Fibrilación auricular Contexto terapéutico Manolo Cárdenas Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba Francesc Puigventós Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca 4 de Mayo de 2010 8º Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca 4, 5, 6 y 7 de Mayo 2010

Fibrilación auricular (FA) Es una taquiarritmia cardíaca Gran actividad eléctrica a nivel auricular Activación auricular desorganizada, sin coordinación en la sístole auricular, y el llenado ventricular es inefectivo El ritmo irregular que se produce puede llegar a tener una frecuencia de 160-180 latidos por minuto (lpm)

Clasificación de la FA Recurrente: ≥ 2episodios Paroxístico: fin espontáneamente < 7 días Persistente: > 7 días, cardioversión Permanente: no fin con cardioversión

Fibrilación auricular (FA) La FA es la forma más frecuente de arritmia1 La prevalencia de la FA es mayor en hombres y aumenta con la edad Aumenta desde un 0,5% a los 50-59 años hasta un 9% a los 80-89 años En 2007, había 6,3 millones de personas en EE.UU., Japón, Alemania, Italia, España, Francia y el Reino Unido diagnosticadas de FA2 Debido al envejecimiento de la población, se espera que esta cifra se duplique en 30 años3 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Diciembre de 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La prevalencia de la FA aumenta con la edad 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Prevalencia de la FA (%) Población general > 60 años > 80 años Edad 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Pronóstico de la FA La FA se asocia a un estado protrombótico El riesgo de ictus aumenta ~5 veces El riesgo de ictus es el mismo en pacientes con FA con independencia de si tienen FA paroxística o sostenida El ictus cardioembólico conlleva una mortalidad a los 30 días del 25% Los ictus relacionados con la FA tienden a ser especialmente graves e incapacitantes y la mitad de los pacientes muere en el plazo de 1 año

Gravedad del ictus en pacientes con FA Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA (n = 597)1 60% 40% 0% 50% 30% 20% 10% % de pacientes Los ictus relacionados con la FA tienden a ser especialmente graves e incapacitantes y la mitad de los pacientes muere en el plazo de 1 año En un estudio reciente realizado por Gladstone y colaboradores en casi 600 pacientes ingresados en el hospital con un primer ictus isquémico por FA, el 60% fue de tipo incapacitante y el 20% mortal. Incapacitante Mortal 1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240

Niveles de riesgo embólico La fibrilación aumenta notablemente la probabilidad de tromboembolia, pero no todos los pacientes con FA tienen un riesgo significativo. Alto: ACV previo, valvulopatía reumática mitral, válvulas cardíacas. Medio: edad superior a 75 años, HTA, fallo cardíaco, diabetes mellitus, disfunción sistólica con FE <35%. Bajo: sexo femenino, edad de 65 a 74 años, enfermedad coronaria, tirotoxicosis. Basal: Los pacientes con fibrilación auricular solitaria y edad menor a 60 años, no tienen un riesgo que justifique una actuación.

Estratificación del riesgo trombótico para FA Índice CHADS2 Riesgo ictus NNT para prevenir un episodio embolígeno/año 1,9 (1,2-3,0) 417 1 2,8 (2,0-3,8) 125 2 4,0 (3,1-5,1) 81 3 5,9 (4,6-7,3) 33 4 8,5 (6,3-11,0) 27 5 12,5 (8,2-17,5) 44 6 18,2 (10,5-27,4) Criterios de riesgo CHADS2: (JAMA 2001; 285: 2864-70) - AIT, ACVA ó embolismo sistémico previo: 2 - ICC silente o disfunción ventricular moderada/severa: 1 - HTA: 1 - Edad >75 años: 1 - DM: 1 Mayor beneficio absoluto de tto si alto riesgo 0-1 puntos: AAS 2-3 puntos: AAS o ACO >3 puntos: ACO

El ictus relacionado con la FA puede prevenirse Efecto de los AVK frente a placebo Ictus Muerte 2 de cada 3 ictus debidos a la FA pueden prevenirse con un tratamiento anticoagulante apropiado con un antagonista de la vitamina K (INR 2-3)1 67% 26% La anticoagulación oral con AVK (INR 2-3) es el tratamiento de referencia recomendado en las directrices en vigor para la prevención del ictus en fibrilación auricular en pacientes con riesgo moderado y alto. Los antagonistas de la vitamina K (AVK) son muy eficaces cuando los pacientes se mantienen dentro de un intervalo terapéutico apropiado (Índice Internacional Normalizado [INR] 2-3) durante la mayor parte del tiempo (60%-70%). No obstante, suele ser difícil de conseguir con los antagonistas de la vitamina K actuales. 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. Fuster V, et al. JACC. 2006; 48: 854-906 11

