ACTUALIDADES EN ALERGIA DR. GERARDO LÓPEZ PÉREZ ALERGÓLOGO-INFECTOLÓLOGO PEDIATRA INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA

All of us are very familiar with the classical rhinoconjunctivitis associated with hayfever in children and teenagers.

INFECCIONES Y CONTAMINANTES GENES ALERGENOS

TRANSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA 1950 1960 1970 1980 1990 2000 % RURAL URBANA

HERENCIA Y DESARROLLO DE ENFERMEDADES ALERGICAS AHF DE ATOPIA PROBABILIDAD DE HIJOS ENFERMOS ( %) Ninguno de los padres alérgico 5-15 Ambos padres alérgicos 40-60 Uno de los padres alérgicos 20-40 Ambos padres con la misma enfermedad 60-80 Algún hermano alérgico 25-35

PROMEDIO DE INCIDENCIA PROMEDIO DE INCIDENCIA ANUAL POR 100,000 PERSONAS/ANO, POR GRUPO DE EDAD, 1984-1990, ROCHESTER E.U.A PROMEDIO DE INCIDENCIA 100,000 1-4 5-9 10-14 15-29 30-49 >50 <1 GRUPO DE EDAD AÑOS Am Rev Respir Dis 1992; 146:891

Edad de diagnóstico de asma subgrupos pediátricos (2000) Francia 1% 16% 40% 43% Alemania 1% 19% 23% 57% Italia 1% 11% 40% 48% España 1% 10% 47% 42% RU 4% 22% 35% 39% EUA 2% 17% 33% 48% 20 40 60 80 100 Frecuencia pacientes con asma 0–1 año 2–5 años 6–11 años 12–17 años Programa Adelphi Específico de Enfermedades Respiratorias, 2000

LATINOAMÉRICA: HASTA EL 20% PREVALENCIA DE ASMA MUNDIAL : 6- 25 % LATINOAMÉRICA: HASTA EL 20%

MONTHLY VITAL STATISTICS REPORT, ASMA E.U.A 14.6 MILLONES NIÑOS: 4.8 MILLONES 1980 A 1990 INCREMENTO 75 % MUERTES: 5000/AÑO MONTHLY VITAL STATISTICS REPORT, 1997 ; 46 (1 ) : TABLE 6

PREVALENCIA DE ASMA EN MÉXICO AUTOR AÑO LUGAR POBLACION % CUEVA 1948 CD. MÉXICO ADULTOS 1.20 PÉREZ 1960 ADOLESCENTES 2 CANSECO 1989 MONTERREY GENERAL 2.7 GARDIDA 1986 REP. MEXICANA 1.3 PEDROZA 1991 ESCOLARES 11.3 GONZÁLEZ GUADALAJARA 12.8 BAEZA TABASCO 12.5 FUENTE: DR. PEREZ MARTIN EDITOR: REV ALERGIA MEX

PREVALENCIA DE ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN LA CIUDAD DE MÉXICO INSTITUCIONES PARTICIPANTES INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO INSTITUTO DE SALUD DEL D.F PATROCINADO FUNDACIÓN MEXICANA PARA EL ESTUDIO Y DIVULGACIÓN DE LA ALERGIA

Universo 8 000 000 de habitantes Atendidos en los Centros de Salud del Instituto de Salud del D.F Tamaño de muestra de 4742 casos Encuestas: 30 de Septiembre al 24 de Noviembre de 1998 214 Centros de Salud. 40 trabajadoras sociales.

Ciudad de México (Universo 8 millones) 5000 sujetos ENFERMEDAD ASMA RINITIS DERMATITIS CONJUNTIVITIS URTICARIA PREVALENCIA 14.97 % 19.67 % 18.74 % 17.90 % 3.22 % López et al. Allergy Clin Immunol Int 2000;supp 2: 100

ANTECEDENTES DE ATOPIA

ABLACTACIÓN TEMPRANA

ACTIVIDADES Y MASCOTAS

CARACTERÍSTICAS DE VIVIENDA

GASTOS MÉDICOS Salario mínimo aprox. $1000.ºº/mes. 20.4% de afectados gastan entre $100 y 200.ºº / mes en medicamentos. Los niños faltan un promedio de 3.37 días al año a la escuela. Los adultos faltan un promedio de 6.2 días al trabajo por año.

