo de SHO, aunque en pacientes de bajo peso se a observado en algunos estudios una mayor tendencia a presentar SHO, aunque esto aun es controversial. D 4 Sindrome de ovarios Poliquisticos D 5 Dosis de menotropinas D 6 Niveles de estradiol por arriba de 2,500 pg/mL.

Síndrome de hiperestimulación ovárica____________ Golan Clasificación Criterio Leve Grado I Distensión abdominal y dolor leve abdominal. Grado II Grado I + náusea, vómito y/o diarrea. Moderado Grado III crecimiento ovárico: 5 a 12 cms. Severo Grado IV Grado III + ascitis y/o hidrtórax o compromiso respiratorio. Grado V Grado IV + hipovolemia, hemoconcentración, alteraciones de coagulación o disminución de la función o perfusión renal.

Síndrome de hiperestimulación ovárica____________ Frecuencia: leve moderado severo en porcentaje ( % ). CC 5.9 hMG 23-44 16 7 FSH hp 20 12 5 GnRH-a + FSH 40 6 2

Síndrome de hiperestimulación ovárica____________ PREVENCIÓN: Antes de... * Evitar factores de riesgo. Durante... * Crecimiento folicular. * Niveles séricos de estradiol. Al final... * No GCh. * Continuar con GnRH-a. * GCh + Aspiración + criopreservación total. * Albúmina durante aspiración. * Indometacina, anti-histamínicos.

Manejo del Síndrome de Hiperestimulación ovárica Leve: Manejo ambulatorio Vigilancia Analgésicos Antieméticos Hablando sobre el manejo, depende del grado de severidad del sindrome. En los casos leves, el manejo puede ser ambulatorio, realizándose por medio de vigilancia. Esta permitido el uso de analgésicos (AINES) para los datos de incomodidad o dolor leve, y tambien el uso de antieméticos para tratar los síntomas de nauseas.

Manejo ambulatorio Control de peso Circunferencia abdominal Control de laboratorio (Hematocrito, electrolitos, creatinina serica). Líquidos V.O. no menos de 1 Lt/día. En lo que respecta al menejo ambulatorio, es de importancia tomar en cuenta el control del peso y circunferencia abdominal para identificar la presencia de ascitis. Según el comité de la ASRM en noviembre del 2006 recomienda que si se identifica un aumento de peso mayor de 2 libras en un día es conveniente una revaloración completa.

SHO severo: Al ingreso: * IV + PVC. * Laboratorio (+PFH y TP y TTP). * US seriados. Monitoreo estrecho. Oliguria, alt. Func. renal. US EF Lab BHc, ES, BUN, QS y B-GCh. Sx (+) Compromiso respiratorio. Sx se agrava. SHO moderado: Al ingreso: * reposo. * Laboratorio (+PFH y TC). * US seriados. * peso y diám. abd. Diario. * B-GCh. Hemoconc. Estasis vasc. Torsión ovárica y/o hemoperitoneo.

Laparotomía exploradora Mantener vol. IV expansores de plasma Tx alt. electrolíticas. Oliguria, alt. Func. renal. O2 suplementario. Valorar paracentesis, toracocentesis y/o pericardiocentesis. Compromiso respiratorio. Anticoagulación completa. Heparina s.c. Profiláctica. Alt. coagulación o eventos tromboembólicos. Hemoconc. Estasis vasc. Torsión ovárica y/o hemoperitoneo. Laparotomía exploradora CONSERVADORA.

El punto clave del SHO es la resolución gradual con el tiempo. Pacientes no embarazadas: Resolución entre 1 – 2 semanas. Pacientes embarazadas: Resolución 3 – 5 semanas.

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica Es importante tener en cuenta la frecuencia de los casos de síndrome de hiperestimulación ovárica en su forma leve y que en cualquier momento puede avanzar hacia una forma severa.

Síndrome de Hiperestimulación Ovárica El mejor tratamiento para el síndrome de hiperestimulación ovárica es su prevención, y en caso de que este se presente en una forma severa, el manejo inicial debe de ir encaminado a tratar el bajo volumen plasmático intravascular.

Embarazo múltiple ¿éxito o iatrogenia?

La incidencia de embarazos gemelares y de alto orden fetal, ha mostrado un ascenso por el incrementado uso de drogas para inducción de ovulación, hiperestimulación ovárica y Técnicas de reproducción asistida

Cuerpo femenino, diseñado para procrear un solo hijo a la vez Mono ovulación Desarrollo mono-fetal

Frecuencia de embarazo múltiple Japón 6.7/1000 U.S/Europa 11/1000 Africa 40/1000 Monocigotos 3.5/1000 I.O./TRA 370/1000 Espontáneo Trillizos 1/7,000 Cuatrillizos 1/571,000 Quintillizos 1/47,000,000

Implicaciones de los embarazos múltiples. * Médicas. * Sociales. * Psicológicas. * Éticas. * Financieras.

Estrés físico Emocional Financiero Ansiedad Fatiga intensa Depresión materna Ansiedad Fatiga intensa

Principales riesgos y complicaciones maternas Parto pretérmino 50 – 100 % Anemia 27 – 58 % Hipertensión 8 – 33 % Aborto 20.6 % HELLP 9 – 10.5 % Diabetes gestacional 5 – 10 %

Problemas Perinatales... Futuro ???? Prematurez Membrana Hialina Enterocolitis Necrotizante Hipoxia Cerebral Largos periodos hospitalización Costos Futuro ????

Embarazo Múltiple Duración promedio del embarazo es de 7 meses o menos 16 veces más frecuente que tengan al nacer un peso < 1500 gr Requieren cuidados intensivos neonatales 8 veces mas que un simple

Embarazo Múltiple Frecuencia 4 veces mayor de muerte intrauterina Cinco veces más probabilidad de que mueran al nacer 12 veces mas probabilidad de morir durante el primer año de vida

Prevención de las complicaciones de la inducción de ovulación Planificar estimulación según objetivos. Suspender GCh en ciclo con > 3 folículos si el objetivo es folículo único. Suspender GCh en ciclo con > 5 folículos si el objetivo es folículos múltiples. Albúmina y almidón profiláctico del SHEO. Disparo con a-GnRH.

Complicaciones Legales Dentro de los procedimientos de Inducción de ovulación e Inseminación Intrauterina puede haber procesos legales inherentes a una complicación, por lo que es importante el tener un consentimiento informado para evitar procesos civiles y/o penales en nuestra profesión.

Conclusiones: Es extremadamente importante planear la estimulación en base a la respuesta individual de cada paciente. No existe un esquema de manejo genérico para todas las pacientes. Imprescindible el monitoreo de la respuesta durante la estimulación.

Conclusiones: No sobreactuar. Tener presente el SHEO. El embarazo de alto orden es una IATROGENIA. Consentimiento Informado

Agenda de investigación • Una mejor comprensión de la patogénesis de SHO debe facilitar la capacidad para prevenir y tratar esta condición grave. • La inhibición de la permeabilidad vascular parece ser un nuevo enfoque terapéutico para prevenir y tratar SHO. • Desarrollar un antagonista de hCG que podría potencialmente reducir los efectos de hCG y limitar SHO.

Se induce la ovulación con la baja dosis de gonadotropina coriónica humana Aunque hCG ha sido el estándar de oro para la ovulación desencadenante, es responsable de un aumento de la incidencia de SHO. Hasta la fecha, no existe consenso sobre la dosis óptima de hCG para la maduración de ovocitos final Los buenos respondedores no tienen que recibir una dosis superior a 5000 UI de hCG. Una dosis más baja de hCG puede ser prudente para las mujeres juzgadas como de alto riesgo para el síndrome de hiperestimulación ovárica

Agonista de la hormona Liberadora de gonadotrofinas para desencadenar la maduración final ovocitaria. Agonista de la hormona Liberadora de gonadotrofinas de disparo es ahora una alternativa válida a la hCG desencadenante. La mayoría de los estudios recientes han utilizado dosis únicas de los siguientes tipos de agonista de GnRH: o triptorelina 0,2 mg, 49 buserelina 0,5 mg, acetato de 50 o leuprolide 1.5 mg.51 mayoría de los estudios apoyan la complementación con la hormona luteinizante, además de soporte de fase lútea estándar con estradiol y progesterona. Luteinizante actividad de la hormona podría completarse en forma de uno u otro bolo de 1.500 UI de hCG administrada el día de la extracción de los ovocitos, 52 de un total de tres bolos de hCG (250-500 UI) durante la fase lútea, 51 o luteinizante recombinante hormona 300 UI administrada cada dos días durante la fase lútea hasta que un test.49 embarazo positiva

