Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia México DF, 22 de Noviembre de 2008 Cristina Ortiz Jorge B Cannata-Andía Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral . Instituto Reina Sofía de Investigación Hospital Universitario Central de Asturias. España Universidad de Oviedo

El control de la Glándula Paratiroides en la ERC Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC El control de la Glándula Paratiroides en la ERC * Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D. Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

El control de la Glándula Paratiroides en la ERC Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC El control de la Glándula Paratiroides en la ERC * Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D. Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

Conceptos Óseo y Mineral en la ERC Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC Osteodistrofia Renal: Hiperparatiroidismo Secundario Alteraciones en el Recambio Óseo: Complicaciones Conceptos

Hiperparatiroidismo Secundario Osteomalacia Osteosclerosis Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia 1943: Osteodistrofia Renal (Liu et al, Medicine) Hiperparatiroidismo Secundario Osteomalacia Osteosclerosis Osteoporosis 30 años Siguientes: Concepto y Definición Histológica Difícil de Aplicar en la Práctica Clínica Diaria RIA de PTH (Generaciones) y Biopsia Ósea

Parathormona HORMONA PARATIROIDEA (PTH) Homeostasis del Calcio y Fósforo Evita la Hipocalcemia (la Hiperfosforemia) HUESO: ↑ resorción -Libera Calcio y Fósforo- RIÑÓN: Ahorra Calcio y Elimina Fósforo ↑ Síntesis de Calcitriol PTH Parathormona INTESTINO: Efecto Indirecto (vitamina D) ↑ absorción de calcio de la dieta

Formas de Osteodistrofia Renal PROGRESION HIPERPARATIROIDISMO RECAMBIO ÓSEO AUMENTADO INTERVENCION MEDICA DIABETES - EDAD RECAMBIO ÓSEO DISMINUIDO E R C

Calcificaciones Vasculares Recambio Óseo Aumentado Recambio Óseo Disminuido Riesgos Comunes Calcificaciones Vasculares Mortalidad Fracturas

Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia Kidney Disease Improving Global Outcomes Osteodistrofia Renal

El control de la Glándula Paratiroides en la ERC Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC El control de la Glándula Paratiroides en la ERC * Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D. Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC

? ¿ Qué Hemos Aprendido sobre la Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario ? ?

Control de Función de la Paratiroides en la IRC Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario Control de Función de la Paratiroides en la IRC 1. Síntesis y Liberación PTH 3. Papel del Sensor - Receptor de calcio (CaRS) 2. Proliferación Celular (Crecimiento Glandular) PTH FG 23 ? 4. Interacción entre CaRS y Receptor de Vitamina D (VDR) Calcio Calcitriol Fósforo 25(OH)D

Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR ) Receptor con 7 Dominios Transmembrana Gran Dominio Extracelular COOH NH2 Poco específico, Reconoce Calcio y otros ( Cationes trivalentes y polivalentes -Al, La, Sr- ) Extracellular domain 600 aa Brown et al, Nature 1993

¿ Cómo se Produce el Efecto del Calcio en la Síntesis de PTH ? DNA Calcio Post-transcripcional Transcripcion mRNA mRNA Translation Storage Hipocalcemia Aumenta la Estabilidad de RNAm de PTH La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos preproPTH PTH Degradacion Secreción Silver et al, 2000-2002

Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR ) Receptor con 7 dominios transmembrana Gran dominio extracelular COOH NH2 Poco específico, reconoce Calcio y otros ( cationes trivalentes y polivalentes -Al- ) Extracellular domain 600 aa En la ERC hay una Menor Expresión del CaSR (50%) Reducción en Capacidad de la Paratiroides para Sensar Ca Brown et al, Nature 1993

(Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes) Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario y Respuesta al Ca (Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes) ≤6.9 7.0-7.9 8.0-8.9 9.0-9.4 9.5-9.9 10.0-10.4 ≥10.5 250 300 350 400 450 500 550 95% IC PTH (pg / ml) Calcium (mg/dL) (albumin corrected) JL Fernández et al , ERA-EDTA, 2008 >12 10.5-11 9.5-10 8-9 6-7 95% IC PTH (pg / ml) Ca sérico (mg/dL) C Diaz Corte et al, 1) Nephrol Dial Transplant 1998, 2) Nefrologia 2000 3) Am J Med Sci 2000.

Riesgo Relativo de Mortalidad Cardiovascular (ajustada) en Función de Niveles de Calcio (US Data Base) Block et al. JASN 15: 2208, 2004 1.8 Reference Group 1.6 1.4 Relative Risk of Death 1.2 1.0 0.8 0.6 0.0 < 8.0 8.0–8.5 8.5–9.0 9.0–9.5 9.5–10.0 10.0–10.5 10.5–11.0 > 11.0 Serum Calcium Concentration (mg/dL) N = 40,538 *Multivariable analysis adjusted for age, gender, race or ethnicity, diabetes, vintage, body weight, URR, serum albumin, creatinine, predialysis BUN, bicarbonate, cholesterol, hemoglobin, ferritin, and aluminum. 23791-A-8

Control de Función de la Paratiroides en la IRC Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario Control de Función de la Paratiroides en la IRC FG 23 ? PTH Calcio Calcitriol Fósforo 25(OH)D