López-Pérez y Covarruvias PREVALENCIA DE ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN EL ORIENTE DE LA CIUDAD DE MÉXICO UN ESTUDIO CON MODELO ISAAC 2003-2004 López-Pérez y Covarruvias

Delegaciones: Iztacalco, Iztapalapa y Tláhuac MATERIALES Y MÉTODOS Escuelas Encuestadas Delegaciones: Iztacalco, Iztapalapa y Tláhuac Primarias Públicas: 646 Secundarias Públicas: 195

DISTRIBUCIÓN POR EDAD DE LA PREVALENCIA DE LAS ENFERMEDADES ALÉRGICAS

CALIDAD DE VIDA EN ASMA EN LOS ÚLTIMOS 12 MESES Número de veces por semana que se mantuvieron despiertos por sibilancias nocturnas Presencia de sibilancias que no dejaban hablar más de 1 ó 2 palabras entre cada respiración

CALIDAD DE VIDA EN ASMA EN LOS ÚLTIMOS 12 MESES Sibilancias al ejercicio Tos nocturna

ASOCIACIONES DE TABAQUISMO CON ASMA Y SIBILANCIAS OR (IC 95%) p Dx de asma y tabaquismo paterno 1.94 (0.96 a 3.88) 0.04 Sibilancias en los últimos 12 meses y consumo de más de 4 a 6 cigarrillos al día en casa 2.07 (1.01 a 4.14) 0.025

TABAQUISMO EN ADOLESCENTES 13 a 14 años n % Antecedente de tabaquismo 1138 36.9 Tabaquismo actual 277 24.3

ASOCIACIONES DE TABAQUISMO CON ASMA Y SIBILANCIAS EN ADOLESCENTES OR (IC 95%) p Antecedente de tabaquismo y antecedente de sibilancias 1.61(1.28 a 2.02) 0.00002 Tabaquismo actual y tos nocturna 1.64 (1.25 a 2.16) 0.00027 Tabaquismo actual y sibilancias al ejercicio 1.89 (1.39 a 2.56) 0.000025 Tabaquismo materno y tos nocturna 1.36 (1.11 a 1.67) 0.0028

ASOCIACIONES CON MASCOTAS Y ENFERMEDADES ALÉRGICAS OR (IC 95%) p Rinoconjuntivitis alérgica y exposición al gato en el primer año de vida 1.49 (0.96 a 2.30) 0.05 exposición con animales de granja en el primer año de vida 1.80 (1.22 a 2.66) 0.0016 Rinoconjuntivitis y el antecedente de la madre de haber convivido con animales de la granja durante el embarazo 1.57 (1.03 a 2.39) 0.02

MORTALIDAD POR ASMA EN MÉXICO 1998-2003** EPIDEMIOLOGIA 2004;30 (SEMANA 30):4

Virus Genética Factores ambientales Alergenos Th2 Inflamación Alergia ICAM-1 IL-4 IL-5 VCAM-1 Síntomas Respiratorios Virus

Hipótesis de Lumper VIRUS ASMA RINITIS SINUSITIS

Fenotipos de Sibilancias / Asma Nacimiento Lactantes Escolares/Adolescentes Adultos Th1/Th2 Anatomía Vía aérea Infecciones Infecciones Factores hormonales IL-11 IFNs IL4/IL-5 Sibilancias transitorias Sibilancias persistentes Sibilancias tardías

INFECCIÓN DE VÍAS RESPIRATORIAS Y DESARROLLO DE ASMA 201 niños asmáticos 1 a 11 años grupo A: Antecedente IVRB grupo B: Sin antecedente IVRB Alergia Inmunol Pediatr 1997;47-53

INFECCIÓN DE VÍAS RESPIRATORIAS Y DESARROLLO DE ASMA IVRB + 57.1 % masculinos 52.3% AHFA 66.6% PC + 23.8 % RAST + 21 SUJETOS (10.4%) IVRB - 66.7 % masculinos 56.6 % AHFA 57.8 % PC + 21.1 % RAST + 180 SUJETOS Alergia Inmunol Pediatr 1997;47-53

INFECCIÓN VIRAL Y CRISIS ASMÁTICAS 45 pacientes Grupo 1: Crisis asmáticas (29) Grupo 2: Sin crisis asmática (16) Identificación viral : Fijación de complemento 2 muestras (admisión y 15 días más tarde ) Rev Alergia Mex 1993;40:135

