Trastornos del movimiento Dr. Miguel A. Barboza Elizondo Servicio de Neurología Hospital Rafael A. Calderón Guardia

Ganglios de la base Funciones: Regulación de los movimientos motores voluntarios a nivel superior. Regulación de los movimientos oculares y algunas funciones cognitivas (caudado) Modulación de la actividad motora superior. Integración de vías de relevo

Ganglios de la base (control extrapiramidal) Caudado Putamen Caudado + Putamen = Estriado Globo pálido Caudado + Putamen + G. pálido = Cuerpo estriado Núcleo subtalámico Globo pálido + N. subtalámico = Núcleo lenticular Sustancia Nigra Pars compacta y pars reticular.

Cápsula interna -brazo anterior Caudado (cabeza) Globo pálido Externo Interno Putamen Cápsula interna - rodilla - brazo posterior Tálamo Caudado (cola)

Caudado (cabeza) Tálamo Putamen Cápsula interna Globo pálido Externo Interno

Estim. Inhib.

Clínica de la afectación de los ganglios basales Corea Movimientos arrítmicos de tipo espasmódico, rápido y vigoroso que abarcan los dedos de las manos, las manos o toda una extremidad Gesticulación y ruidos respiratorios Entre uno y otro movimiento = flacidez Puede ser hemicorea Corea de Sydenham, corea gravídica, enfermedad de Huntington Lesión: núcleo caudado y putamen

Clínica de la afectación de los ganglios basales Hemibalismo Movimientos que abarcan la porción proximal de una extremidad, con un carácter extraordinariamente violento y saltarín. Lesión: núcleo subtalámico de Luys contralateral, y afectación de las fibras que van al globo pálido Se puede acompañar de hemicorea

Clínica de la afectación de los ganglios basales Atetosis Movimientos involuntarios, sinuosos y relativamente lentos que tienden a confluir entre sí. Flexo-supinación/extenso-pronación Entre uno y otro movimiento = rígido o espástico Puede ser generalizada (Huntington o fármacos) o limitada (cervical o craneal = discinesias oromandibular o tortícolis espasmódica) Lesión= cuerpo estriado contralateral

Clínica de la afectación de los ganglios basales Distonía Actitud o postura contorsionada anormal, en uno u otro de los extremos de mov. atetoides Predilección por músculos del tronco y cintura escapular y pélvica. Pueden ser reversibles o fijas. Pueden ser como reacción aguda o crónica a medicamentos Lesión= cuerpo estriado contralateral

Enfermedad de Parkinson

Definición del problema Trastorno neurodegenerativo por acumulación neuronal de sinucleina alfa y grados variables de parkinsonismo Casi todas las formas de parkinsonismo resultan en reducción en la transmisión dopaminérgica dentro de los GB 75% esporádica

Epidemiología USA > 1000000 (1% de personas > 55 años) Edad máxima de inicio = 60 años Evolución entre 10-25 años AD y AR aproximadamente 5% (edad de inicio más temprana y evolución más prolongada) Factores de riesgo: AHF (+), masc., TCE, exposición a pesticidas, resid. En medio rural Factor protector: café, tabaco, AINES y E2 (muj.)

Genética y patogenia Herencia importante en casos <50 años Formas familiares: PARK 1, 5 (AD) y 2, 7 (AR) Síntesis de sinucleína alfa Síntesis de la parkina (ligasa de la ubicuina) Síntesis de la hidroxilasa carboxiterminal de la ubicuina L1 Muerte neuronal por Vulnerabilidad genética Estrés oxidativo Factores ambientales Disfunción proteasómica

Manifestaciones clínicas Tres criterios cardinales: Tremor en reposo (85%) Rigidez Bradicinesia Inicio unilateral y gradual Manifestaciones motoras Micrografía Hipofonía y sialorrea (bradicinesia bulbar)

Manifestaciones clínicas Manifestaciones motoras Tremor en reposo: frecuencia de 4-6 Hz, unilateral inicialmente, “cuenta monedas”. Diseminación proximal, ipsilateral y en un segmento del mismo lado antes de cruzar. Rigidez en rueda dentada Marcha festinante (postura encorvada + pérdida de reflejo postural) y vacilación de inicio. Alteración de automatismos de la marcha

Manifestaciones clínicas Manifestaciones no motoras Depresión (50%) y ansiedad, anosmia. Alteraciones del sueño (piernas inquietas + desorden del ambiente REM). Inquietud interna (“acatisia” ??) Disfx autonómica (hipotensión ortostática, sudación excesiva, estreñimiento, etc.) Anormalidades cognitivas con tareas complejas, planificación a largo plazo y memoria.

Levo-Dopa (consideraciones) Medicación de primera elección para el tx temprano sintomático en Parkinson Dosis deben mantenerse lo suficientemente bajas como para mejorar la fx y reducir complicaciones motoras. Las preparaciones de liberación prolongada no tienen mayor ventaja en las complicaciones motoras. L-Dopa genera mayor beneficio en la funcionalidad que los agonistas dopaminérgicos, pero se asocia a mayores complicaciones motoras. (NICE/AAN nivel A)

Levo-Dopa L-3,4-dihidroxifenilalanina Efecto terapéutico al descarboxilarse Concentración máx. 0,5-2h plasma Semivida de 1-3h Competencia con proteínas dietéticas Inhibición periférica de descarboxilasa de L-Dopa Carbidopa / Benserazida Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gillman: las bases farmacológicas de la terapéutica. 11 edición. Editorial McGraw-Hill, Mexico, D.F. 2007

Levo-Dopa Dosis inicial: Sinemet 25/100mg tid o Sinemet CR 50/200 bid Presentaciones Liberación rápida Sinemet / Parcopa 10mg/100mg 25 mg/100 mg 25 mg/250 mg Liberación prolongada Sinemet CR 25 mg/ 100 mg 50 mg/ 200mg Preparados combinados L-Dopa+Cbd+Entacapone (Stalevo) 50mg/12,5mg/ 200 mg 100mg/ 25mg/ 200mg 200mg/ 50mg/ 200mg Dosis inicial: Sinemet 25/100mg tid o Sinemet CR 50/200 bid Dosis máxima: Sinemet 200/800mg/d o Sinemet CR 400/1600mg/d

Levo-Dopa (efectos adversos) Náuseas y vómitos SS/ abrupta puede llevar a síndrome neuroléptico maligno Diskinesias Fenómenos on – off Akinesia paradójica Hipotensión ortostática Depresión Delirios Contraindicado en IMAO, glaucoma de ángulo cerrado o melanoma maligno

Agonistas dopaminérgicos Pueden utilizarse como 1º línea de tx temprana (AAN/NICE nivel A) Menos efectivo para mejoría de síntomas motores Disminuyen las complicaciones motoras pero asociado a más efectos adversos que L-Dopa en Parkinson temprano (Cochrane nivel 2) Revisión sistemática de 29 ensayos randomizados que evaluaron Ago. en 5247 pxs con Parkinson temprano Aumento de Ago en: Edema OR 3,48 (95% CI 2,53-4,79) Somnolencia OR 2,18 (95% CI 1,75-2,72) Náusea 34,4% vs 23,1% (OR 1,86 CI 1,56-2,23) Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16;(2):CD006564

Agonistas dopaminérgicos Pramipexole (Mirapex) Agonista dopaminérgico no ergotamínico Puede reducir tiempo “off”, mejoría de sxs motores y discapacidad (nivel 2 evidencia) Dosis inicial: 0,125 mg vo tid y aumentos progresivos cada semana hasta llegar a 1,5 mg vo tid (semana 7) Ajuste con Función renal Efectos adversos: ataques de somnolencia, náusea, mareos, constipación, edema, hipotensión ortostática, rabdomiolisis, alucinaciones.

Agonistas dopaminérgicos Ropirinole (Requip) Agonista dopaminérgico no ergotamínico Efectivo en reducir sxs como monotx o adyuvante (nivel 2 evidencia) Dosis inicial: 0,25 mg vo tid y aumentos progresivos de 0,25mg en c/dosis cada semana hasta llegar a dosis total de 24mg/d Efectos adversos: ataques de somnolencia, náusea, mareos, constipación, edema, hipotensión ortostática, pueden empeorar las diskinesias por L-Dopa, alucinaciones.

Agonistas dopaminérgicos Bromocriptina Agonista dopaminérgico ergotamínico Efectivo en retardar complicaciones motoras en pxs con Parkinson temprano, pero no es más efectivo que L-Dopa (nivel 2 evidencia) Dosis inicial: 1,25 mg bid con aumentos de 2,5mg/d cada 14-28 d (dosis máxima 100mg/d) Efectos adversos: ataques de somnolencia, náusea, constipación, hipotensión ortostática, convulsiones e ictus, derrame pleural o pericárdico, alteracioenes mentales o psicosis.