Efectos del Fósforo sobre Paratiroides y Metabolismo Óseo Repercusiones Clínicas Calcificaciones Falta de Respuesta Metabolitos vit D Mayor Mortalidad PTH Calcio ( P Ca) Fósforo Regulación de Paratiroides Efecto sobre proliferación celular Efecto sobre sensor de Calcio ¿Otros receptores, VDR. PTH ??) Síntesis de PTH * Huttunen M, et al JBMR 2007, Román García P et al , ERA-EDTA 2008 Disminución Cortical Huesos Largos* Disminución Masa Ósea * Resistencia Ósea* > Resistencia Esquelética a la PTH Calcitriol Pro Inflamatorio Pro “Envejecimiento”

A qué Nivel Actúa el Fósforo en la Síntesis de PTH ? Post -transcripcional Hiperfosforemia Aumenta la Estabilidad de RNAm de PTH DNA Transcription mRNA mRNA Translation Storage preproPTH PTH Degradation Secretion Silver et al, 2000-2002

Papel del Fósforo en el Hiperparatiroidismo Secundario 95% IC PTH (pg / ml) >10 9-9.9 8-8.9 7-7.9 6-6.9 5-5.9 4-4.9 3-3.9 1-2.9 600 500 400 300 200 100 Fósforo sérico P (mg / dl) Relación entre PTH y niveles de P y Ca sérico (Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes) Ca sérico (mg/dL) > 12 10.5-11 9.5-10 8-9 6-7 (Diaz Corte C, Cannata J , NDT 1998, Nefrologia 20:244-253-2000)

El Fósforo Sérico Elevado se Asocia con Mayor Riesgo de Mortalidad Cardiovascular en Pacientes en Diálisis Note that the values have been rounded to 1 d.p. Adapted from Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218 N = 40,538 [< 1] [1.0 – 1.3] [1.3 – 1.6] [1.6 – 1.9] [1.9 – 2.3] [2.3 – 2.6] [2.6 – 2.9] [> 2.9] 1 1,0 1,1 1,3 1,4 1,7 2,0 0,6 1,8 2,2 2,6 < 3 3 - 4 4 - 5 5 - 6 6 - 7 7 - 8 8 - 9 > 9 P concentration (mg/dL [mmol/L]) Relative risk of death (95% CI) Reference group Riesgo de Muerte Cardiovascular en Función de Fóforo Sérico Key Point: Serum P concentrations above the 3.0 to 5.0 mg/dL range were associated with significant increases in the relative risk of death in the large multivariate analysis performed by Block et al. Notes: A sub-analysis of data from patients with even higher serum P concentrations than shown on the graph (≥ 11.0 mg/dL), indicated that these values were associated with even larger increases in RR (2.47; 95% CI, 1.90 to 3.19). The apparent heightened risk associated with lower serum P was not statistically significant. P models were adjusted for Ca and PTH levels. Reference: Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218

Control de Función de la Paratiroides en la IRC Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario Control de Función de la Paratiroides en la IRC PTH FG 23 ? Calcio Calcitriol Fósforo 25(OH)D

Metabolismo de la Vitamina D Sol UVB 7 dehidrocolesterol  PreD3  vitamina D3(colecalciferol) Piel PTH (+) (+) P 25(OH)D 1,25(OH)2D Dieta Vitamina D2 (ergocalciferol) absorción de calcio y fósforo Movilización de los depósitos de calcio Tras la exposición a la radiación ultravioleta, el 7-dehidrocolesterol o provitamina D3 de la piel se convierte en previtamina D3, que posteriormente se isomeriza a vitamina D3, una forma más estable, mediante una transformación inducida por el calor3,30. Tanto la vitamina D3 formada en la piel o procedente de la dieta como la vitamina D2 procedente de la dieta y de polivitaminas se hidroxilan en el hígado a 25(OH)D, la principal forma circulante de vitamina D24,31. La 25(OH)D, que es biológicamente inerte en concentraciones fisiológicas, se hidroxila en el riñón a 1,25(OH)2D, la principal forma biológicamente activa de vitamina D. La producción de 1,25(OH)2D está regulada por la PTH y las concentraciones séricas de fosfato31,32. Cuando las concentraciones de vitamina D son insuficientes, la 1,25(OH)2D incrementa la absorción intestinal de calcio y fosfóro y, junto con la PTH, moviliza los depósitos de calcio y fósforo del hueso para mantener unas concentraciones séricas de calcio y fósforo adecuadas para la salud ósea y para realizar las funciones metabólicas y neuromusculares4,5,32. La Vit D3 sintetizada en la piel, o ingerida con la alimentación es rápidamente hidroxilada en el hígado con la formación de 25OH D3, también llamado calcidiol. Esta sustancia es casi inerte (su actividad es 1000 veces menor que la hormona activa), su vida media es prolongada (entre 2 y 3 semanas) y constituye un reservorio plasmático del sistema hormonal D. Sus cifras son muy estables dado el escaso aclaramiento metabólico y además se alcanza un equilibrio también con su depósito en el tejido adiposo ya que es un esteroide muy liposoluble. Su determinación nos permite evaluar la situación del sistema hormonal de la Vitamina D. En el riñón, el calcidiol sufre 1-alfa-hidroxilación que está mediada por la PTH. Cuanto mayor es la cifra de PTH mayor actividad 1 alfa-hidroxilasa y mayor producción de 1,25 OH Vit D3. Esta es la hormona activa presentando una vida media de varias horas, por lo que su determinación analítica tiene un valor limitado en la evaluación del sistema hormonal D. Su interés radica en el diagnóstico de la insuficiente conversión renal del calcidiol en relación con enzimopatías, enfermedades genéticas y patología renal. La 1,25 OH Vit D va a actuar sobre los receptores hormonales de la Vit D (VDR). Mantenimiento del calcio y fósforo séricos Funciones metabólicas Salud ósea Funciones neuromusculares Adaptado de Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.