INFECCIÓN VIRAL Y CRISIS ASMÁTICAS IDENTIFICACIÓN VIRAL 79 % Rev Alergia Mex 1993;40:135

IDENTIFICACIÓN TEMPRANA DE VIRUS RESPIRATORIOS EN PACIENTES CON ALERGIA RESPIRATORIA Objetivo: Evaluar la frecuencia virus en infección respiratoria temprana en niños con alergia

Asma e infección 2-5.11 6-11.11 12-17 Resultados Grupo de edad años Virus 2-5.11 VSR (25%) 6-11.11 Influenza A (35.7%) 12-17 Influenza A y PI (31%)

Mecanismos por los cuales los virus inducen asma Sensibilización de fibras vagales sensoriales rápidamente adaptativas Daño del epitelio de la vía aérea *Pérdida de factores de relajación *Inactivación de encefalinas, sustancia P degradando enzimas

Infección Hiperreactividad Inflamación Edema Eosinófilo Neutrófilo Célula cebada Neutrófilo Edema

Asma e infección Mecanismos por los cuales los virus inducen asma: INP Asma e infección Mecanismos por los cuales los virus inducen asma: Bloqueadores  adrenérgicos Producción de Acs IgE virus específico Desarrollo de reacciones asmáticas tardias en los Ag inhalados  función inflamatoria de los leucocitos

Sinusitis INP

A Practical Aproach to Infectious Diseases, 4th Ed, 1996 FRECUENCIA DE RINITIS ALERGICA EN PACIENTES CON INFECCION DE VIAS RESPIRATORIAS ALTAS INP Alteración Porcentaje Sinusitis crónica o recurrente 25-28 Otitis media con derrame crónica y recurrente 35-50 A Practical Aproach to Infectious Diseases, 4th Ed, 1996

Asma e infección J Investig Allergol Clin Immunol 1999;9:6-13 INP Infección bacteriana: Potencian la acción de alergenos inhalados (Th1/Th2) Incremento de células dendríticas Intraepiteliales por inhalación de los polisacáridos Permite persistencia de HRVA J Investig Allergol Clin Immunol 1999;9:6-13

Asma e infección INP H. influenzae b y no tipificable: Liberación IL-6 FNT alfa ICAM-1 Esteroides la disminuyen Eur Respir J 1996;9:1913-2

GENES INP INFECCIÓN Y EQUILIBRIO Th1/Th2 Th1 Th2 ATOPIA CONTAMINACIÓN POBRE SANIAMIENTO INP INFECCIÓN POR TB INFESTACIÓN HELMINTOS INFECCIÓN VIRAL POLICLONAL IgE AEROALERGÉNOS Th1 Th2 HIPERSENSIBILIDAD CUTÁNEA TARDÍA A LA TUBERCULINA ATOPIA GENES COOKSON , 1997

ASMA I.R.A. RINITIS INFLAMACIÓN EPITELIAL A.R.I.A. G.I.N.A. A.T.S.

Mediadores que participan en la Inflamación Histamina, Leucotrienos, Prostaglandinas,Citocinas, F.A.P., P.B.M., P.C., RANTES, Eotaxinas, y Moléculas de Adhesión. Epitelio normal Mediadores Inflamación

Alergia como una enfermedad sistémica Dermatitis atópica Urticaria Conjuntivitis Asma Rinitis alérgica Alergia alimentaria Enfermedad Sistémica Holgate. Allergy. 2001:3-16

Coexistencia de Enfermedades Alérgicas No. DE ALÉRGIAS 1 2 3 4 5 % 57.36 22.71 11.73 5.19 2.24 0.78 López et al. Allergy Clin Immunol Int 2000;supp 2: 100

Rinitis alérgica Comorbilidad* Cojuntivitis Faryngitis Sinusitis Asma Eczema Oido (otitis media/ OMS) Hipertrofia adenoidea/apnea obstructiva del sueño Falla para crecer Fatiga/ transtornos de aprendizaje *Lack G. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S9-S15.