El ictus relacionado con la FA puede prevenirse El tratamiento se estratifica en función del riesgo de ictus La aspirina reduce el riesgo de ictus en un 22-36%. Los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (AVK) en un 65-68% comparado con placebo y en un 32-47% comparado con aspirina, a expensas de un incremento de las hemorragias (Lafuente 2010). Aspirina es adecuada en: a) pacientes con bajo riesgo de ictus (< 75 años sin antecedente de tromboembolismo, ni factores de riesgo como hipertensión, diabetes o insuficiencia cardiaca). Los AVK se recomiendan en pacientes con riesgo alto o moderado de ictus (a) estenosis mitral o prótesis valvular cardiaca; (b) antecedentes de ictus o embolismo sistémico y (c) dos o más factores de riesgo tromboembólico. En los pacientes con riesgo intermedio o bajo de ictus, tanto la aspirina como los AVK son razonables y se debe elegir según características del paciente (Lafuente 2010):.

Fibrilación auricular (FA)

Estratificación del riesgo de ictus y tromboprofilaxis

¿AVK: Warfarina o Acenocumarol? El AVK más empleado en nuestro medio es acenocumarol. Apenas existan estudios comparativos entre la warfarina y el acenocumarol y la mayoría de los ensayos clínicos tanto en prevención primaria como secundaria se hayan hecho con la warfarina, extrapolándose los resultados al acenocumarol La farmacocinética del acenocumarol y la warfarina es bastante similar, diferenciándose en la semivida eliminación, que es mayor para la warfarina, que condiciona que tras la suspensión del tratamiento la duración del efecto anticoagulante sea mayor. El efecto anticoagulante máximo para el acenocumarol y la warfarina se alcanza al cabo de 1,5-3 días. La duración del efecto anticoagulante tras la suspensión del tratamiento es de 2 días para el acenocumarol y de 2-5 días para la warfarina. Estas diferencias en la farmacocinética hacen que la warfarina sea más lenta en su inicio de acción que el acenocumarol y que, al interrumpir el medicamento, su efecto se prolongue más en el tiempo, lo que podría ser importante en caso de pacientes con mala adherencia al tratamiento.

Tiempo de protrombina (TP) El TP mide cuanto tiempo tarda en formarse un coágulo en una muestra de sangre Debido a que los reactivos empleados varían según los laboratorios los valores normales también fluctuarán. Para normalizar los resultados internacionalmente, un comité de la OMS desarrolló y recomendó el uso del INR junto al TP, en aquellos pacientes que están bajo tratamiento anticoagulante con AVK Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante deberían tener un INR entre 2.0 y 3.0 para cubrir las necesidades anticoagulantes básicas

Intervalo terapéutico limitado con AVK INR objetivo (2,0-3,0) Ictus isquémico Hemorragia intracraneal 80 El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado 60 Episodios / 1000 años-paciente 40 El efecto anticoagulante de los AVK se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado. Un exceso de anticoagulación (INR > 3) puede incrementar el riesgo de hemorragia, y una anticoagulación deficiente (INR < 2) puede incrementar el riesgo de ictus. 20 < 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 Índice internacional normalizado (INR)

Limitaciones del tratamiento con AVK Respuesta impredecible Ajustes frecuentes de la dosis El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones que dificultan su uso en la práctica Intervalo terapéutico limitado (intervalo INR de 2-3) Diversas interacciones entre el fármaco y los alimentos Monitorización rutinaria de la coagulación Diversas interacciones farmacológicas Debido a las limitaciones de los AVK, se ha calculado que hasta el 50% de los pacientes aptos para el tratamiento no recibe ningún anticoagulante (Rowan et al. JACC. 2007) Lentitud en el inicio/finalización de la acción Incumplimiento terapéutico 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K Sin anticoagulación Antagonistas de la vitamina K n = 23.657 Cohorte de Medicare, EE.UU. Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070 n = 5.333 Estudio EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181 n = 624 Cohorte de HURS Córdoba Ruiz-Ortiz M, et al. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 868-95

Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K

Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K n=1137. Sin ACO=296 (26%) Contraindicación= 136 (46%) Ausencia FR= 55 (19%) Negativa del paciente= 51 (17%) Decisión si FR=1: 54 (18%)

Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K Cada vez es mayor el % de pacientes que se trata con ACO, pero existe en nuestro medio en torno a un 25-30% de pacientes con FA que no se anticoagula Cerca del 50% de éste, se debe a motivos de contraindicación, motivado mayoritariamente por riesgo de incumplimiento (62%). Esta población supone un 30% del total que no se anticoagula, que a su vez supone que un 7.5-10% del total de pacientes con FA no se anticoagula teniendo requisitios de riesgo para ello.

Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K

Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K

Nuevos anticoagulantes orales en prevención de ictus en pacientes con FA Inhibidor anti Xa Rivaroxabán Inhibidor directo de la trombina Dabigatrán

Dabigatrán

Ensayo RE-LY Evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a largo plazo Comparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus

Variables de eficacia y seguridad Variable principal de eficacia Ictus o embolismo sistémico Variables secundarias de eficacia Ictus Embolismo sistémico Muerte Otras Infarto de miocardio Embolismo pulmonar Ataque isquémico transitorio Hospitazlización Variable principal de seguridad Hemorragia mayor

Análisis estadístico Ensayo de no inferioridad de ambas dosis de dabigatrán vs warfarina Δ = 1,46 Si se comprube la no inferioridad se realiza de superioridad Análisis por intención de tratar

Ensayo RE-LY: Resultados de eficacia D 110mg D 150mg warfarin D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin Number rate/yr RR 95% CI P* Stroke or systemic Embolism 182 1.5 %/yr 134 1.1 %/yr 199 1.7 %/yr 0.91 0.74-1.11 0.34 0.66 0.53-0.82 <0.001 Stroke 171 1.4 %/yr 122 1.0 %/yr 185 1.6 %/yr 0.92 0.74-1.13 0.41 0.64 0.51-0.81 Systemic Embolism 14 0.1 %/yr 13 19 0.2 %/yr 0.73 0.37-1.46 0.38 0.67 0.33-1.36 0.27

Criterios para el posicionamiento terapéutico de un medicamento

Dabigatrán en FA Hoy: Búsqueda de información: Mañana: Extracción de resultados Validez interna y externa

DABIGATRÁN Prevención de tromboembolismo en cirugía electiva de sustitución de prótesis de rodilla y de cadera Contexto terapéutico

Natural history of postoperative DVT 4 92 normal 9 132 postoperative patients 40 26 Kakkar VV, et al. Lancet. 1969;2:230-232. 37 37

TVP. Profilaxis en el paciente quirúrgico Mayor riesgo en cirugía ortopédica, (rodilla y cadera), seguido de cirugía mayor abdominal y pélvica. El riesgo se prolonga durante las primeras semanas tras el alta hospitalaria, si persisten los factores de riesgo, en especial la inmovilidad. El riesgo se estratifica en: muy alto, alto, moderado y bajo, según características del paciente y procedimiento quirúrgico: Riesgo bajo: deambulación precoz. Riesgo moderado: deambulación precoz; HBPM dosis bajas. Riesgo alto; muy alto: deambulación precoz, HBPM a dosis altas, anticoagulantes orales (INR 2-3) o fondaparinux.

Reduction in Asymptomatic DVT and Fatal PE RR=67% RR=68% 60.5 1.9 Frequency of PE (%) Control UFH Prevalence of Proximal DVT (%) 20.3 0.6 The Collins meta-analysis examined the reduction in fatal pulmonary embolism and venous thromboembolism by perioperative administration of subcutaneous heparin in general, orthopaedic and urological surgery studies. Amongst the 21 orthopaedic surgery trials included in the meta-analysis similar reductions in asymptomatic DVT and fatal PE were seen. This provides good evidence for asymptomatic DVT being a suitable surrogate for more severe fatal PE rates. Collins R, et al. N Engl J Med. 1988;318:1162-1173. Asymptomatic DVT Fatal PE 39

Diferencias “transatlánticas” en la pauta de profilaxis con enoxaparina Las dos pautas “transatlánticas” de enoxaparina nunca han sido comparadas directamente en cirugía de rodilla. Un ensayo comparativo directo en artoplastia de cadera de ambas pautas mostró una diferencia de 14 % vs 11 %, favor de la pauta “americana” que no llegaba a ser significativa por muy poco. Parece que la pauta americana podría ser superior a la europea.

