Algoritmo Diagnóstico NEFROPATÍA DIABÉTICA Algoritmo Diagnóstico CEMC : Octubre 2004 Dra. Eleonora Guimaraens

ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE MICROALBUMINURIA D.M. Tipo 1: con más 5 años de evolución D.M Tipo II : al momento del diagnóstico Análisis de primera orina de la mañana : Tiras reactivas para proteinuria + - CONFIRMAR CON MÉTODO CUANTITATIVO: *Proteinuria de 24 HS *Proporción proteinuria/creatininuria (mg/g)en primera orina de la mañana TEST DE MICROALBUMINURIA *cualitativo (cintas reactivas) *cuantitativo (proporción albuminuria:creatininuria) (descartar condiciones que pueden invalidar el examen) - + - + TEST CUANTITATIVO DE CONFIRMACIÓN Repetir 2 veces en plazo de 3 meses NEFROPATÍA CLÍNICA - 2 de 3 tests positivos? NEFROPATÍA INCIPIENTE TRATAMIENTO Repetir el examen en un año.

VALORES DE REFERENCIA DE MICROALBUMINURIA mg/24 hs 12 horas Nocturnas ( mg / min) Muestra aislada alb/creat* (mg/g) Normoalbuminuria < 30 < 20 Microalbuminuria 30 - 299 20 – 199 30 – 299 Macroalbuminuria = > 300 = > 200 alb/creat = albuminuria/creatininuria Se requieren 2 de 3 muestras positivas en un lapso de 3 meses para el diagnóstico de Nefropatía Incipiente, debido a la variabilidad en la albuminuria. Ejercicio físico intenso dentro de las 24 hs, infecciones, fiebre, insuficiencia cardíaca congestiva, hiperglicemia o hipertensión marcada, piuria y hematuria, pueden invalidar el examen. (falsos positivos)

Microalbuminuria La microalbuminuria se solicitaba en los diabéticos tipo I luego de la etapa post-puberal. En la actualidad la A.D.A hace incapié en que se ha visto microangiopatía en niños prepuberales, por lo que deja librado al criterio clínico del especialista , su solicitud en edades más tempranas. Para el “screening” de microalbuminuria se pueden utilizar cintas reactivas para albúmina, método cualitativo, con una sensibilidad del 98%. En el caso de un diabético que ya tenga estigmas de microangiopatía , se prefiere solicitar la primer dosificación con método cuantitativo, para tener un 100% de exactitud en el diagnóstico y no retrasar el tratamiento por un falso resultado negativo.

IMPORTANCIA DE LA ESTIMACIÓN DEL FILTRADO GLOMERULAR PARA EVALUAR LA FUNCIÓN RENAL PARA ADECUAR DOSIS DE LAS DROGAS DE . EXCRESIÓN RENAL, Y EVITAR UNA POTENCIAL . INTOXICACIÓN

ESTADÍOS DE LA FUNCIÓN RENAL Descripción FG (ml/min/1.73 m ) 1 FG normal o = > 90 2 Leve del FG 60 – 89 3 Moderada del FG 30 – 59 4 Severa del FG 15 -29 5 Fallo renal < 15 2 ( National Kidney Foundation ) Se hace diagnóstico de insuficiencia renal, cuando en varias oportunidades se ha encontrado un FG menor a 60 ml/min/1.73 m . 2

En qué diabéticos nos interesa saber su FG? En los diabéticos tipo II, para saber si tienen insuficiencia renal, aún con microalbuminuria negativa, dado que mayoritariamente son pacientes añosos, con larga historia de hipertensión arterial previa : pueden tener una nefropatía no proteinúrica . En general, sería adecuado utilizar la Fórmula de Levey. El los diabéticos tipo I, desde la etapa de microalbuminuria, ya que se han descrito cambios evolutivos en la historia clásica de la nefropatía, observándose caídas del FG ya en esta temprana etapa. En general, por la edad de los pacientes, y por la mayor posibilidad de tener un FG normal, se recomienda el Clearance de Creatinina.

MÉTODOS DE VALORACIÓN DEL FILTRADO GLOMERULAR Clearance de Inulina Clearance de marcadores radioactivos : 125 I – Iotalamato 99mTc – DTPA Creatininemia Clearance de Creatinina Predicción del FG por ecuaciones, teniendo en cuenta la . creatininemia : Fórmula de Cockroft – Gault Fórmula de Levey abreviada (MDRD Study)

Inexactitud en la recolección de orina Relación entre el Clearance de Creatinina y la Creatininemia con el Filtrado Glomerular (Clearance de Inulina) Aumenta . . En la IR . . . .. Ingestión de carne cocida. . . Cimetidina, Trimetoprim . . Cetoacidosis Disminuye . .Malnutrición . . Disminución de la masa muscular Sobreestima el FG . . . (secresión tubular de creatinina) Inexactitud en la recolección de orina

