Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica Desarrollo no clínico.

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1 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica Desarrollo no clínico

2 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Una vez que se identifica una molécula cabeza de serie (compuesto candidato), se inicia el desarrollo no clínico. Los estudios no clínicos pretenden responder las siguientes preguntas:  ¿Funciona? (valoración de la eficacia)  ¿Cómo puede suministrarse y cómo reaccionará el organismo? (identificación de perfiles ADME)  ¿Es seguro? (toxicología / seguridad, evaluación farmacológica)  ¿Es viable y controlable el proceso de fabricación? (actividades de CMC)  Los estudios y las actividades de desarrollo no clínico continúan a lo largo del ciclo de vida del producto. 2 Objetivos del desarrollo no clínico

3 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  El desarrollo no clínico de un fármaco es complejo y depende en gran medida de la normativa.  La fase de desarrollo no clínico pretende, en esencia:  identificar qué compuesto candidato presenta la mayor probabilidad de éxito;  evaluar su seguridad y  construir una base científica sólida antes de la transición a la fase de desarrollo clínico, es decir, la fase I (en humanos por vez primera.) 3 Definición y trasfondo del desarrollo no clínico

4 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Durante la fase de desarrollo no clínico:  se registran (patentan) los derechos de propiedad intelectual del compuesto candidato y  se prepara la disponibilidad del producto medicinal para los ensayos clínicos -síntesis y producción de una cantidad apropiada de fármaco para las pruebas preclínicas y clínicas. Actividades de trasfondo durante el desarrollo no clínico

5 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  La información obtenida en estudios no clínicos es necesaria en situaciones específicas para las decisiones:  en ensayos clínicos;  en solicitudes de autorización de comercialización y  en estudios tras la comercialización o de monitorización.  Además, la información no clínica se usa también:  para determinar las dosis del compuesto en humanos por vez primera (basándose en datos farmacológicos y toxicológicos);  en estudios clínicos relacionados específicamente con la función cardíaca y  para la monitorización de la seguridad en diferentes sistemas (hepático, nervioso central, renal, etc.). 5 ¿Por qué son necesarios los estudios no clínicos?

6 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  In-vitro (dentro del vidrio ‘en latín’)  llevando a cabo un procedimiento en un entorno controlado fuera de un organismo vivo; por ejemplo, usando cultivos de hepatocitos (células del hígado) para estudios de metabolismo.  In-vivo (dentro de lo vivo ’en latín’)  experimentación usando un organismo vivo completo en lugar de tejidos o células; por ejemplo, animales, humanos o plantas.  In-silico  una expresión que significa ‘realizado en ordenador o mediante simulación informática’; por ejemplo, prediciendo el perfil de toxicología de un producto usando su estructura química con aproximaciones basadas en datos. 6 Tipos de estudios no clínicos (1)

7 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Estudios in vivo (p. ej. modelos animales)  Farmacodinámica (efectos del fármaco en el organismo)  Farmacocinética (efectos del organismo en el fármaco)  Toxicidad (toxicología)  Efectos en embarazo y fertilidad  Carcinogenicidad  Estudios in vitro (p. ej. líneas celulares tumorales)  Carcinogenicidad 7 Tipos de estudios no clínicos (2)

8 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  In-silico (p. ej. modelos informáticos)  Farmacogenómica  Efectos en los biomarcadores  Desarrollo del compuesto 8 Tipos de estudios no clínicos (3)

9 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Estudios de farmacodinámica  Tienen como objetivo estudiar cómo actúa el fármaco en el organismo (modo de acción (MOA)). Incluye la recogida de información sobre la farmacología del fármaco (el estudio de efectos específicos en órganos, por ejemplo, el corazón).  Estudios de farmacocinética  Tienen como objetivo estudiar los efectos del organismo en el fármaco  ADME: A (absorción), D (distribución), M (metabolismo), E (excreción)  Toxicocinética del fármaco: ¿es tóxico el producto? 9 Tipos de estudios no clínicos (4)

10 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Los estudios de toxicología tienen como objetivo abordar la toxicidad del compuesto en diferentes supuestos:  Toxicidad con dosis única  Toxicidad con dosis repetidas  Genotoxicidad (¿modificará el producto el perfil genético, interfiriendo con el ADN o los cromosomas?)  Carcinogenicidad (¿causará cáncer el producto?)  Toxicidad para el desarrollo y la reproducción (DART, por sus siglas en inglés) 10 Tipos de estudios no clínicos (4)

11 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Antes de que pueda iniciarse un estudio no clínico, se necesita producir una cantidad adecuada del ingrediente activo.  Los estudios no clínicos suelen requerir cantidades del ingrediente activo en miligramos o gramos; en fases posteriores del proceso de desarrollo será necesario un proceso de aumento para producir kilogramos de dicho ingrediente.  Para que los estudios cumplan con las directrices de las Buenas prácticas de laboratorio (BPL), deben cualificarse los lotes de ingrediente activo y producirse conforme a las directrices de las Buenas prácticas de fabricación (BPF).  Química, Fabricación, Control (CMC, por sus siglas en inglés) son aspectos clave durante el desarrollo no clínico. 11 Desarrollo del compuesto para su uso en el desarrollo (1)

12 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Formulación para estudios de desarrollo no clínicos  Determinación del sistema de dosificación y método de aplicación del ingrediente activo basado en las características del producto y el tipo de modelo animal.  Caracterización fisicoquímica en detalle.  Pruebas de estabilidad y análisis de impurezas.  Desarrollo y validación de métodos para cuantificar la sustancia activa en fluidos corporales como la sangre, el plasma, la orina en estudios farmacocinéticos y toxicocinéticos.  Desarrollo de un prototipo para la formulación clínica. 12 Pasos CMC clave durante el desarrollo no clínico

