El rol del estadístico en la Industria Farmacéutica Meritxell Falqués, Almirall S.A. 24/Oct/2013

Índice El entorno El estadístico como técnico El estadístico como estratega. – Relación del estadístico con las Agencias Reguladoras El estadístico multidisciplinar Conclusiones

El objetivo de una compañía farmacéutica es conseguir que nuevos fármacos eficaces y seguros puedan salir al mercado. Para ello se necesita un largo período de tiempo (aprox 15 años). Objetivo final es económico El entorno

Una vez hallada la molécula…. Estudio Pre-clínicos – Uso de cultivos celulares, órganos aislados o ensayos en animales. – Las pruebas de seguridad: Toxicidad (aguda, subaguda y crónica), Los posibles efectos sobre el aparato reproductivo, Posibilidad de mutagénesis y/o carcinogénesis. – Se usan dosis elevadas Distintas fases del desarrollo de un nuevo fármaco

Estudios Clínicos: – Ensayo Clínico fase I (primera administración en humanos, voluntarios sanos, n pequeña. Seguridad y ADME (Absorción, distribución, metabolismo, excreción) – Ensayo Clínico fase II (búsqueda de dosis, pacientes, n<= ) – Ensayo clínico fase III (estudios pivotales con n >>> 200 pacientes, para demostrar ya la evidencia de la eficacia del fármaco, y ver la relación entre eficacia-seguridad) – Ensayo clínico faso IV (estudios de seguimiento una vez el fármaco ya se ha comercializado) Distintas fases del desarrollo de un nuevo fármaco

El estadístico interviene de distintas formas a lo largo de las diferentes fases explicadas (Investigación+Desarrollo, I+D) – Rol técnico – Rol estratega – Rol multidisciplinar El rol del estadístico

Discusión de posibles diseños para un Ensayo Clínico - En función de las distintas fases y del objetivo del estudio - Diseños paralelos, - Diseños cruzados, - Controlado por placebo, - Utilizando como comparador activo - Variables principal y secundarias - Explicar a los clínicos qué ventajas tiene cada diseño desde el punto de vista estadístico (variabilidad) Rol técnico

Cálculo del tamaño muestra para un ensayo clínico (fórmula) – Cuál es el menor número de sujetos necesario para poder cumplir el objetivo del estudio (punto de vista ético). Generalmente para tener poder suficiente y ser capaces de detectar la evidencia Rol técnico (Z 2α + Z 2β )σ n> 2 { δ0δ0 } 2 Variabilidad Diferencia clínicamente relevante Error tipo I (α) Error tipo II (β), Poder (1- β)

Métodos estadísticos para analizar los datos recogidos Qué modelos se van a usar y que tests estadísticos se consideran los más adecuados para analizar cada tipo de variable especificada en el protocolo (Mixed models, ANOVAs, regresión logística, métodos no paramétricos….) Análisis de sensibilidad Métodos de imputación de datos faltantes (missings) Qué tipo de missings esperamos observar? Imputamos los datos faltantes utilizando el perfil de todos los grupos juntos? Imputamos los datos faltantes del activo utilizando el perfil de los missings? LOCF (Last Observation Carried Forward)? Mixed Model with Repeated Measures (MMRM) OC? En función del método utilizado los resultados pueden cambiar Rol técnico

Ajuste por multiplicidad – Bonferroni – Hochberg – Serial gatekeeping multiple comparisons procedure (MCP) – Hierarchical – …

The probability of getting a false positive result in a confirmatory clinical trial increases as the number of main endpoints to be tested increases as. Usually it is required to study more than one main endpoint simultaneously in order to get the approval for one specific indication or to study more than one dose in the same trial keeping the overall false positive rate to 5% is a requirement of the Regulatory Agencies. This issue is known as “Multiplicity Issue” There are a lot of statistical methods to control for multiplicity that allow being creative and innovative. Conclusions of a Clinical Trial depend on the method used. The strategy for controlling for multiplicity has to be in agreement with the Regulatory Agencies and at the same time has to give to the trial the most chances to succeed. How to manage that? Example of one strategy for controlling for multiplicity An example: The problem: Family 1: Primary efficacy parameter 300 ug at 0.05 Family 2: Primary efficacy parameter 150 ug Δ 12-week CSBM 300 ug, Δ 12-week SBM 300 ug Δ 12-week Stool consistency 300 ug, Δ 12-week Severity of Straining 300 ug Δ 12-week Constipation Severity 300 ug Family 3:Δ 12-week Abdominal Discomfort 300 ug, Δ 12-week Bloating 300 ug Family 4:Δ 12-week CSBM 150 ug, Δ 12-week SBM 150 ug Δ 12-week Stool consistency 150 ug, Δ 12-week Severity of Straining 150 ug Δ 12-week Constipation Severity 150 ug Family 5:Δ 12-week Abdominal Discomfort 150 ug Δ 12-week Bloating 150 ug Hochberg procedure at 0.05 Multiplicity: Betting too much on a clinical trial

Todas las cuestiones técnicas quedan resueltas y descritas en la sección estadística del protocolo del Ensayo Clínico de forma general y mucho más detalladas en el Plan de análisis estadístico (SAP). Dichos documentos deben estar aprobados antes del cierre de la base de datos. La metodología estadística propuesta para un plan de desarrollo clínico tiene que estar consensuada con las agencias reguladoras de los países donde se pretende aprobar el fármaco (ej.: FDA, EMA). Rol técnico

Participar en las discusiones internas del plan de desarrollo clínico para un nuevo fármaco. Cuántos ensayos clínicos harán falta para todo el desarrollo, cuando se harán para de forma que el fármaco pueda salir al mercado lo antes posible… Rol estratega

Relación del estadístico con las Agencias reguladoras. Participar en la discusión del plan de desarrollo clínico Presentar la estrategia estadística – Distintas propuestas de tratamiento de datos faltantes, normalmente proponen los métodos más conservadores que no benefician al tratamiento activo. – Distintas propuestas de control por multiplicidad. – Discuten diseños de estudios o modelos estadísticos propuestos. En general tienen una visión muy conservadora. Protegiendo siempre la posibilidad de falsos positivos. Participación en reuniones con expertos (Advisory board) Rol estratega

Relación con médicos, farmacéuticos, biólogos, químicos, compañeros de marketing… Soporte a distintos departamentos de la compañía (licencias) Relación con los estadísticos de los partners (compañías farmacéuticas de otros países que trabajan conjuntamente con nosotros en el mismo plan de desarrollo (ej. Para EUA o para EU) Coordinación de las CROs que trabajan para nosotros. Rol multidisciplinar

En los distintos roles explicados, es crucial la innovación y la investigación, para poder asegurar que se están empleando las mejores técnicas estadísticas de la forma más eficiente y que se está a la par desde un punto de vista científico y profesional con las demás compañías farmacéuticas a nivel mundial. El rol del estadístico

El estadístico toma un rol indispensable en la industria farmacéutica ya que cualquier aprobación de un nuevo fármaco está basada en la evidencia estadística (ya sea en términos de eficacia como en términos de seguridad del nuevo fármaco). La industria farmacéutica es una opción inmejorable donde el estadístico se puede realizar tanto a nivel profesional como personal. Conclusiones

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