Fórmula de Cockroft-Gault Comparación del FG hallado con 125 I-iotalamato ajustado para superficie corporal, en 1628 pacientes del MDRD Study, con fórmulas estimativas del FG. 2 2 2 R = 80.4% R = 84.2% R = 90.3% Fórmula de Cockroft-Gault Fórmula de Levey 100/S Cr

Fórmula de Levey abreviada The MDRD Study equation -1.154 -0.203 GFR = 186 x (S Cr) x (Edad) x ( 0.742 sexo femenino ) . .... x ( 1.210 raza negra ) Limitaciones de la fórmula : No se ha validado en * Niños (< de 18 años) … * Embarazadas … … .. * Mayores de 70 años … .. * En individuos con FG normal En cualquiera de las limitaciones con el uso de la creatininemia , relacionadas con el estado nutricional o la ingesta de medicación. Una estimación exacta del FG basados en la creatininemia, requiere una estabilidad del balance de creatinina. No se utiliza en la insuficiencia renal aguda

Estimación del Filtrado Glomerular El nivel del FG se deberá estimar por ecuaciones predictivas MDRD Study (Fórmula de Levey) La creatininemia por sí misma no debe ser usada para evaluar la función renal El Clearance de Creatinina con recolección de orina de 24 hs. no mejora el resultado que se obtiene con las fórmulas de predicción. Se utilizará en aquellos pacientes en los que no se pueda aplicar la fórmula de Levey.

NEFROPATÍA DIABÉTICA Los Lípidos en la Progresión de la Nefropatía y su Tratamiento CEMC : Octubre 2004 Dra. Eleonora Guimaraens

Perfiles lipídicos más comunes en los diabéticos : Diabetes tipo I Niveles de lipoproteinas normales o bajos. … .…… … Contenido de lipoproteínas alterado, aterogénico. Diabetes tipo II En general,perfil de resistencia insulínica,con triglicéridos elevados y HDL-C ….bajo. Puede asociar LDL-C elevado Perfiles lipídicos más comunes en las nefropatías : Macroproteinuria (S. Nefrótico) Colesterol total con LDL-C elevado. Puede haber hipertrigliceridemia Insuficiencia renal Perfil de resistencia insulínica, con hipertrigliceridemia y HDL-C bajo

Asociación entre Dislipemias y aceleración de caída del FG en la Nefropatía Diabética COLESTEROL Estudio N Tipo Diabetes Resultado (Univariado) (Multivariado) Hunsicker, 1997 826 D tipo II 1 Ravid, 1998 574 DM Klein, 1999 555 D tipo I p Hovind, 2001 301 Yokoyama, 1997 182 Nielsen, 1997 32 Gall, 1993 26 Dillon, 1993 59 Biesenbach, 1994 Appel, 2003 (RENAAL Study) 1513 1 dislipemia no asociada a aceleración de caída del FG p dislipemia asociada a aceleración de caída del FG p<0.0505

Asociación entre Dislipemias y aceleración de caída del FG en la Nefropatía Diabética TRIGLICÉRIDOS Estudio N Tipo Diabetes Resultado (Univariado) (Multivariado) Yokoyama, 1997 182 DM p 1 Nielsen, 1997 32 Biesenbach, 1994 Appel, 2003 (RENAAL Study) 1513 D tipo II 1 dislipemia no asociada a aceleración de caída del FG p dislipemia asociada a aceleración de caída del FG p<0.05

Asociación de Dislipemias con aceleración de caída del FG en la Nefropatía Diabética HDL-C BAJO Estudio N Tipo Diabetes Resultado (Univariado) (Multivariado) Hunsicker, 1997 826 D tipo II p Ravid, 1998 574 DM Klein, 1999 555 D tipo I Yokoyama, 1997 182 1 Nielsen, 1997 32 Gall, 1993 26 1 dislipemia no asociada a aceleración de caída del FG p dislipemia asociada a aceleración de caída del FG p<0.05

Relación entre Dislipemias y Progresión de la Nefropatía Diabética LDL - C Estudio N Tipo Diabetes Resultado (Univariado) (Multivariado) Hunsicker, 1997 826 D tipo II 1 Ravid, 1998 574 DM p Appel, 2003 (RENAAL Study) 1513 Aún cuando a nivel experimental , en animales, se ha demostrado esta relación con varias lipoproteínas, las investigaciones efectuadas en seres humanos, por la diversidad de los resultados, no son concluyentes