Alteraciones orofaciales en pacientes alérgicos en edad pediátrica

Alteraciones orofaciales en pacientes alérgicos en edad pediátrica 0.38 n = 28 n = 36 0.0036 0.28 0.001 0.017 A I P TORRES AM, LOPEZ PEREZ. 2003

Marcha Alérgica RA DA Prevalencia Asma Edad (meses) Wahn, Allergy 2000

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS EN LA VÍA AÉREA REMODELADA Eosinófilos Exceso de moco Hiperplasia de células en copa Depósito de colágeno Miofibroblastos secretando colágeno Edema con espacios abiertos Engrosamiento de capa de músculo liso Linfocitos y mastocitos Hipertrofia de glándulas mucosas Vasodilatación

INFLAMACION BRONCOESPASMO REMODELACION ´75 ´80 ´85 ´90 ´92 ´95 2000 Nuevas indicaciones de ß-2 agonistas de acción larga Uso combinado de ß-2 agonistas de acción larga con esteroides inhalados REMODELACION “Temor” a los ß-2 agonistas de acción corta Uso extenso de ß-2 agonistas de acción corta INFLAMACION BRONCOESPASMO ´75 ´80 ´85 ´90 ´92 ´95 2000 2

Fuentes para normar criterios o recomendaciones en la prevención de la alergia A: Fuerte evidencia científica, basado en el análisis de numerosos estudios metodológicamente correctos (doble ciego..) B: Buena evidencia científica, basado en cuando menos un cuandfo menos un estudio aleatorio controlado. C: Buena evidencia, basada en observación científica y estudios comparativos no aleatorios o por opinión de un experto.

Medidas de prevención primaria: sensibilización Ninguna dieta especial para la madre lactando (A). Seno materno exclusivo ( 4-6 meses) (B)*. Evitar el tabaquismo o exposición al humo de tabaco, particularmente durante el embarazo o lactancia (B). Prohibición de tabaquismo en el trabajo (B). Reducir la esposición hacia alergenos inhalantes en niños de alto riesgo (polvo de casa, cucarachas y mascotas) (B). Reducir contaminantes ambientales intradomiciliarios (C). Eliminar la sensibilización y agentes irritativos en ambientes ocupacionales (C). Si esto no es posible implementar medidas para prevenir la exposición en el empleado.

Prevención secundaria: desarrollo de enfermedad alérgica En niños ya sensibilizados, la exposición debe ser reducida para impedir la instalación de enfermedad alérgica (B). Tratar la dermatitis atópica, con farmacoterapia tópica y sistémica, para prevenir la alergia respiratoria (C) Tratar las enfermedades de la vía aérea superior (rinocnjuntivitis y sinusitis) para reducir el desarrollo de asma (C). Transferir a empleados con exposición ocupacional si han desarrollado síntomas causados por sensibilización ocupacional(C).

Prevención terciaria: Tx de asma y otras enfermedades Aplicar la farmacoterapia para reducir el proceso inflamatorio (A). Los pacientes con asma, RA o DA alérgicos a los ácaros del polvo casero, cucarachas o caspa de las mascotas deben de evitar o reducir la exposición, para mejorar o controlar síntomas (A-B). Lactantes con alergia a leche de vaca debe evitar esta alimentacion y usar dieta hipoalergénoca (B). Evitar extrictamente ASA u otros antiinflamatorios no esteroideos a los pacientes sensibilizados y diagnósticados (C).

Educación Es esencial la educación de los pacientes sobre factores precipitantes, síntomas alérgicos, asma y anafilaxia. Con aplicación de guías de automanejo (A). Instalar Politicas escolares para el tratamiento de asma y anafilaxia (C).

TRATAMIENTOS ACTUALES PARA ALERGIA +++ ++ - Asma Rinitis alérgica Dermatitis atópica Conjuntivitis Anafilaxia Esteroides tópico +++ ++ - Broncodilatadores (adrenalina) Teofilina Cromonas + AH1 Antileucotrienos

DISOCIACIÓN DE EFECTOS ANTI-INFLAMATORIOS Y EFECTOS ADVERSOS Corticosteroides Receptor de GC Dimero GR Unión DNA Trans-activación Inhibición de factores De transcripción NF-κß, AP-1,NF-AT Trans-represión Efectos adversos Proteinas inflamatorias Citocinas, enzimas Moléculas de adhesión Proteinas antiinflamatorias