Inhibidores monoamino oxidasa B Selegilina (Deprenyl) Tratamiento sintomático temprano (NICE A) Retrasa las complicaciones motoras comparado a L- Dopa “Ahorradores” de L-Dopa (nivel 1) sin aumentar mortalidad (nivel 2) Dosis inicial: 5mg bid vo Efectos adversos: náusea, mareos, lipotimias, alucinaciones, sequedad de boca, diskinesias, sueños vividos

Inhibidores catecol-o-metiltransferasa Entacapone (Comptan) y Tolcapone (Tasmar) Reducen el tiempo “off” y el uso de L-Dopa (nivel 1) Mejoría de calidad de vida con menores fluctuaciones motoras (nivel 2) Entacapone: 200mg con c/dosis de Sinemet (máximo 1,6g/d) Tolcapone: 100mg tid (hasta 200mg tid) Efectos adversos: hipotensión ortostática, diskinesias, diarrea, náuseas, mareos, dolosr abdominal, alucinaciones. Con Tolcapone aumento de enzimas hepáticas

Amantadina Evidencia limitada, uso temprano pero no de primera elección (NICE nivel D) Preferencia en el tx del tremor Dosis inicial: 100 mg bid vo Efectos adversos: nausea, insomnio, mareo, urgencia sexual y de apuestas, riesgo suicida, IC, crisis parkisoniana

Enfermedad de Huntington

Enfermedad de Huntington Descrita por George Huntington, 1872

Epidemiología Mundial 4-5/100000 habitantes 3ra a 4ta década 30-70/100000 hab. Europeos Norte 3ra a 4ta década 3-5% antes de los 15 años 30% sintomáticos después de los 50 años Patrón de herencia autosómico dominante

Patología y Patogénesis Atrofia de la cabeza del núcleo caudado y putamen bilateral Asociado a atrofia fronto-temporal Ventriculomegalia Estadio temprano: Hipometabolismo en Caudado (PET) Afectación de neuronas más pequeñas primero en el estriado Gliosis por astrocitos Pérdida neuronal cortical en capas 3, 5 y 6

Patología y Patogénesis Marcada sensibilidad de los receptores estriatales dopaminérgicos Movimientos anormales Alteraciones en el microambiente de Nt NE, GABA, Ach, Somatostatina y Glutamato

Estim. Inhib.

Patogénesis Huntingtina Codificada en cromosoma 4 11 a 34 (media 19) repeticiones de CAG 35-39 repeticiones síntomas / 42 = enfermedad Mutación = expansión de la poliglutamina (CAG) Acumulación y agregación en estriado y corteza Toxicidad directa o en su forma protofibrilar Acetilación de estonas ?? Disfunción mitocondrial ?? Sensibilidad a toxicidad mediada por Glutamato ?? Rol de la clatrina ??

Cuadro clínico Trastornos cognitivos ½ inicialmente con alteraciones del estado de ánimo y del carácter Irritables, impulsivos, excéntricos, hiperreligiosos, Alcoholismo, pobre control de impulsos, hipersexual Depresión Deterioro cognitivo Dispraxias, inatención, alteraciones del lenguaje Memoria relativamente preservada Alteraciones del sueño

Cuadro clínico Trastorno del movimiento Inicialmente en manos y cara (“nerviosismo”) Dificultad para movimientos alternantes en dedos Progresión a corea (patrón estereotipado) Movimientos arrítmicos de tipo espasmódico, rápido y vigoroso que abarcan los dedos de las manos, las manos o toda una extremidad Etapa más avanzada = patrón atetoide o distónico 1/3 hiperreflexia

Cuadro clínico Trastorno del movimiento Movimientos voluntarios más lentos de lo normal Lenguaje disártrico y explosivo (incoordinación lengua-diafragma) Movimientos oro-linguales Signo del ordeño Alteración en el inicio y lentitud de los movimientos sacádicos oculares, que se acompañan de movimiento cefálico.

Cuadro Clínico 10-15 años progresión a estado vegetativo, incapacidad de bipedestación o alimentación Progresión a muerte casi invariable Alta tasa de suicidio Fenómeno de anticipación La demencia es más severa en los de inicio temprano (30-40 años)

Diagnóstico Confirmación de la mutación en la Huntingtina (39 a 42 repeticiones) Consejo genético ??? Estudios funcionales: PET Hipometabolismo en caudado y putamen RM: atrofia en caudado y putamen

Imágenes: RM (Flair)

Tratamiento Haloperidol Tetrabenazina Supresión de la corea/atetosis 2 a 10 mg /d VO Tetrabenazina 12,5 mg/d con aumentos hasta tid Antipsicóticos de nueva generación Efectivos pero muchos efectos adversos Antidepresivos y moduladores del estado de ánimo

Muchas gracias