Orchard, T. and cols : Diabetes Care 24:1053, 2001 Lipid and Blood Pressure Treatment Goals for Type 1 Diabetes 10-year incidence data from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Orchard, T. and cols : Diabetes Care 24:1053, 2001 Estudio observacional prospectivo de 589 Diabéticos tipo 1 con 20 años de evolución . Factor de Riesgo Nefropatía LDL-C mg/dl) 100 –129 1.1 130 - 159 2.2* >= 160 2.6* Triglicéridos(mg/dl) 100 – 149 1.8 150 – 199 3.2* >= 200 3.0* Riesgo Relativo calculado en base al perfil lipídico al inicio de la observación * P < 0.05 Riesgo Relativo de niveles lipídicos para nefropatía clínica, ajustado para la edad. ( N= 420)

VALORES DESEABLES DEL PERFIL LIPÍDICO EN EL DIABÉTICO Nivel Colesterol total < 200 (mg/dL) LDL – C < 100 (mg/dL) Triglicéridos < 150 (mg/dL) HDL - C > 40-50 (mg/dL)

TRATAMIENTO Medidas higiénico-dietéticas Prescripción dietética adecuada a la dislipemia; ejercicio; abandono del alcohol; si es obeso, disminuir de peso. Ajustar el control glucémico Un punto de descenso en el porcentaje de HbA1, disminuye el colesterol total en un 2,2% y los triglicéridos en un 8%. Tratamiento para disminuir la proteinuria Control de la hipertensión arterial, tratamiento con IECA y ARA II. Fármacos hipolipemiantes .

Tratamiento de la Dislipemia en Diabéticos con Nefropatía ( DOQI – ATP III ) Kidney Disese Outcomes Quality Initiative – Adult Treatment Panel III Guidelines DISLIPEMIA mg/dL META mg/dL INICIO AUMENTO ALTERNATIVA TG > = 500 TG < 500 CEV CEV + fibratos. Fibratos o Ac. Nicotínico (*) LDL-C 100 - 129 LDL-C < 100 CEV + bajas dosis de estatinas. Secuestrante de ácidos biliares (**) o Acido Nicotínico (*) LDL-C > = 130 CEV + bajas dosis de estatinas. CEV + máximas dosis de estatinas. TG > = 200 y no-HDL-C > 130 No-HDL-C<130 CEV + bajas dosis de estatinas. CEV + máximas dosis de estatinas. Fibratos o Ac. Nicotínico CEV = Cambios en el Estilo de Vida (*) niacina; acipimox : empeora el control glucídico (usar a dosis bajas <= 2 g/día (**) colestiramina : elevan los triglicéridos No combinar Estatinas + Fibratos Discontinuar medicación si se presentan mialgias CK > 10 veces el máx. normal son indicadores de miositis. Suspender medicación al menos temporariamente

TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA A diferencia de lo especificado por la tabla previa, consideramos que los diabéticos con LDL-C entre 100 y 129 mg/dL con alto riesgo CV como es la nefropatía, deben tratarse como los diabéticos con coronariopatía: incluir estatinas desde el inicio del tratamiento. La actualización del ATP III de julio 2004, mantiene la meta del LDL-C < 100 mg/dL, pero plantean una opción terapéutica de fijar la meta en menos de 70 mg/dl para pacientes de muy alto riesgo cardiovascular Los autores de las pautas DOQI consideran que un nivel de TG > 200 mg/dl para iniciar el tratamiento del no-HDL-C, se corresponde con una dislipemia importante, y plantean que son valores que se deberán rever en un futuro, a la luz de las investigaciones en curso.

TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA ESTATINAS : Tienen metabolismo hepático. Atorvastatina y Pravastatina, no requerirían ajuste de la dosis en la insuficiencia renal Con las demás, con un FG < 30 mL/min, la bilbiografía sugiere disminuir la dosis en un 50%. FIBRATOS : Tienen eliminación renal Con insuficiencia renal, se requiere disminución de la dosis: . Para FG < 60 mL/min, 50% . FG < 30 ml/min, 25% . FG < 15 mL/min , evitar Gemfibrozil sería el fibrato de elección para la insuficiencia renal, porque no requeriría adecuación de dosis, aún en la etapa de susticución de la función Existen otros factores que inciden en el nivel de cada droga en plasma, por lo que aún con hipolipemiantes que no requieren adecuar la dosis al FG, se recomienda comenzar siempre con una dosis baja, e ir ascendiendo progresivamente, de acuerdo a resultados obtenidos y tolerancia del paciente

Efecto de la reducción de los lípidos en la progresión de la nefropatía : un meta-análisis (Las líneas horizontales de mayor grosor corresponden a estudios en pacientes diabéticos ) L. Fried y cols. Kidney Int. 59:260, 2001

Conclusiones : Como aun no se han efectuado trabajos randomizados, controlados , de larga duración y con una muestra importante , como para concluir que la terapia con hipolipemiantes disminuye la velocidad de caída del filtrado glomerular , la principal razón para tratar la dislipemia en un diabético con nefropatía crónica , sigue siendo la prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular .