MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS ESTABILIZADORES DEL HUMOR EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA Dra. Mercè Torra Farmacología i Toxicología Servei de Bioquímica i Genètica Molecular. Facultad de Medicina Hospital Clínic Barcelona

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Conjunto de acciones farmacocinéticas y farmacodinámicas necesarias para alcanzar una respuesta farmacoterapéutica segura y eficaz. Conseguir el efecto farmacológico deseado. Efecto máximo en el menor tiempo posible. Reducir al mínimo los efectos tóxicos.

la cual se modifica la dosis ANALÍSIS DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DEL FÁRMACO Estrategia mediante la cual se modifica la dosis de un fármaco, en función de su concentración sanguínea, para mantener el margen terapéutico óptimo. Se basa en la premisa de que existe correlación entre concentración y efecto

MARGEN TERAPÉUTICO Rango de concentraciones con elevada probabilidad de eficacia terapéutica y mínima probabilidad de toxicidad. % respuesta Concentración sérica Concepto estadístico poblacional que solo debe utilizarse como guía. margen terapéutico Efectos terapéuticos Efectos tóxicos

Para qué fármacos es útil la determinación de la concentración sérica?? buena correlación entre concentración plasmática y efecto farmacológico. -amplia variabilidad farmacocinética interindividual - margen terapéutico estrecho. - cinética de eliminación no lineal. dificultad para reconocer sus efectos (tratamientos preventivos, efectos adversos similares a los síntomas de la enfermedad)

INDICACIONES DE TDM -Sospecha de no cumplimiento/control cumplimiento. -Ausencia/insuficiente respuesta clínica - Toxicidad a dosis terapéuticas - Interacciones medicamentosas - Programas de farmacovigilancia - Prevención de recaídas -Factores genéticos - Factores fisiopatológicos

Normas para una correcta monitorización Tiempo de extracción SITUACIÓN DE PRE- DOSIS. ESTADO ESTACIONARIO. (Equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de fluidos, tejidos y órganos) El tiempo necesario para conseguir el estado estacionario depende de la vida media de eliminación t1/2 ( a efectos prácticos se corresponde con un periodo de tiempo de 4 - 5 vidas medias)

Cmin

METODOLOGÍA ANALÍTICA ESPECÍFICIFIDAD SENSIBILIDAD EXACTITUD PRECISIÓN absorción atómica inmunoanálisis potenciometría cromatografía

Determinación de la concentración sérica de un fármaco Controlar variabilidad farmacocinética suficiente Variabilidad farmacodinámica Interpretación del resultado en el contexto de la patología del paciente. Concentración + Situación clínica: Orientación terapéutica

Es útil la monitorización terapéutica en fármacos estabilizadores del humor ?? Que fármacos podemos considerar como estabilizadores del humor??

Estabilizadores del humor: Definiciones propuestas Tomando el litio como referente (Lithium-inspired)   Eficacia en el tratamiento de la manía aguda. Eficacia en el tratamiento de la depresión aguda. Eficacia en la prevención de episodios maniacos y depresivos. Unifásicos Eficacia en el tratamiento de al menos una de las fases de la enfermedad sin que se exacerben los síntomas de otra de las fases. Definición extensa Eficacia en el tratamiento de los síntomas efectivos agudos. Eficacia en el tratamiento de los síntomas psicóticos. Eficacia en el tratamiento de los síntomas conductuales. Eficacia en el tratamiento de los síntomas cognoscitivos. Eficacia en la prevención de los episodios maníacos, mixtos y depresivos.

Fármacos estabilizadores del humor del humor clásicos: LITIO, VALPROATO y carbamacepina Antipsicóticos atípicos Aportaciones relevantes al arsenal terapéutico Nuevos anticomiciales

Es útil la monitorización terapéutica en fármacos estabilizadores del humor ?? CONSENSO TDM en Psiquiatría Baumann et al. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265 5 niveles de recomendación: 1. Fuertemente recomendada 2. Recomendada 3. Útil 4. Probablemente útil 5. No recomendada

1. Fuertemente recomendada Rango terapéutico establecido Nivel de evidencia: Ensayos clínicos controlados muestran el beneficio de la TDM. Consecuencias clínicas: Concentraciones terapéuticas -> Aumenta la probabilidad de respuesta. Concentraciones subterapéuticas -> respuesta similar al placebo. Concentraciones elevadas -> riesgo toxicidad.