Criopreservación de todos los ovocitos y embriones La administración de hCG para desencadenar la ovulación seguido de recuperación de los ovocitos y la congelación electiva de todos los embriones no evitará SHO temprano pero evitará el desarrollo de la forma tardía de SHO. En una revisión Cochrane recientemente actualizada, sin embargo, no hay pruebas suficientes para apoyar cryopreservation.57 rutina Los revisores concluyeron que estos resultados deben ser interpretados con cautela debido al pequeño número de mujeres en los estudios individuales. Muchos centros de FIV siguen utilizando este método como una forma de reducir el riesgo de SHO. Se necesita más investigación para determinar si el uso de la criopreservación electiva de embriones puede reducir la tasa de SHO grave en la FIV. El verdadero valor de criopreservación para la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica durante la FIV, sin embargo, puede ser como una intervención coadyuvante en apoyo de otras técnicas eficaces de rescate en lugar de como una opción independiente

Terapia con agonistas de la dopamina El aumento de la permeabilidad vascular visto en SHO es causada principalmente por la secreción ovárica de factor de crecimiento endotelial vascular, que activa su receptor (VEGFR-2). La administración de un agonista del receptor de dopamina o dopamina 2, VEGFR-2 inactiva y evita que el aumento en vascular permeability.60 cabergolina 0,5 mg tableta al día a partir del día de la inyección de hCG y continuar durante 8 días se ha demostrado para reducir el riesgo de SHO grave . Recientemente, una revisión sistemática y meta-análisis de cuatro ensayos aleatorios que compararon el efecto profiláctico del agonista de la dopamina, la cabergolina, versus ningún tratamiento en la FIV y los ciclos de inyección intracitoplasmática de espermatozoides mostraron que el tratamiento profiláctico con el agonista de la dopamina, la cabergolina, reduce la incidencia, pero no la gravedad de SHO, sin comprometer los resultados del embarazo.

La terapia con aspirina en dosis bajas Terapia de dosis bajas de aspirina para la prevención de SHO se basa en la teoría de que el tratamiento de superovulación puede inducir la hiperestimulación de plaquetas, que se asocia con SHO, y que la terapia de aspirina puede inhibir este efecto. Recientemente, se demostró el tratamiento con aspirina en dosis bajas (100 mg al día, a partir del primer día de la estimulación ovárica) para reducir el riesgo de SHO grave en un ensayo clínico aleatorizado

tromboprofilaxis No hay datos firmes indican ya sea el valor de las pruebas de diagnóstico o profilaxis con heparina para prevenir complicaciones tromboembólicas durante la estimulación ovárica controlada y en las mujeres que desarrollan OHSS.9 Como tromboembolismo, sin embargo, es una complicación potencialmente mortal, la tromboprofilaxis debe ser considerado para las mujeres que desarrollan moderada a severa SHO. Heparina de bajo peso molecular (HBPM) debería aminorar el riesgo de complicaciones trombóticas y tromboprofilaxis con dosis de bajo peso molecular relacionadas con el embarazo de heparina (por ejemplo, 40 mg de enoxaparina o dalteparina 5.000 UI al día) es ahora parte de muchos tratamiento recomendado protocols.70 Baja heparina de peso -molecular se ha visto favorecida sobre la heparina no fraccionada, debido a la facilidad de administración y la falta de supervisión necesaria. En las mujeres que no conciben, tromboprofilaxis puede interrumpirse con la resolución de SHO. Para las mujeres que conciben, la continuación hasta el final del primer trimestre, 12 o incluso más tiempo, dependiendo de la presencia de factores de riesgo adicionales y el curso del síndrome de hiperestimulación ovárica. Sin embargo, si un embarazo temprano ha sido diagnosticada en la mujer con complicaciones críticos de SHO, puede necesitar ser terminado para evitar un mayor deterioro de su estado de embarazo.

conclusion La experiencia con la terapia de inducción de la ovulación y el conocimiento de SHO fisiopatología y manifestaciones clínicas son la clave para la prevención y gestión de SHO. El uso combinado de un protocolo de antagonista de la GnRH con la activación agonista de GnRH y de ovocitos y embriones de congelación elimina o minimiza la aparición de síndrome de hiperestimulación ovárica en mujeres que tienen alto riesgo. Las mujeres con SHO grave requieren hospitalización para el seguimiento y quizá tratamiento quirúrgico. En un modelo de rata SHO, la permeabilidad vascular y la expresión del VEGF se reducen drásticamente después de un antagonista de hCG. El hCG antagonista puede representar un nuevo tratamiento para el síndrome de hiperestimulación ovárica.

“El objetivo del tratamiento en esterilidad es un niño saludable”

GRACIAS