13 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Descubrimiento de la toxicidad en órganos objetivo  Por ejemplo, si un compuesto es hepatotóxico (tóxico para el hígado) en un animal.  Identificación de características farmacocinéticas deficientes  Por ejemplo, si un producto se absorbe mal, si se acumula o si genera metabolitos tóxicos.  Se realizan estudios de ADME para optimizar la selección de productos candidatos que sean un éxito. 13 Resultados no clínicos que pueden detener el desarrollo

14 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  En cuanto al aspecto ético, la Declaración de Helsinki establece la aceptabilidad de utilizar animales como modelos para la evaluación de riesgos para el hombre cuando estos modelos puedan imitar las enfermedades humanas.  Preguntas que deben abordarse:  ¿En qué medida son relevantes los modelos no clínicos (animales) para la situación humana?  ¿Se estudiaron suficientemente los signos no clínicos y las patologías dentro del contexto del uso propuesto en humanos del nuevo fármaco? 14 Uso de animales en la investigación y desarrollo de fármacos (1)

15 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  ¿Cómo alinear expectativas surgidas de la información relativa a animales con la información proporcionada por estudios clínicos en voluntarios sanos y pacientes?  ¿Pueden usarse pruebas alternativas?  Otros recursos sobre la importancia de las pruebas en animales:  http://www.animalresearchcures.org/ http://www.animalresearchcures.org/  (en inglés) http://www.animalethics.org.au/legislation/international http://www.animalethics.org.au/legislation/international  (en inglés) Experiencias de pacientes: http://www.smh.com.au/world/i-would-have-been-dead-at-nine- caterina-simonsen-in-hospital-after-backlash-over-defence-of- animal-testing-20131230-hv75n.html 15 Uso de animales en la investigación y desarrollo de fármacos (2)

16 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  El proceso de selección de una especie animal se basa en las similitudes entre dicha especie animal y los humanos en aspectos como:  farmacodinámica (seguridad, farmacología);  farmacocinética y  fisiología y patofisiología de la especie comparada: -Pueden usarse animales sanos. -Así como modelos de enfermedad específicos animales. 16 Selección del modelo animal apropiado (1)

17 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Entre los ejemplos de modelos animales se incluyen:  ratas (osteoporosis, enfermedades inflamatorias, diabetes, obesidad, disfunción cardiovascular, enfermedades neurodegenerativas, cánceres);  monos (osteoporosis, enfermedades inflamatorias);  cerdos (disfunciones cardiovasculares como la hipertensión) y  ratones (cánceres y algunas enfermedades genéticas). 17 Selección del modelo animal apropiado (2)

18 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica El alcance del programa de desarrollo no clínico antes, durante y después de los ensayos clínicos se determina conforme a los siguientes factores:  tipo de producto medicinal;  tipo y gravedad de la enfermedad;  población que se pretende tratar;  fase de ensayo clínico (fase I, II, III, y fase IV tras la comercialización) y  dosis anticipada y duración del tratamiento en humanos. 18 Alcance de las pruebas no clínicas

19 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  La tabla de la siguiente diapositiva muestra la información no clínica estándar necesaria antes de que puedan iniciarse las pruebas clínicas (ensayos de fase I).  La duración de los estudios de toxicidad con repetición de dosis depende de la duración del ensayo clínico. 19 Estudios de toxicidad necesarios antes de las pruebas clínicas (1)

20 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica Estudios de toxicidad necesarios antes de las pruebas clínicas (2)

21 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Estudios de tolerancia locales.  Estudios de genotoxicidad:  Evaluación de la mutación de un gen  Evaluación de daños cromosómicos en sistemas mamíferos  Si se observan hallazgos positivos en las pruebas de genotoxicidad, deberán tenerse en cuenta pruebas adicionales. 21 Tipos de estudios de toxicidad (1)

22 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Estudios de carcinogenicidad  En el caso de fármacos indicados para enfermedades graves en adultos o pacientes pediátricos, pueden finalizarse las pruebas de carcinogenicidad tras la aprobación basándose en la suposición de que un acceso temprano de los pacientes a los fármacos compensa el posible riesgo; pero cuanto antes puedan realizarse, mejor.  Estudios de toxicidad en la reproducción 22 Tipos de estudios de toxicidad (1)

23 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  Algunos factores importantes a tener en cuenta cuando se establece la dosis de vez primera en humanos incluyen:  Todos los datos no clínicos relevantes -estudios de dosis-respuesta farmacológicos; -perfil farmacológico / toxicológico y -estudios de farmacocinética.  Aspectos particulares del compuesto candidato y  Diseño del estudio clínico. 23 Cómo elegir la dosis de vez primera en humanos (1)

24 Academia Europea de Pacientes sobre Innovación Terapéutica  El nivel de efectos adversos no observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) es de gran relevancia  El nivel NOAEL es el nivel de exposición con el que no existe ningún aumento significativo en la frecuencia o gravedad de ningún efecto adverso.  En el caso de muchos fármacos derivados de la biotecnología (fármacos biológicos), y cuando se han identificado los factores de riesgo, la primera dosis humana se establece usando el nivel mínimo de efectos biológicos anticipados (MABEL, por sus siglas en inglés). 24 Cómo elegir la dosis de vez primera en humanos (2)