Rango terapéutico sugerido 2. Recomendada Rango terapéutico sugerido Nivel de evidencia: Hay por lo menos un estudio prospectivo bien diseñado que reporta toxicidad a concentraciones supraterapéuticas. Consecuencias clínicas: TDM probablemente optimiza la respuesta en los no respondedores. Concentraciones subterapéuticas: riesgo de pobre respuesta. Concentraciones supraterapéuticas: riesgo de efectos adversos i/o disminución de respuesta.

Rango terapéutico sugerido 3. Útil Rango terapéutico sugerido Nivel de evidencia: Datos obtenidos a partir de “case reports” o experiencia clínica no sistemática. Consecuencias clínicas: TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.

Rango terapéutico sugerido 4. Probablemente útil Rango terapéutico sugerido Nivel de evidencia: Los datos obtenidos están lejos de ser pobres o inconsistentes. Consecuencias clínicas: TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.

Bibliografía, farmacología básica. 5. No recomendada Dosis flexibles de acuerdo a la sintomatología clínica (no rango terapéutico) Nivel de evidencia: Bibliografía, farmacología básica. Consecuencias clínicas: TDM no debería aplicarse.

Niveles de recomendación en fármacos estabilizadores del humor (consenso) NIVEL 1 (fuertemente recomendada): *Litio *Clozapina + Norclozapina *Olanzapina + Desmetilolanzapina NIVEL 2 (recomendada): *Risperidona + 9- hidroxirisperidona *Carbamacepina *Oxcarbacepina + 10-hidroxicarbacepina *Valproato *Lamotrigina NIVEL 3 (útil): *Quetiapina

MONITORIZACIÓN FUERTEMENTE RECOMENDADA NIVEL 1 MONITORIZACIÓN FUERTEMENTE RECOMENDADA *LITIO *OLANZAPINA *CLOZAPINA

Litio buena correlación entre concentración plasmática y efecto farmacológico. -amplia variabilidad farmacocinética inter/intra individual - margen terapéutico estrecho. baja adherencia al tratamiento con litio Control del cumplimiento

Sales de Litio. Toxicocinética * Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta, irregular (tmax 30min-4hr) * Distribución:Unión a proteínas plasmáticas <10% Vd:0,8 L/Kg * Metabolismo: No se biotransforma * Eliminación: Via renal, inalterado. t 1/2 >24h

Manía aguda -Nivel sérico efectivo : 1- 1,5 meq/L -Primera Litemia: 5 vidas medias (5 días) -12 horas después de la última toma nocturna y antes de la toma de la mañana. -2 veces /semana hasta estabilización Terapia de mantenimiento Litemia mínima eficaz : 0,5- 0,8 meq/L

Posibilidad de analizar Métodos de determinación Espectrofotometría de absorción atómica en llama Posibilidad de analizar matrices diferentes (suero, orina, líquido dialisis..) Potenciometría Valores bajos <0,2 mEq/L

t ½: 12 horas Clozapina Norclozapina no establecido 50-700 ng/mL Derivado benzodiacepínico t ½: 12 horas Norclozapina no establecido Clozapina 50-700 ng/mL 350-700 ng/mL 20-350 ng/mL ??? 175-350 ng/mL ???

Muestra: suero Determinación en pre dosis Estado estacionario: 3 días (t1/2: 12 horas) Metodología: Cromatografía líquida HPLC Clozapina Norclozapina

Clozapina: 350 – 700 ng/mL Norclozapina: 175- 350 ng/mL

N-desmetil olanzapina t ½: 30 horas (21- 54 ) Olanzapina 20- 80 ng/mL 6- 25 ng/mL ???? N-desmetil olanzapina (no establecido)

N-desmetil olanzapina Muestra: suero Determinación en pre dosis Estado estacionario: 9 días (t1/2: 30 horas) Metodología: Cromatografía líquida HPLC Olanzapina N-desmetil olanzapina

N- desmetil olanzapina: 6- 25 ng/mL

MONITORIZACIÓN RECOMENDADA NIVEL 2 MONITORIZACIÓN RECOMENDADA *CARBAMACEPINA *VALPROATO *RISPERIDONA *OXCARBACEPINA *LAMOTRIGINA

Carbamacepina 4- 12 mg/mL H+ Valproato 40-100 mg/mL ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN Carbamacepina 4- 12 mg/mL -amplia variabilidad farmacocinética inter/intra individual buena correlación entre concentración plasmática y efecto farmacológico. H+ Valproato 40-100 mg/mL - margen terapéutico estrecho.

*Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, Carbamacepina. Farmacocinética *Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta. *Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 70%. Vd:0,8-1,9 L/Kg *Metabolismo: hepático vía epóxido  derivado 10,11-transdiol. * Eliminación: Via renal 72%. Heces: 28%. Carbamacepina: t 1/2 17 h Carbamacepina 10,11 epóxido: t 1/2 6h

Carbamacepina 10, 11, epóxido Muestra: suero Determinación en pre dosis Estado estacionario: 4 días (t1/2: 17 horas) Metodología: Inmunoanálisis Cromatografía líquida HPLC Carbamacepina Carbamacepina Carbamacepina 10, 11, epóxido

Carbamacepina 10, 11 epóxido: 1,2-3,6 mg/mL Carbamacepina: 4- 12 mg/mL

Valproico. Farmacocinética *Absorción (VO): rápida y completa a través del tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad es de casi el 100% . * Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 90%. Vd:0,1-0,4 L/Kg *Metabolismo: hepático conjugación *Eliminación: Via renal t 1/2 15 h

Muestra: suero Determinación en pre dosis Estado estacionario: 3 días (t 1/2 15 h) Metodología: Automatización Inmunoanálisis

LAMOTRIGINA OXCARBACEPINA 10-hidroxicarbacepina t ½: 30 h 0,5-14 mg/mL OH t ½: 9 h t ½: 1-2 horas 10-35 mg/mL

Muestra: suero Determinación en pre dosis Estado estacionario: Lamotrigina: 6 días (t 1/2 30 h) 10- Hidroxicarbacepina: 2 días (t 1/2 9 h) Metodología: Cromatografía líquida HPLC Oxcarbacepina 10- hidroxicarbacepina Lamotrigina

10- hidroxicarbacepina:10- 35 mg/mL Lamotrigina: 0,5- 14 mg/mL Oxcarbacepina: 0- 1 mg/mL

t ½ < 1 h Risperidona 9- hidroxirisperidona t ½: 17 h 0.5-10 ng/mL Derivado benzoisoxazólico 0.5-10 ng/mL 9- hidroxirisperidona t ½: 17 h 13-85 ng/mL

Muestra: suero Determinación en pre dosis Estado estacionario: 3-4 días (t 1/2 17 h) Metodología: Cromatografía líquida HPLC Risperidona 9- hidroxirisperidona

Cromatograma Risperidona / 9- hidroxirisperidona 9- hidroxirisperidona: 13- 85 ng/mL Risperidona: 0- 10 ng/mL Risperidona Blanco IS IS

NIVEL 3 MONITORIZACIÓN ÚTIL * QUETIAPINA 70-170 ng/mL VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN : 7 horas BIODISPONIBILIDAD: 9% (metabolismo de primer paso)

Muestra: suero Determinación en pre dosis Estado estacionario: 2 días (t1/2: 7 horas) Metodología: Cromatografía líquida HPLC

Quetiapina: 12- 129 ng/mL

CONCLUSIONES La monitorización de fármacos estabilizadores del humor está justificada cuando se busca: aumentar la eficacia. reducir efectos secundarios. sospecha de interacciones medicamentosas. evaluar el cumplimiento del paciente.

CONCLUSIONES La metodología utilizada para la cuantificación de fármacos estabilizadores del humor debe ser: Específica y sensible. - Capaz de cuantificar metabólitos farmacologicamente activos.

CONCLUSIONES A pesar de las obvias ventajas de la monitorización terapéutica de fármacos, en psiquiatría y en concreto para los fármacos estabilizadores del humor sigue estando lejos de ser óptima. Fuertemente recomendada: litio clozapina olanzapina

CONCLUSIONES En los fármacos estabilizadores del humor en los que la monitorización no está recomendada, el análisis de su concentración sanguínea puede ser útil para establecer un nivel de referencia individual que permita controlar el cumplimiento reajustar la dosis en presencia de factores que alteren su farmacocinética.