Algunas consideraciones

1 DURACION OPTIMA PROFILAXIS Depende del periodo de riesgo: Una vez que el paciente camina y no existen otros factores de riesgo, puede retirarse la profilaxis. Debido a la alta incidencia de TEV en el 1º mes, hay ensayos que recomiendan su uso 21-35 días tras cirugía de cadera, rodilla.

Nuevos anticoagulantes orales Duración de la profilaxis  controversias Rodilla -Ficha Técnica Dabi: 10 días en total -Ficha Técnica Riva: 2 semanas ACCP 2008: Más de 10 días y hasta 5 semanas SECOT 2009: 4 –6 semanas NICE 2007: 10-14 días NICE draftt 2009: 10-14 días Uptodate 2009: 7-10 días Cadera Ficha Técnica Dabi: 4-5 semanas en total Ficha Técnica Riva: 4 semanas ACCP 2008: Más de 10 días y hasta 5 semanas SECOT 2009: 4-6 semanas NICE 2007: 4-5 semanas NICE draftt 2009: 4-5 semanas Uptodate 2009: 4-5 semanas NICE 2007: THR: VTE prophylaxis after surgery and continue for 28–35 days. TKR: VTE prophylaxis after surgery and continue for 10–14 days.

2 Nuevos ACO: Dabigatrán y Rivaroxabán cirugía ortopédica electiva cadera, rodilla Con dabigatrán se dispone de tres ensayos clínicos publicados, en los que han participado 8.000 pacientes. En dos de ellos la dosis de enoxaparina empleada como control es de 40 mg/día Ensayo RE-NOVATE realizado en pacientes con prótesis de cadera Ensayo RE-MODE, en rodilla. Ensayo RE-MOBILIZE, en el que dabigatrán se compara con la pauta “americana” de enoxaparina 30 mg/12h Con rivaroxabán se dispone de cuatro ensayos en que han participado unos 11.000 pacientes, tres de ellos con duración de tratamiento similares en ambos brazos, en los que se compara con enoxaparina 40 mg/día. Ensayo RECORD-1 realizado en artroplastia de cadera, Ensayo RECORD-3 en rodilla Se dispone además del estudio RECORD-4 que compara rivaroxabán una vez al día con enoxaparina 30 mg/12h. (Ensayo RECORD-2 se realizó con diferente duración en cada brazo,no se considera)

Recomendaciones NICE

3 Variables de eficacia empleadas en los Ensayos Clínicos sbre prevención del tromboembolismo en cirugía VARIABLE PRINCIPAL: Tromboembolismo venoso (TEV) total, compuesta de: TEV proximal asintomático por venografía TEV distal asintomático por venografía Tromboembolismo Venoso profundo (TVP) sintomático confirmado por eco, venografía o autopsia Embolismo Pulmonar (EP) confirmado no mortal Mortalidad no asociada a TEV durante el periodo de tratamiento. VARIABLES SECUNDARIAS: TVE “major” o grave TEV proximal EP TEV relacionado con mortalidad Las variables individuales desagregadas. TVS Tromboembolismo venoso sintomático TVP proximal o distal sintomático EP sintomática mortal o no mortal

Variables empleadas en los Ensayos Clínicos Eficacia Valor “predictivo” TVP ASINTOMÁTICA  SINTOMÁTICA Prótesis de Cadera: 38,1% 2,7% Prótesis de Rodilla: 13,2 % 1,8% RATIO TVP ASINTOMATICA / TVP SINTOMATICA Prótesis de Cadera: 21 Prótesis de Rodilla: 5 Quinlan DJ, et al J Thromb Haemost 2007; 5:1438-43 CHEST 2009; 135:513–520

Dabigatrán en profilaxis Hoy: Búsqueda de información: Mañana: Extracción de resultados Validez interna y externa

Práctica 1: Ordenar información

Práctica 2: Completar informe con programa madre