Corticosteroides inhalados: tratamiento de mantenimiento de primera línea Un corte transversal de la pared de una vía aérea tomada de un paciente asmático que había recibido sólo tratamiento sintomático con un agonista b2, visto a través de un microscopio electrónico, revela daño severo del epitelio (E) y una reacción inflamatoria intensa por debajo de la membrana basal (BM). Diversos tipos de células inflamatorias pueden identificarse, incluyendo linfocitos (L), eosinófilos (Eo) y mastocitos con degranulación (M). Este paciente después de 3 meses de tratamiento con budesonida inhalada (Pulmicort®), el estudio de la muestra nueva del corte transversal de la vía aérea muestra curación del epitelio y supresión de la reacción inflamatoria por debajo de la membrana basal. Asmático Asmático tratado con esteroides Laitinen LA, et al. J Allergy Clin Immunol 1992;90(1):32-42

La estatura final del adulto no está afectada por la budesonida en niños 200 190 chiquillos chiquillas 180 Estatura objetivo medida (cm) 170 Promedio pronosticado = 172.9 cm 160 •En la continuación del estudio mostrado en la diapositiva previa, la estatura final de los pacientes tratados con budesonida se compara con su estatura pronosticada. Hasta la fecha, 142 niños con asma y sin ninguna otra enfermedad crónica o sin haber sido prematuros han alcanzado su estatura final después de 3-13 años (promedio = 9.2 años) de tratamiento continuo con budesonida inhalada a una dosis diaria promedio de 412 μg (rango de 110-887 μg). La estatura final medida promedio fue de 173.2 cm y la estatura final pronosticada promedio era de 172.9 cm (NS). Los autores concluyeron que 9.2 años de tratamiento [rango de tres a trece años] con budesonida inhalada no afectaron adversamente la estatura final en niños con asma crónica. Promedio medido = 173.2 cm 150 150 160 170 180 190 200 Estatura objetivo pronosticada (cm) Agertoft L et al. N Engl J Med 2000;343:1064-9

ESTRATEGIAS PARA INHIBIR LA PRODUCCION O EFECTO DE CITOCINAS Factor de transcripción Inhibidor del Factor de transcrpción Gen de citocina Sintesis de inhibidor Célula de origen Oligonucleotido antisentido RNA m Citocina Receptor soluble Anticuerpo monoclonal Receptor antagonista Receptor Inhibidor de kinasa Señal de transducción Célula blanco Inhibidor del factor de transcripción ESTRATEGIAS PARA INHIBIR LA PRODUCCION O EFECTO DE CITOCINAS

INHIBICIÓN DE CPA Y LINFOCITOS Th2

INHIBICIÓN DE INFLAMACIÓN EOSINOFÍLICA

ANTAGONISTAS DE MEDIADORES AH1 ANTILEUCOTRIENOS: INHIBIDORES 5-LO (ZILEUTON) ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE CISTEINIL LEUCOTRIENOS (PRANLUKAST, ZAFIRLUKAST,MONTELUKAST) OTROS: NO (SINTETASA INDUCIBLE DE NO= iNOS), ANTAGONISTAS DE ENDOTELINA A Y B INHIBIDORES DE TRIPTASA O RECEPTORES: APC366 INH. PROTEINA ACTIVADORA DEL RECEPTOR (PAR2)

MODULADORES DE CITOCINAS ANTI IL 5 ANTI IL 4 ANTI IL 13 ANTI FNT INHIBIDORES DE QUIMIOCINAS CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS

NUEVOS FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 4 INHIBIDORES DEL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN INHIBIDORES DE TOROSIN CINASA INMUNOSUPRESORES BLOQUEADORES DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

FARMACOS ANTIALÉRGICOS ESPECÍFICOS CROMONAS INHIBIDORES DE COESTIMULACIÓN: ANYI CD28, ANTI B27, CTLA 4-Ig INHIBIDORES DE CÉLULAS Th2: Keliximab y ANTI FACTOR GATA-3 ANTI IgE: rhuMab-E25

ESTRATEGIAS PREVENTIVAS VACUNACIÓN ALERGENO ESPECÍFICA INMUNOTERAPIA CON PÉPTIDOS VACUNACIÓN TERAPIA GÉNICA

Antihistamínica Antiinflamatoria Antialérgica

GRACIAS POR SU ATENCIÓN AMIGOS CUBANOS